肽化合物及其制备的制作方法

专利名称：肽化合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的肽化合物及其药物可用的盐。
特别是，本发明涉及新的肽化合物及其药物可用的盐，它具有药理活性，例如内皮因(endothelin)颉颃活性以及类似的性质，本发明还涉及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述物质在治疗和予防与内皮因有关的疾病，如高血压等症的使用方法。
本发明的目的是提供一种新而有效的肽化合物及其药物可用盐，它们具有药理活性如内皮因颉颃活性等。
本发明的又一目的是提供所述肽化合物及其盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种包括以所述肽化合物或其药物可用盐作为有效成份的药物组合物。
本发明还有一目的是提供一种使用所述物质治疗和予防由内皮因引起的疾病如高血压等的方法。
本发明的目的化合物能按下通式(Ⅰ)表示
式中R1是氢原子或酰基。
R2是低级烷基、任意取代的芳(低级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基或任意取代的杂环(低级)烷基，R3是任意取代的杂环(低级)烷基或任意取代的芳(低级)烷基，R4是氢原子或任意取代的低级烷基，R5是羧基、被护羧基、羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基，R6是氢原子或任意取代的低级烷基，R7是氢原子或低级烷基、和A是-O-、-NH-、低级烷基亚氨基或低级亚烷基，假如R2是(S)-异丁基、R3是N-(二氯代苄氧基羰基)吲哚-3-基甲基、R4是甲基、R5是甲氧基羰基、R6是氢、R7是氢、A是-NH-时，则部分结构式为
具有以下的绝对构型
特别是，由下列通式(Ⅰ′)表示的化合物作为内皮因颉颃剂等更为有效
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A的定义分别同上。
此外，具有最高有效活性的化合物(1)可用下列通式表示
式中，R1、R4、R5、R7和A分别定义如上，R2c是低级烷基，而R3c是任意N-取代的吲哚基甲基。
按照本发明，新的肽化合物(Ⅰ)及其盐可按下列方案所示的方法制备。
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上所述，R1a是由被护氨基取代的酰基，R1b是由氨基取代的酰基R1c是酰基，R2a和R3a分别是被护的亚氨基，它们含有任意为合适的取代基所取代的杂环(低级)烷基，R4a是被护氨基(低级)烷基或含有任意为合适取代基取代的杂环(低级)烷基的被护亚氨基，R2b和R3b分别是含有任意为合适取代基取代的杂环(低级)烷基的亚氨基，R4b是氨基(低级)烷基或含有任意为合适取代基取代的杂环(低级)烷基的亚氨基，R4c是被护羧(低级)烷基，
R4d是羧(低级)烷基，R5a是被护羧基或被护羧基(低级)烷基，R5b是羧基或羧基(低级)烷基，R5c是羧基或酯化的羧基，和R5d是酰胺化的羧基。
某些用于上述方法中的起始化合物是新的，而且能按下列方法和/或按下列制备中所述步骤或按常规方法制备。

式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，R8是氨基保护基，和R9是被护羧基。
本说明书的全文中，氨基酸、肽、保护基、缩合剂等都按本技术领域通用的IUPAC-IUB(生物命名法委员会)的缩略语表示。
此外，除另有指明外，当用缩略语表示时，氨基酸及其残基是指L-构型的化合物和残基，与此同时，D-构型化合物和残基用D-表示。
本发明目的化合物(Ⅰ)的合适药物可用盐可以是常用的无毒盐，包括酸性加成盐，例如有机酸盐(如，乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)。无机酸盐(如，氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)。或带有碱的盐，如氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)。碱金属盐(如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(如，钙盐、镁盐等)。铵盐、有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)等。
在本说明书上下文的描述中，在本发明范围内所包含的合适实例和各项定义的举例说明将详细地说明如下除另有指明外，术语"低级"是表示1～6，最好是1～4个碳原子，术语"高级"是指大于6，最好是7～12个碳原子。
合适的"酰基"可包含脂肪族酰基、芳族酰基、杂环酰基和由酸类，如羧酸、碳酸、氨基甲酸、磺酸衍生的芳族或杂环基取代的脂族酰基。
脂族酰基可包含饱和的或不饱和的、无环的或环状的酰基、如，氨基甲酰基、低级链烷酰基(如甲酰基，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、3，3-二甲基丁酰基、4，4-二甲基戊酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、3-甲戊酰等)、低级链烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、t-丁氧基羰基等)、低级链烯酰基(如丙烯酰、甲基丙烯酰、巴豆酰等)，(C3-C7)环烷羰基(如环己烷羰基等)、(C3-C7)环烷基(低级)链烷酰基(如，环己基乙酰基等)、脒基、被护羧基羰基、如低级链烷草酰(如甲草酰、乙草酰、t-丁草酰等)、C3-C7环烷氧基羰基(如，环己氧基羰基等)、(杂环酰基)(低级)链烷酰基、其中所述杂环酰基与下文指出的相同，例如吗啉代羰基(低级)链烷酰基(如，3-吗啉代羰丙酰基等)，低级或高级烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、2-甲基丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、1，3-二甲基丁基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、庚基氨基甲酰基、辛基氨基甲酰基、壬基氨基甲酰基等)、二(低级)烷基氨基甲酰基(如，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基、二己基氨基甲酰基等)、C3-C7环烷基氨基甲酰基(如环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环庚基氨基甲酰基等)、N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，N-甲基-N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-环己基羰基、N-乙基-N-环己基氨基甲酰基、N-丙基-N-己基氨基甲酰基等)、二(C3-C7)环己基氨基甲酰基(如二环丙基氨基甲酰基、二环戊基氨基甲酰基、二环己基氨基甲酰基等)。N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[如N-(1-(或4-)二甲基氨基甲酰基环己基)氨基甲酰基等]。N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[例如，N-[1-(或4-)(二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]氨基甲酰基等]、N-[氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-[1-氨基甲酰基-2-甲基丁基]氨基甲酰基等]、N-[N-(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[例如，N-(1-异丙基氨基甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、N-[N，N-低级亚烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-[2-甲基-1-(哌啶基羰基)丁基]氨基甲酰基等]、N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[1-(或2-)(二甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基、N-[1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]氨基甲酰基、N-[2，2-二甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-甲基-1-(二乙基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-(1-二甲基氨基甲酰基戊基)氨基甲酰基等]、N-(低级)烷基-N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基](低级)烷基氨基甲酰基[如，N-甲基-N-[1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基]氨基甲酰基、N-甲基-N-[1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]氨基甲酰基等]、N-[N-(低级)环烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[例如，N-(1-环己基氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基等]等等。
芳族酰基可包括(C6-C10)芳酰基(如，苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基等)、(C6-C10)芳烃磺酰基(如，苯磺酰基、甲苯磺酰基等)、(C6-C10)芳基氨基甲酰基(如，苯基氨基甲酰基、甲苯基氨基甲酰基等)、(C6-C10)芳基草酰基(如苯基草酰基等)等等。
杂环酰基，其中所述杂环基可与下述的相同，可包括杂环羰基(如，糠酰基、噻吩甲酰基、2-(或3-或4-)吡啶基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、吲哚基羰基等)、低级或高级亚烷基氨基羰基(如，氮丙啶-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基、八氢化吖辛因-1-基羰基、四氢化喹啉羰基、四氢化异喹啉羰基、二氢化吡啶羰基、四氢化吡啶羰基等)、杂环-氨基甲酰基、其中所述杂环可与下述相同(如吡啶基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基、六氢化-1H-吖庚因基氨基甲酰基等)等等。
被芳族基(可多个)取代的脂族酰基可包括(C6-C10)芳(低级)链烷酰基、如苯基(低级)链烷酰基(如，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基等)、(C6-C10)芳(低级)烷氧基羰基、如苯基(低级)烷氧基羰基(如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、苯氧基(低级)链烷酰基(如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)、(C6-C10)芳(低级)链烷草酰基，如，苯基(低级)链烷草酰基(如苄基草酰基等)、(C6-C10)芳(低级)链烯酰基如苯基(低级)链烯酰基(如，肉桂酰基等)、(C6-C10)芳(低级)烷基磺酰基(如苄基磺酰基等)等等。
被杂环基团(可多个)取代的脂族酰基可包括杂环(低级)链烷酰基，其中所述杂环基团可与下述的相同(如，噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙酰基、吡啶基乙酰基等)、杂环低级烷基氨基甲酰基、其中所述杂环基团可与下述的相同(如，吡啶基甲基氨基甲酰基、吗啉代乙基氨基甲酰基等)等等。
这些酰基可以被1个或多个，最好1到3个合适的取代基进一步取代，取代基如羟基、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、戊基、己基等)、卤素(如，氯、溴、碘、氟)、氨基甲酰基、氧代、二(低级)烷基氨基甲酰基、氨基、被护氨基如低级链烷酰胺基(如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基等)、低级烷氧基羰基氨基(如，t-丁氧基羰基氨基等)、低级烷基磺酰基(如，甲磺酰基等)、芳磺酰基(如，苯磺酰基、甲苯磺酰基等)、芳(低级)烷基(如苄基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、t-丁氧基等)、羧基、如下所述的被护羧基、羧基(低级)烷基(如，羧甲基、羧乙基等)、被护羧基(低级)烷基(如，t-丁氧基羰基甲基等)等。
被1个或多个，最好为1到3个合适的取代基进一步取代的上述酰基的合适实例可以是卤代苯基(低级)链烷酰基(如，2-氯代苯基乙酰基等)、(氨基苯基)(低级)链烷酰基(如，4-氨基苯基乙酰基等)[(低级烷氧基羰基氨基)苯基](低级)链烷酰基[如，4-(t-丁氧基羰基氨基)苯乙酰基等、氨基(低级)链烷酰基(如，2-氨基-3-甲基戊酰基等)、(低级)烷氧基羰基氨基)(低级)链烷酰基(如，2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基等)、被合适的取代基(可多个)取代的低级链烷酰基，取代基如苯基，氨基，低级烷氧基羰基氨基等(如，2-氨基-2-苯基乙酰基，2-(t-丁氧基羰基氨基)-2-苯乙酰基等]、二(低级)烷基哌啶基羰基[如，2，6-(或3，5-)二甲基哌啶-1-基羰基等]、[二(低级)烷基氨基甲酰基]哌啶基羰基[如，4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基等]、[二(低级)烷基氨基甲酰基]吡咯烷基羰基[如，2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基等]、被合适的取代基取代的哌嗪基羰基，取代基如低级烷基、氧代等[如，4-甲基-3-氧代-2-(1-甲基丙基)哌嗪-1-基羰基等]、N-(低级)烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基等]、N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-｛1-羟甲基)-3-甲基丁基｝氨基甲酰基等]、N-[(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基(如N-[环己基甲基)氨基甲酰基等]、N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、N-[(低级)烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-甲氧基羰基-2-甲基丁基]氨基甲酰基等]、(氧代杂环)氨基甲酰基，其中所述杂环基团可与下文所述相同，如｛氧代(六氢化-1H-吖庚因基)｝氨基甲酰基(如ε-己内酰胺-3-基等)等等、N-[N-(低级)烷氧基羰基哌啶基]氨基甲酰基[如，N-(N-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基甲酰基等]、N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基、该基被苯基或环(低级)烷基所取代[如，N-｛1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-苯甲基｝氨基甲酰基、N-｛1-(N，N-二甲基氨基甲酰基-1-环己基甲基｝氨基甲酰基等]、N-[羟基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[如，N-(4-羟基环己基)氨基甲酰基等]、N-(低级)烷氧基苯基氨基甲酰基[如，N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基等]、N-(低级)链烷酰基氨基)氨基甲酰基(如，N-(2-甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基等]等。
优选的酰基实例是氨基甲酰基、低级链烷酰基(如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、3，3-二甲基丁酰基、4，4-二甲基戊酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等)、低级烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、t-丁氧基羰基等)、低级链烯酰基(如，丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)、(C3-C7)环烷羰基(如，环己烷羰基等)、(C3-C7)环烷基(低级)链烷酰基(如，环己基乙酰基等)、(C3-C7)环烷基氧基羰基(如，环己基氧基羰基等)、吗啉代羰基(低级)链烷酰基(如，3-吗啉代羰基丙酰基等)、低级或高级烷基氨基甲酰基(如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、2-甲基丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、1，3-二甲基丁基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、庚基氨基甲酰基、辛基氨基甲酰基、壬基氨基甲酰基等)、二(低级)烷基氨基甲酰基(如N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基、二己基氨基甲酰基等)、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环庚基氨基甲酰基等)、N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，N-甲基-N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-环己基氨基甲酰基、N-乙基-N-环己基氨基甲酰基、N-丙基-N-己基氨基甲酰基等)、二(C3-C7)环己基氨基甲酰基(如，二环丙基氨基甲酰基、二环戊基氨基甲酰基、二环己基氨基甲酰基等)、N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-(或4-)二甲基氨基甲酰基环己基)氨基甲酰基等]、N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[如，N-[1-(或4-)(二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]氨基甲酰基等]、N-[氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-氨基甲酰基-2-甲基丁基]氨基甲酰基等]、N-[N-(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基氨基甲酰基[如，N-(1-异丙基氨基甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、N-[N，N-低级亚烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-[2-甲基-1-(哌啶子基羰基)丁基]氨基甲酰基等]、N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[1-(或2-)(二甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基、N-[1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]氨基甲酰基、N-[2，2-二甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基、N-(2-甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-甲基-1-(二乙基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-甲基-1-(二甲基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基、N-(1-二甲基氨基甲酰基戊基)氨基甲酰基等]、N-(低级)烷基-N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基](低级)烷基氨基甲酰基[如，N-甲基-N-[1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基]氨基甲酰基、N-甲基-N-[1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]氨基甲酰基等]、N-[N-(低级)环烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-环己基氨基甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、(C6-C10)芳酰基(如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基等)、(C6-C10)芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、甲苯基氨基甲酰基等)(C6-C10)芳草酰基(如苯基草酰基等)、糠酰、噻吩甲酰、2-(或3-或4-)吡啶基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、吲哚基羰基、低级亚烷基氨基羰基(如，吖丙啶-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基、八氢化吖辛因-1-基羰基、四氢化喹啉羰基、四氢化异喹啉羰基、二氢化吡啶羰基、四氢化吡啶羰基等)、吡啶基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基、六氢化-1H-吖庚因基氨基甲酰基、(C6-C10)芳(低级)链烷酰基如苯基(低级)链烷酰基(如，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基等)、(C6-C10)芳(低级)烷氧基羰基、如苯基(低级)烷氧基羰基(如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、(C6-C10)芳(低级)链烷草酰基，如苯基(低级)链烷草酰基(如;苄基草酰基等)，(C6-C10)芳(低级)链烯酰基如苯基(低级)链烯酰基(如，内桂酰基等)，(C6-C10)芳(低级)烷基磺酰基(如，苄基磺酰等)、噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙酰基、吡啶基乙酰基、吡啶基甲基氨基甲酰基、吗啉代乙基氨基甲酰基、卤代苯基(低级)链烷酰基(如，2-氯代苯基乙酰基等)、(氨基苯基)(低级)链烷酰基(如，4-氨基苯基乙酰基等)、[(低级烷氧基羰基氨基)苯基](低级)链烷酰基[如，4-(t-丁氧基羰基氨基)苯基乙酰基等]、氨基(低级)链烷酰基(如，2-氨基-3-甲基戊酰基等)、(低级烷氧基羰基氨基)(低级)链烷酰基[如，2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基等]、被合适取代基(可多个)取代的低级链烷酰基、取代基如苯基、氨基、低级烷氧基羰基氨基[如，2-氨基-2-苯乙酰基、2-(t-丁氧基羰基氨基)-2-苯乙酰基等]等、二(低级)烷基哌啶基羰基[如，2，6-(或3，5-)二甲基哌啶-1-基羰基等]、[二(低级)烷基氨基甲酰基]哌啶基羰基[如，4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基等]、[二(低级)烷基氨基甲酰基]吡咯烷基羰基[如，2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基等]、被合适取代基(可多个)取代的哌嗪基羰基，取代基是如，低级烷基、氧代等[如，4-甲基-3-氧代-2-(1-甲基丙基)哌嗪-1-基羰基等]、N-(低级)烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基等]、N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-｛1-(羟甲基)-3-甲基丁基｝氨基甲酰基等]、N-[(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(环己基甲基)氨基甲酰基等]、N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、N-[(低级)烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(1-甲氧基羰基-2-甲基丁基)氨基甲酰基等]、(氧代杂环)氨基甲酰基如｛氧代(六氢化-1H-吖庚因)｝氨基甲酰基(如，ε-己内酰胺-3-基等)等等、N-[N-(低级)烷氧基羰基哌啶基]氨基甲酰基(如，N-[N-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基甲酰基等]、被如苯基或环(低级)烷基取代的N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-｛1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-苯基甲基｝氨基甲酰基、N-｛1-(N，N-二甲基氨基甲酰基-1-环己基甲基｝氨基甲酰基等]、N-[羟基(C3-C7)环烷基]氨基甲酰基[如，N-(4-羟基环己基)氨基甲酰基等]、N-(低级)烷氧基苯基)氨基甲酰基(如，N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基等]、N-(低级链烷酰基氨基)氨基甲酰基(如，N-(2-甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基等]等等。
合适的"低级烷基"可包括直链或支链的烷基、如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等，其中对于R2、最好的实例是异丁基、1-甲基丙基、n-丁基和2，2-二甲基丙基，对于R7，最优选的实例为甲基。
合适的"低级亚烷基"可包括一种直链或支链，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、四亚甲基1，5-亚戊基、1，6-亚己基等，其中最好的实例是亚甲基。
合适的"被护羧基"可包括酯化的羧基和上述酰胺化的羧基。
"酯化的羧基"是指下文所述的基。
酯化的羧基中的酯部分的合适实例如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、t-丁酯、戊酯、己酯等)，这些酯至少具有一个合适的取代基(或多个)，如低级链烷酰基氧基(低级)烷基酯[如乙酰基氧基甲酯、丙酰基氧基甲酯、丁酰基氧基甲酯、戊酰基氧基甲酯、新戊酰基氧基甲酯、己酰基氧基甲酯、1-(或2-)乙酰基氧基乙酯、1-(或2-，或3-)乙酰基氧基丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰基氧基丁酯、1-(或2-)丙酰基氧基乙酯、1-(或2-或3-)丙酰基氧基丙酯、1-(或2-)丁酰基氧基乙酯、1-(或2-)异丁酰基氧基乙酯、1-(或2-)新戊酰基氧基乙酯、1-(或2-)己酰基氧基乙酯、异丁酰基氧基甲酯、2-乙基丁酰基氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰基氧基甲酯、1-(或2-)戊酰基氧基乙酯]、芳酰基(低级)烷基酯，例如，苯甲酰基(低级)烷基酯(如，苯乙酮酯等)、低级链烷磺酰(低级)烷基酯(如，α-甲磺酰基乙酯等)、单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如，2-碘乙酯、2，2，2-三氯代乙酯);低级烷氧基羰基氧基(低级)烷基酯[如，甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、t-丁氧基羰基氧基甲酯、1-(或2-)甲氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)乙氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)异丙氧基羰基氧基乙酯等、苯并[C]呋喃酮亚基(低级)烷基酯、或(5-低级烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯[如，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等]、低级链烯基酯(如，乙烯基酯、烯丙基酯等);低级炔基酯(如，乙炔酯、丙炔酯等);芳(低级)烷基酯，它至少有一个合适的取代基(例如，苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二-t-丁基苄基酯等);芳基酯，它们至少具有一个合适的取代基(如苯基酯、4-氯代苯酯，甲苯酯，t-丁基苯酯、二甲苯酯、 基酯、枯烯基酯等);2-苯并[C]呋喃酮基酯等等。
这样限定的酯化羧基，优选的实例是低级烷氧基羰基、苯基(低级)烷氧基羰基和苯甲酰基(低级)烷氧基羰基、最好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基和苯甲酰甲基氧基羰基。
合适的"羧基(低级)烷基"是指上面提到的低级烷基，它们被羧基取代，其中，对于R5，优选的实例是羧甲基，羧乙基，羧丙基和羧丁基。
合适的"被护羧基(低级)烷基"是指上面提到的被上述"被护羧基"取代的低级烷基，其中，对R5来说，较合适的实例是低级烷氧基羰基(低级)烷基、苯基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基和苯甲酰基(低级)烷氧基羰基、而最优选的是甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、甲氧基羰基丁基、苯甲酰甲基氧基羰基甲基、苯甲酰甲基氧基羰基乙基、苯甲酰甲基氧基羰基丙基和苯甲酰甲基氧基羰基丁基。
所述"酰胺化羧基"可以是下述羧基。
酰胺化羧基的合适实例可包括-氨基甲酰基，-单(或二)(低级)烷基氨基甲酰基，其中低级烷基可与上述一样(如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、3-甲基丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)，以及另外所述低级烷基可被以下取代基取代
羧基;
如上述的被护羧基，如低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等、芳(低级)烷氧基羰基，优选的是苯基(低级)烷氧基羰基(如，苄氧基羰基等)、芳酰基(低级)烷氧基羰基、优选的是苯甲酰(低级)烷氧基羰基(如苯甲酰甲基氧基羰基等);
芳基(如苯基，萘基等);
如下文所述的杂环基团，如含1-4个氮原子的饱和的或不饱和的5或6节的杂单环基(如，吡啶基、吡咯烷基等)，其中所述杂环基团可被合适取代基进一步取代，取代基如氧代、羧基、被护羧基(如上所述)和氨基甲酰基、如氧代吡咯烷基它被羧基、低级烷氧基羰基或氨基甲酰基所取代(例如，2-氧代-5-羧基吡咯烷基、2-氧代-5-乙氧基羰基吡咯烷基、2-氧代-5-氨基甲酰基吡咯烷基等);
为上述羧基或被护羧基如低级烷氧基羰基任意取代的C3-C7环烷基(如羧基环己基、乙氧基羰基环己基等);
-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基等)，-被氨基或二(低级)烷基氨基取代的氨基甲酰基(如，N-氨基氨基甲酰基、N-(二甲基氨基)氨基甲酰基等]，-N-(任意取代的杂环)氨基甲酰基，其中杂环部分与上述的相同，如饱和的5或6节杂单环基，它含有1-2个氧原子和1-3个氮原子，不饱和的5或6节杂单环基，它含有1-2个硫原子和1-3个氮原子，不饱和的7-12节稠环杂环基，含有1-2个硫原子和1-3个氮原子，每一种所述杂环基都可被合适的取代基取代，取代基如羟基、被护羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氨基、硝基和氰基、例如噻唑基氨基甲酰基、苯并噻唑基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、N-(低级)烷基噻二唑基)氨基甲酰基(如甲基噻二唑氨基甲酰基等)，-低级亚烷基氨基羰基(如，吡咯烷-1-基羰基、六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基等)，所述亚烷基是任意被取代，取代基为上述的羧基或被护羧基;如低级烷氧基羰基(如，羧基吡咯烷-1-基羰基、(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基羰基、(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基羰基等]，或所述低级亚烷基任意地由其它杂原子如氮、氧或硫所阻断(如，吗啉代羰基等)，-低级烷基磺酰氨基甲酰基(如，甲基磺酰基氨基甲酰基等)，-芳烃磺酰基氨基甲酰基(如，苯磺酰基氨基甲酰基等)等。
这样定义的酰胺化羧基的优选实例是-氨基甲酰基，-单(或二)低级烷基氨基甲酰基(如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基，3-甲基丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)，-N-(低级)烷基-N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-甲基-N-(羧甲基)氨基甲酰基等)，-N-(低级)烷基-N-[被护羧基(低级)烷基]氨基甲酰基如N-(低级)烷基-N-[低级烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-甲基-N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基等]，-N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(羧甲基)氨基甲酰基、N-(2-羧乙基)氨基甲酰基、N-(3-羧丙基)氨基甲酰基、N-(4-羧丁基)氨基甲酰基、N-(5-羧戊基)氨基甲酰基、N-(1-羧乙基)氨基甲酰基、N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基、N-(1，2-二羧基乙基)氨基甲酰基等];
-N-[被护羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，如N-[低级烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(3-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(4-甲氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-(5-甲氧基羰基戊基)氨基甲酰基、N-[1，2-双(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基等]，-N-[芳(低级)烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基，优选的是N-[苯基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-(苄氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(2-苄氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(3-苄氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(4-苄氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-(5-苄氧基羰基戊基)氨基甲酰基等]，-N-[｛芳酰基(低级)烷氧基｝(低级)烷基]氨基甲酰基，优选的是苯甲酰基(低级)烷氧基(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-苯甲酰基甲基氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(2-苯甲酰基甲基氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(3-苯甲酰甲基氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(4-苯甲酰甲基氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-(5-苯甲酰甲基氧基羰基戊基)氨基甲酰基、N-(1-苯甲酰甲基氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1-苯甲酰甲基氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、N-(1-苯甲酰甲基氧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基等]，-N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，它被芳基所取代如由苯基或萘基取代的N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基(如N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰基等]，-被芳基所取代的N-[被护羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，如被萘基或苯基取代的N-[｛低级烷氧基羰基｝(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-(1-乙氧基羰基-2-苯乙基)氨基甲酰基等];
-N-[羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，它被如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基以及二氢三嗪基的杂环基所取代[如，N-｛1-羧基-2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酰基等]，-被杂环基取代的N-[被护羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，如被吡咯基、吡咯林基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基或二氢三嗪基所取代的N-[低级烷氧基羰基(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-｛1-乙氧基羰基-2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酰基等]，-N-[芳基(低级)烷基]氨基甲酰基，如苯基(低级)烷基氨基甲酰基(如N-苄基氨基甲酰基等]，-N-[｛羧基(C3-C7)环烷基｝(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-(4-羧基环己基甲基)氨基甲酰基等]，
-N-[｛被护羧基(C3-C7)环烷基｝(低级)烷基]氨基甲酰基，如N-[｛低级烷氧基羰基(C3-C7)环烷基｝(低级)烷基]氨基甲酰基(如，N-(4-乙氧基羰基环己基甲基)氨基甲酰基等]，-N-[杂环-(低级)烷基]氨基甲酰基，所述杂环基是氮杂环丁烷基，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基和哌嗪基、例如N-[吡咯烷基(低级)烷基]氨基甲酰基[如，N-｛2-(吡咯烷-1-基)乙基｝氨基甲酰基等]，其中所述杂环基可被合适的取代基(包括多个)取代，取代基如氧代、羧基，上述被护羧基以及氨基甲酰基，如氧代吡咯烷被羧基、低级烷氧基羰基或氨基甲酰基所取代(如2-氧代-5-羧基吡咯烷基、2-氧代-5-乙氧基羰基吡咯烷基、2-氧代-5-氨基甲酰基吡咯烷基等];
-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，环己基氨基甲酰基等)，-被氨基或二(低级)烷基氨基所取代的氨基甲酰基[如，N-氨基氨基甲酰基、N-(二甲基氨基)氨基甲酰基等]，-N-(任意取代的杂环)氨基甲酰基，其中杂环部分是噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吗啉基[如，噻唑基氨基甲酰基、苯并噻唑氨基甲酰基以及吗啉基氨基甲酰基等]所述每种杂环基都可被低级烷基取代，如N-(低级烷基噻二唑基)氨基甲酰基(如甲基噻二唑基等)，-低级亚烷基氨基羰基(如吡咯烷-1-基羰基，六氢-1H-吖庚因-1-基羰基等)，
-低级亚烷基氨基羰基，被羧基或被护羧基如低级烷氧基羰基所取代(如2-羧基吡咯烷-1-基羰基、2-(甲氧基羧基)吡咯烷-1-基羰基、2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基羰基等]，-低级亚烷基氨基羰基，其中所述低级亚烷基被氧阻断(如吗啉代羰基等)，-低级烷基磺酰氨基甲酰基(如甲磺酰氨基甲酰基等)，-C6-C10芳烃磺酰氨基甲酰基(如苯磺酰氨基甲酰基等)等。
合适的"任意取代的杂环(低级)烷基"是指上述的低级烷基，被含有至少一个杂原子如氧、硫、氮等原子等的饱和的或不饱和的、单环或多环的杂环基所取代。
较优选的杂环部分可以是以下杂环基-含1-4个氮原子的不饱和3-8节环，优选的是5或6节环的杂单环环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物，嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基、(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等等，-含有1-4个氮原子的饱和3-8节环，优选的是5或6节环的单环杂环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基等;
-含有1-5个氮原子的不饱和的稠合7-12节环的杂环基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如，四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等;
-含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3至8-节环，优选的是5或6节环的单环杂环基如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、(如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;
-含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3至8-节环，优选的是5或6节环的单环杂环基，如吗啉基等;
-含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合7-12节环的杂环基，如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
-含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8节环，优选的是5或6节环单环杂环基，例如噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;
-含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8节环，优选的是5或6节环的单环杂环基如，噻唑烷基等;
-含一个硫原子的不饱和3-8节环，优选的是5或6节环单环杂环基，如，噻吩基等;
-含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合的7-12节环的杂环基，如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;
其中所述的杂环可被一个或多个，优选的是一个或两个合适的取代基取代，取代基如-羟基;
-被护羟基，其中羟基是由常用的羟基-保护基所保护的，如上述的酰基、三(低级)烷基甲硅氧烷(如t-丁基二甲基甲硅氧烷等)等;
-卤素(如氯、溴、碘或氟);
-低级烷氧基，可以是直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选的是C1-C4烷氧基(如甲氧基等);
-上述低级烷基、优选的是C1-C4烷基(如甲基等);氨基;硝基;氰基等。
另外，当所述杂环基在其环上有亚氨基部分时，则亚氨基部分可为合适的取代基取代，取代基为-如上述低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等);
-如上述亚氨基-保护基，优选的是低级链烷酰基、氧基羰基(如甲酰基等)，芳烃磺酰基(如甲苯磺酰基等)等。
这样定义的"任意取代的杂环(低级)烷基"的优选实例是-由含1-4个氮原子的不饱和的5或6节环单环杂环基取代的低级烷基，如吡啶基(低级)烷基，咪唑基(低级)烷基;
-被含有1-5个氮原子的不饱和稠合的7-12节环的杂环基取代的低级烷基，如吲哚基(低级)烷基等;
-被含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5或6节环的单环杂环基取代的低级烷基，如，噻唑基(低级)烷基等;及其它类似基，其中所述杂环基可为合适的取代基取代，如低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丁基、等)、低级链烷酰基(如，甲酰基等)、(C6-C10)芳烃磺酰基(如，甲苯磺酰基等)等等。
优选的实例是-吡啶基(低级)烷基(如2-(或3-或4-)吡啶基甲基等)，-咪唑基(低级)烷基(如咪唑-1(或3)-基甲基等)，-吲哚基(低级)烷基[如吲哚-3-基甲基等])，-噻唑基(低级)烷基[如噻唑-3-基甲基等])，-N-芳烃磺酰基咪唑基(低级)烷基(例如，1-甲苯磺酰基咪唑-3-基甲基等)，-N-(低级)链烷酰基吲哚基(低级)烷基(如，N-甲酰吲哚-3-基甲基等)，和-用于R5的N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基(如，N-甲基(或乙基或丙基或异丁基)吲哚-3-基甲基等);和-吡啶基(低级)烷基(如2-吡啶基甲基等)，-咪唑基(低级)烷基(如咪唑-1(或3)-基甲基等)，以及-用于R2的N-芳烃磺酰基咪唑基(低级)烷基(如1-甲苯磺酰基咪唑-3-基甲基等)，最好的是-用于R5的吲哚基(低级)烷基，N-(低级)链烷酰基吲哚基(低级)烷基和N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基，以及-用于R2的吡啶基(低级)烷基和咪唑基(低级)烷基。
合适的"芳(低级)烷基"可包括C6-C10的芳(低级)烷基、如苯基(低级)烷基(如，苄基、苯乙基等)、甲苯基(低级)烷基、二甲苯(低级)烷基、萘基(低级)烷基(如萘基甲基等)等等，其中所述芳(低级)烷基可被合适的取代基取代，如，上述为说明"任意取代的杂环(低级)烷基"中所指出的那些取代基。
任意取代的芳(低级)烷基的优选实例是苯基(低级)烷基和萘基(低级)烷基，而最优选的是用于R2的苄基和萘基甲基，用于R3的苄基。
合适的"低级"烷基亚氨基"是指被上述低级烷基取代的亚氨基，其中最好的实例是甲基亚氨基。
合适的"环(低级)烷基(低级)烷基"是指被C3-C7环(低级)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等取代的上述低级烷基，其中优选的实例是C4-C6环(低级)烷基，最佳的是环己基甲基。
合适的"任意取代的低级烷基"可包括上述低级烷基(如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基等)，它任意地被合适取代基取代，如下文指出的任意取代的杂环基(如吡啶基、噻唑基、咪唑基、N-甲苯磺酰基咪唑基等);如下文指出的C6-C10芳基(如苯基、萘基等);氨基;如下文所述的被护氨基(如苄氧基羰基氨基等);羧基;如上所述的被护羧基(如苄氧基羰基等);诸如此类。
这样定义的"任意取代的低级烷基"的优选实例是-低级烷基(如异丙基、异丁基等)，-吡啶基(低级)烷基(如2-(或3-或4-)吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基等)，-噻唑基(低级)烷基(如3-噻唑基甲基等)，-咪唑(低级)烷基(如，2-(或3-)咪唑基甲基等)，-N-被护咪唑基(低级)烷基，如N-(芳烃磺酰基)咪唑基(低级)烷基(如，N-甲苯磺酰基-2-(或3-)咪唑基甲基等)，-C6-C10芳(低级)烷基，如苯基(低级)烷基(如苄基，萘基甲基等)，-氨基(低级)烷基(如4-氨基丁基等)，-被护氨基(低级)烷基，如C6-C10芳(低级)烷氧基羰基[如4-(苄氧基羰基氨基)丁基等];
-羧基(低级)烷基(如，羧甲基、2-羧乙基等)，-被护羧基(低级)烷基，如C6-C10芳(低级)烷氧基羰基(低级)烷基(如，苄氧基羰基甲基，2-苄氧基羰基乙基等)等。
定义为"任意取代的低级烷基"的最佳实例是-异丙基、异丁基，-2-(或3-，或4-)吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、3-噻唑基甲基、2-(或3-)咪唑基甲基，-N-甲苯磺酰基-2-(或3-)咪唑基甲基，-苄基、萘基甲基，-4-氨基丁基、4-(苄氧基羰基氨基)丁基，-羧甲基、2-羧乙基，
-用于R4的苄氧基羰基甲基和2-苄氧基羰基乙基;和-用0000000000000000000000000000000000000000于R6的2-吡啶基甲基和2-(2-吡啶基)乙基。
合适的"任意取代的杂环基"可包括与上述相同的杂环部分，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-氧化物，嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基，2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如，4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)、噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等，其中所述杂环基是任意由本文所述的相同取代基取代，如亚氨基-保护基(如芳烃磺酰基等)。
合适的"芳基"可包括C6-C10芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基等，其中最佳的实例是苯基和萘基。
对于被护氨基或被护亚氨基的合适的氨基或亚氨基的保护基可包括上面所述的酰基、其中较优选的实例是低级链烷酰基、(C6-C10)芳(低级)烷氧基羰基和(C6-C10)芳烃磺酰基，最好的是苄氧基羰基。
合适的"被合适的取代基任意取代的含杂环(低级)烷基的亚氨基"是指上述"任意取代的杂环(低级)烷基"的那些基，其中杂环的环含有亚氨基(-NH-)，如吲哚基(低级)烷基、咪唑基(低级)烷基等)。
合适的"含被合适取代基任意取代的杂环(低级)烷基的被护亚氨基"是指上述"含有被合适取代基任意取代的杂环(低级)烷基的亚氨基"，其中亚氨基由下文所述的常用亚氨基-保护基所保护。
"由被护氨基取代的酰基"是指上述解释为被护氨基所取代的酰基。
"被氨基取代的酰基"是指上文所说明的被氨基取代的酰基。
合适的"亚氨基-保护基"包括用于肽化学中的常用的那些基，如在被护氨基中用于氨基-保护基的那些基。
各种限定的优选实例如下R1是酰基，如氨基甲酰基，或有机羧酸、有机碳酸、有机磺酸或有机氨基甲酸、如低级链烷酰基(如，乙酰基、丙酰基、3，3-二甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基等);
氨基(低级)链烷酰基(例如，2-氨基-3-甲基戊酰基等;被护氨基(低级)链烷酰基，如酰氨基(低级)链烷酰基，如低级烷氧基羰基氨基(低级)链烷酰基(如，2-叔-丁氧基羰基-氨基-3-甲基戊酰基等)，C3-C7环烷基脲基(低级)链烷酰基(如，2-(3-环己基脲基)-3-甲基-戊酰等);
低级烷氧基羰基(如，叔-丁氧基羰基等);
C3-C7环烷基(低级)链烷酰基(例如，环己基乙酰基等);
C3-C7环烷基羰基(如，环己基羰基等);
C3-C7环烷氧基羰基(如，环己基氧基羰基等);
芳酰基如C6-C10芳酰基(如，苯甲酰基、1-或2-萘酰基等);
芳(低级)链烷酰基如C6-C10芳(低级)链烷酰基(如苯乙酰基、1-或2-萘乙酰基、3-苯丙酰基等);
氨基-取代的芳(低级)链烷酰基，如氨基-取代的(C6-C10)芳(低级)链烷酰基如氨基-取代的苯基(低级)链烷酰基(如，2-氨基-2-苯乙酰基等);
被护氨基-取代的芳(低级)链烷酰基，如，酰基氨基-取代的(C6-C10)芳(低级)链烷酰基如低级烷氧羰基氨基-取代的苯基(低级)链烷酰基(如2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基乙酰基、2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基等);
卤代芳(低级)链烷酰基、如，卤代(C6-C10)芳(低级)链烷酰基、如卤代苯基(低级)链烷酰基[如(2-氯代苯基)乙酰基等];
芳(低级)链烯酰基，如C6-C10芳(低级)链烯酰基如苯基(低级)链烯酰基(如肉桂酰等);
芳乙醛酰如C6-C10芳乙醛酰(如，苯乙醛酰等);
芳(低级)烷基乙醛酰，如C6-C10芳(低级)烷基乙醛酰基(如，苄基乙醛酰基等);
吡啶基羰基(如2-或3-或4-吡啶基羰基等);
四氢吡啶基羰基(如1，2，3，6-四氢吡啶-1-基羰基等);
四氢喹啉基羰基(如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基羰基等);
四氢异喹啉基羰基(如，1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基等);
吗啉基羰基(如，吗啉代羰基等);
硫代吗啉基羰基(如，硫代吗啉代羰基等);
吲哚基羰基(如2-吲哚基羰基等);
被1个到3个选自氧代和低级烷基取代基所取代的哌嗪基羰基(如4-甲基-2-(1-甲基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基羰基等);吡啶(低级)链烷酰基(如，2-或3-或4-吡啶基乙酰基等);吗啉基羰基(低级)链烷酰基(如3-(吗啉代羰基)丙酰基等);芳(低级)烷基磺酰基，如C6-C10芳(低级)烷基磺酰基如苯基(低级)烷基磺酰基(如苄基磺酰基等);
N-或N，N-二(低级或高级)烷基氨基甲酰基如N-或N，N-二(C1-C10)烷基氨基甲酰基(如，异丙基氨基甲酰基、2-甲基丁基氨基甲酰基、庚基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基等);
羟基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-羟甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基等);
羧基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-羧基-2-甲基丁基氨基甲酰基等);
被护羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如，酯化的羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如低级烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基，(如1-甲氧基羰基-2-甲基丁基氨基甲酰基等);
氨基甲酰基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基等);(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-异丙基氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基、2-(二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基、1-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基、1-(二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基等);
N-低级烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基(如N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酰基等);
N-低级烷基-N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基(例如，N-(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基)-N-甲基氨基甲酰基、N-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N-甲基氨基甲酰基等);
低级或高级亚烷基氨基羰基如C3-C10亚烷基氨基羰基(如，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、3，5-或2，6-二甲基哌啶-1-基羰基、六氢-1H-吖庚因-1-基羰基、八氢吖辛因-1-基羰基等);
二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)亚烷基氨基羰基(如，2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基、4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基等);
N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如N-环己基-N-甲基氨基甲酰基等);
单或二(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，环己基氨基甲酰基、二环己基氨基甲酰基等);
羟基或二(低级)烷基氨基甲酰基或二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基-取代的(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(如，4-羟基环己基氨基甲酰基、1-或4-(二甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基、1-或4-(二甲基氨基甲酰基甲基)环己基氨基甲酰基等);
C3-C7环烷基(低级)烷基氨基甲酰基(如，环己基甲基氨基甲酰基等);
二(低级)烷基氨基甲酰基-取代的C3-C7环烷基(低级)烷基氨基甲酰基(如，[1-环己基-1-(二甲基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酰基等);
二(低级)烷基氨基甲酰基-取代的芳(低级)烷基氨基甲酰基如二(低级)烷基氨基甲酰基-取代的苯基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-苯基-1-(二甲基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酰基等);
芳基氨基甲酰基，优选的是C6-C10芳基氨基甲酰基，其中芳基可被1-3个选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的取代基所取代，(如，苯基氨基甲酰基、2-或3-或4-氯代苯基氨基甲酰基，4-甲苯基氨基甲酰基、4-甲氧基苯基氨基甲酰基等);
吡啶基氨基甲酰基(如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基等);
N-被护哌啶基羰基，如N-酰基哌啶基羰基如N-低级烷氧基羰基哌啶基羰基(例如，1-乙氧基羰基哌啶-4-基羰基等);
吗啉基(低级)烷基氨基甲酰基(如，2-(吗啉代)乙基氨基甲酰基等);
低级链烷酰基咔唑基(如3-异丁酰基咔唑基等);
低级亚烷基氨基氨基甲酰基(如，哌啶-1-基氨基甲酰基等);
N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(低级)烷基氨基甲酰基(如1-环己基氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基等);
低级亚烷基氨基羰基(低级)烷基氨基甲酰基(如1-(哌啶-1-基羰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基等);
吡啶基(低级)烷基氨基甲酰基(如，2-吡啶基甲基氨基甲酰基等);或氧代-取代的六氢吖庚因基氨基甲酰基(如2-氧代-六氢-1H-吖庚因-3-基氨基甲酰基等);
尤其是;
N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基;
单一或二(C3-C7)环烷基氨基甲酰基;
N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基;
N-低级烷基-N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基;
C6-C10芳基氨基甲酰基;
低级或高级亚烷基氨基羰基如C3-C10亚烷基氨基羰基;或N-低级烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基;
R2是低级烷基(如丁基、异丁基、1-甲基丙基、2，2-二甲基丙基等);
尤其是异丁基;
R3是吲哚基(低级)烷基(如3-吲哚基甲基等);
N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基(如，1-甲基-3-吲哚基甲基、1-乙基-3-吲哚基甲基、1-丙基-3-吲哚基甲基、1-异丁基-3-吲哚基甲基等);
N-酰基吲哚基(低级)烷基如N-(低级)链烷酰基吲哚基(低级)烷基(如，1-甲酰基-3-吲哚基甲基等);或芳(低级)烷基如C6-C10芳(低级)烷基(如苄基、1-或2-萘基甲基等);
尤其是N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基如1-甲基-3-吲哚基甲基;
R4是氢低级烷基(如异丙基、异丁基等);
氨基(低级)烷基(如，4-氨基丁基等);
被护氨基(低级)烷基，如酰基氨基(低级)烷基如单一或二或三苯基(低级)烷氧基羰基氨基(低级烷基(如，4-苄氧基羰基氨基丁基等);
羧基(低级)烷基(如，羧甲基、2-羧乙基等);
被护羧基(低级)烷基，如酯化的羧基(低级)烷基如单一或二或三苯基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基(如，苄氧基羰基甲基，2-苄氧基羰基乙基等);
芳(低级)烷基如C6-C10芳(低级)烷基(如，苄基、1-或2-萘基等);
吡啶基(低级)烷基(如2-或3-或4-吡啶基甲基等);
咪唑基(低级)烷基(如1H-4-咪唑基甲基等);
或噻唑基(低级)烷基(如4-噻唑基甲基等);
特别是C6-C10芳(低级)烷基如苄基;或吡啶基(低级)烷基如2-吡啶基甲基;
R5是羧基;
酯化的羧基如低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等);
芳(低级)烷氧基羰基如单或二或三苯基(低级)烷氧基羰基(如，苄氧基羰基等);
芳酰基(低级)烷氧羰基如苯甲酰基(低级)烷氧基羰基(如，苯甲酰甲基等);
酰胺化的羧基如氨基甲酰基;
N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等);
被一个或二个选自羧基和被护羧基(优选的是酯化的羧基、更好的是低级烷氧基羰基、单或二或三苯基(低级)烷氧基羰基或苯甲酰基(低级)烷氧基羰基)的取代基所取代的低级烷基氨基甲酰基(例如，羧甲基氨基甲酰基、1-或2-羧乙基氨基甲酰基、4-羧丁基氨基甲酰基、5-羧戊基氨基甲酰基、1-羧基2-甲基丙基氨基甲酰基、1-羧基-3-甲基丁基氨基甲酰基、1，2-二羧乙基氨基甲酰基、苄氧基羰基甲基氨基甲酰基、2-苄氧基羰基乙基氨基甲酰基、1-或2-苯甲酰基甲基氧基羰基乙基氨基甲酰基、4-苯甲酰基甲基氧基羰基丁基氨基甲酰基、5-苯甲酰基甲基氧基羰基戊基氨基甲酰基、1-甲氧基羰基-2-甲基丙基氨基甲酰基、1-甲氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基，1，2-双(甲氧基羰基)乙基氨基甲酰基等);
N-(低级)烷基-N-[羧基-或被护羧基(优选的是酯化羧基，最好是低级烷氧基羰基)(低级)烷基]氨基甲酰基(如N-甲基-N-(羧甲基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基等);
芳(低级)烷基氨基甲酰基，如C6-C10芳(低级)烷基氨基甲酰基如苯基(低级)烷基氨基甲酰基(如苄基氨基甲酰基等);
羧基-或被护羧基(优选的是酯化羧基)-取代的芳(低级)烷基氨基甲酰基，如羧基-或低级烷氧基羰基-取代的苯基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-羧基-2-苯乙基氨基甲酰基、1-乙氧基羰基-2-苯乙基氨基甲酰基等);C3-C7环烷基氨基甲酰基(如，环己基氨基甲酰基等;
N-[羧基-或被护羧基-取代的C3-C7环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基，如羧基(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基(如4-羧基环己基甲基氨基甲酰基等)，酯化的羧基-取代的C3-C7环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基如低级烷氧基羰基(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基(如4-(乙氧基羰基)环己基甲基氨基甲酰基等);
酰基氨基甲酰基如低级烷基磺酰基氨基甲酰基(如，甲基磺酰基氨基甲酰基等);
芳基磺酰基氨基甲酰基，如，C6-C10芳基磺酰基氨基甲酰基(如，苯磺酰氨基甲酰基等);
羧基-或被护羧基(优选的是酯化羧基)-取代的吡啶基(低级)烷基氨基甲酰基如羧基-或低级烷氧基羰基-取代的吡啶基(低级)烷基氨基甲酰基(如，1-羧基-2-(2-吡啶基)乙基氨基甲酰基、1-乙氧基羰基-2-(2-吡啶基)乙基氨基甲酰基等);
低级亚烷基氨基羰基(如，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基等);
被羧基或被护羧基(优选的是酯化的羧基、最好是低级烷氧基羰基)取代的低级亚烷基氨基羰基(如，2-羧基吡咯烷-1-基羰基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基等);
被1个到2个选自羧基、被护羧基(优选的是酯化的羧基、最好的是低级烷氧基羰基)和氨基甲酰基取代的[低级亚烷基氨基(低级)烷基]氨基甲酰基(如，2-(2-羧基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基、2-(2-乙氧基羰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基、2-(2-氨基甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基等);
吗啉代羰基;
吗啉基氨基甲酰基(如吗啉代氨基甲酰基等);
吡啶基氨基甲酰基(如，2-吡啶基氨基甲酰基等);
噻唑基氨基甲酰基(如，2-噻唑基氨基甲酰基等);
低级烷基噻二唑基氨基甲酰基，如5-(低级)烷基-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基(如，5-甲基-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基等);
苯并噻唑基氨基甲酰基(如，2-苯并噻唑基氨基甲酰基等);
吗啉基(低级)烷基氨基甲酰基(如，2-吗啉代乙基氨基甲酰基等);
吡啶基(低级)烷基羰基(如，2-吡啶基甲基羰基等);
咔唑基;
二(低级)烷基咔唑基(如，3，3-二甲基咔唑基等);
羧基(低级)烷基(如羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基等);或被护羧基(低级)烷基，如，酯化的羧基(低级)烷基如低级烷氧基羰基(低级)烷基(如，甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基等)、芳酰基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基(如，苯甲酰甲基氧基羰基甲基、2-苯甲酰甲基氧基羰基乙基，3-苯甲酰甲基氧基羰基丙基、4-苯甲酰甲基氧基羰基丁基等);
尤其是羧基;
低级烷氧基羰基;或氨基甲酰基;
N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基;
R6是氢;或吡啶基(低级)烷基(如，2-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基等);
尤其是;氢;
R7是氢;或低级烷基(如甲基等);
尤其是，氢;
A是低级亚烷基(如亚甲基等);
-O-;-NH-;或低级烷基亚氨基(如甲基亚氨基等);
尤其是，亚甲基或-NH-。
制备目的化合物(Ⅰ)的方法，将在下文中予以详细说明。
方法1目的化合物(Ⅰ)或其盐的制备是通过化合物(Ⅱ)或其羧基活性衍生物，或其盐与化合物(Ⅲ)或其氨基活性衍生物或其盐反应而进行的。
合适的化合物(Ⅲ)的氨基活性衍生物包括席夫(Schiff)碱型的亚氨基或其互变异构的烯胺型异构体，它是由化合物(Ⅲ)与羰基化合物如醛，酮或其它类似物反应而生成的;由化合物(Ⅲ)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲或其它类似物反应所生成的甲硅烷基衍生物;由化合物Ⅲ与三氯化磷或光气反应所形成的衍生物等等。
合适的化合物(Ⅲ)及其活性衍生物的盐类，可以是对化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
合适的化合物(Ⅱ)的羧基活性衍生物包括酰基卤，酸酐，活化酰胺，活化酯及其它类似物。活性衍生物的合适实例是，酰基氯，酰基叠氮;具有酸的混合酸酐;该酸如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化的磷酸等]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸磺酸(如甲磺酸等)、脂族羧酸(如，乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(如，苯甲酸等);对称酸酐;用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺，或活化的酯(如，氰甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、P-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、P-硝基苯基硫酯、P-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]，或具有N-羟基化合物的酯(如，N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等]等等。这些活性衍生物可任意地按所使用的化合物(Ⅱ)的种类而从中选择。
合适的化合物(Ⅱ)及其活性衍生物的盐类可以是一种碱性盐、如碱金属盐(如，钠盐、钾盐等]、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基1，2-乙二胺盐等]或其它类似物。
通常反应是在常用的溶剂中进行，如水，醇(如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或其它对反应没有不利影响的有机溶剂。这些常用溶剂也可与水混合使用。
在该反应中，当以化合物Ⅱ的游离酸或其盐形式使用时，反应最好在有常用的缩合剂存在下进行，该缩合剂有N，N-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双(2-甲基咪唑);1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺;二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯代乙烯;三烷基亚磷酸酯;乙基聚磷酸酯;异丙基聚磷酸酯;磷酰氯(磷酰基氯化物);三氯化磷;二苯基磷酰叠氮化物;亚硫酰二氯;草酰氯;低级烷基卤代甲酸酯(如，乙基氯代甲酸酯、异丙基氯代甲酸酯等);三苯基磷化氢;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(m-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;N-羟基苯并三唑;1-(P-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;所谓威勒斯麦尔(Vilsmeier)试剂，它是由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰(二)氯、光气、三氯甲基氯代甲酸酯、磷酰氯等反应而制备的;或诸如此类。
反应也可以在无机或有机碱存在下进行，碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺，或其他类似物。
反应温度不严格，而且反应通常在冷却至加热的条件下都能进行。
方法2本化合物(Ⅰ-b)或其盐的制备是通过化合物(Ⅰ-a)或其氨基活性衍生物，或其盐与化合物(Ⅳ)或其羧基活性衍生物，或其盐反应而进行的。
合适的化合物(Ⅰ-a)及其活性衍生物的盐类，可以是对化合物(Ⅲ)所列举的那些。
合适的化合物(Ⅳ)及其活性衍生物的盐类，可以是对化合物(Ⅱ)所列举的那些。
合适的化合物(Ⅰ-b)的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
当符号"R1"的酰基是由氨基甲酸衍生时，则起始化合物(Ⅳ)通常是以异氰酸盐的形式来使用。
反应基本上按方法1的相同方法进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)都是按方法1所说明的那些。
方法3本化合物(Ⅰ)或其盐的制备是通过化合物(Ⅴ)或其羧基活性衍生物，或其盐与化合物(Ⅵ)或其氨基活性衍生物或其盐反应而进行的。
合适的化合物Ⅴ及其活性衍生物的盐，可以是对化合物(Ⅱ)所列举的那些。
合适的化合物(Ⅵ)及其活性衍生物的盐，可以是分别对化合物(Ⅰ)和(Ⅲ)所列举的那些。
该反应按方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应模式和反应条件[如活性衍生物、溶剂、反应温度等)都是按方法1所说明的那些。
方法4本化合物(Ⅰ-d)或其盐的制备，是通过化合物(Ⅰ-c)或其盐经R5a中的羧基-保护基的去除反应而进行的。
合适的化合物(Ⅰ-c)和(Ⅰ-d)的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
本反应可按常规方法如包括水解的溶剂分解、还原或其它类似法进行。
溶剂分解最好是在有碱或包括路易斯(Lewis)酸的一种酸存在的条件下进行。
合适的碱包括无机碱和有机碱，如碱金属(如，钠、钾等)、碱土金属(如，镁、钙等)、或其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、肼、三烷基胺(如，三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烷-7-烯，或其它类似物。
合适的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等]。
使用如三卤代乙酸(例如三氯乙酸，三氟乙酸等)等的路易斯酸的去除反应，最好是在有阳离子捕集剂[如，茴香醚，苯酚等]存在的条件下进行。
反应通常是在溶剂中进行，所述溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、及其混合物或任意的其它对反应没有不利影响的溶剂。液体碱或酸也可作溶剂使用。反应温度并不严格，在冷却到加热的条件下反应一般都可进行。
用于除去反应的还原方法包括化学还原法和催化还原法。
用于化学还原法的合适还原剂是一种金属混合物(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)和有机或无机酸(如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、P-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]的混合物。
用于催化还原的合适催化剂是常用的催化剂，如铂催化剂(如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、铂氧化物、铂丝等)、钯催化剂(如，海绵钯、钯黑、钯氧化物、载于碳上的钯、胶体钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等]，镍催化剂[如，还原镍、镍氧化物、阮内(Raney)镍等]、钴催化剂(如还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[如，还原铁、阮内铁等]、铜催化剂[如，还原铜、阮内铜、尤勒曼(Ullman)铜等]以及其它类似催化剂。
还原反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，所述溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。此外，用于化学还原中的上述酸是液体形式时，也可用作溶剂。还有，用于催化还原的合适溶剂可以是上述溶剂和如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等其它常规溶剂或其混合物。
该还原的反应温度是不严格的，在冷却和加热条件下反应一般都可进行。
方法5本化合物(Ⅰ-f)或其盐的制备，是通过将化合物(Ⅰ-e)或其盐经R2a中的亚氨基或氨基-保护基团的去除反应而进行的。
合适的化合物(Ⅰ-e)和(Ⅰ-f)的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该除去反应可通过肽化学中的常规方法来进行，如溶剂分解，还原等，其详情参见方法4。
方法6本化合物(Ⅰ-h)或其盐的制备，是通过将化合物(Ⅰ-g)或其盐经R1a中的氨基-保护基团的除去反应而进行的。
合适的化合物(Ⅰ-g)和(Ⅰ-h)的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该除去反应可通过肽化学中的常规方法来进行，如溶剂分解，还原等，其详情参见方法4。
方法7本化合物(Ⅰ-j)或其盐的制备是通过将化合物(Ⅰ-i)或其羧基活性衍生物或其盐与一种任意取代的胺或其盐反应而进行的。
化合物(Ⅰ-i)和其活性衍生物的合适的盐可以是对化合物(Ⅱ)所列举的那些。
化合物(Ⅰ-j)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
合适的任意取代的胺是指能在所得化合物(Ⅰ-j)中形成上述R5d的酰胺化羧基的那些胺。
该反应可按方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应模式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)是指方法1中所说明的那些。
方法8化合物(Ⅰ-g)或其盐的制备可通过在化合物(Ⅰ-h)或其盐的R1b中酰化氨基基团而进行的。
化合物(Ⅰ-g)和(Ⅰ-h)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
在这反应中所用的合适酰化剂可以是能引入上述酰基团的常规酰化剂，如羧酸、碳酸、磺酸及其活性衍生物，例如酰基卤、酸酐、活性酰胺、活性酯、等等。这些活性衍生物的优选实例包括酰基氯、酰基溴、与酸的混合酸酐该酸如取代磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、碳酸烷基酯(如碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸丙酯等)、脂族羧酸(如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)，芳族羧酸(如，苯甲酸等)，对称酸酐，具有含亚氨基官能团的杂环化合物的活性酰胺，如咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑、活性酯(如P-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮基苯基酯、苯基硫酯、P-硝基苯基硫酯、P-羟基甲苯基硫酯、羧基甲基硫酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯，或与N-羟基化合物(如，N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-6-氯基苯并三唑等)的酯，等等。
该反应可在有机或无机碱存在的条件下进行，如碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)、碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、链烷酸的碱金属盐(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)，吡啶化合物(如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉等等。
在这反应中以游离态或其盐形式使用酰化剂的情况下，该反应最好是在有缩合剂存在的条件下进行，缩合剂有，如碳化二亚胺化合物[如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等]，烯酮亚胺化合物(如，N，N′-羰基双(2-甲基咪唑)、亚戊基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺等);烯属醚或炔属醚化合物(如，乙氧基乙炔、β-氯代乙烯基乙基醚)，N-羟基苯并三唑衍生物的磺酸酯[如(1-(4-氯代苯磺酰基氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑等]、三烷基亚磷酸盐或三苯基膦和四氯化碳的混合物、二硫化物或二氮烯二羧酸酯(如二乙基二氮烯二羧酸酯等)、磷化合物(如，乙基多磷酸盐、异丙基多磷酸盐、磷酰氯、三氯化磷等)、亚硫酰氯、草酰氯、N-乙基苯基异噁唑鎓盐、N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3-磺酸盐、通过酰胺化合物，如N，N-二(低级)烷基甲酰胺(如二甲基甲酰胺等)、N-甲基甲酰胺或其它类似物与卤素化合物，如亚硫酰氯、磷酰氯、碳酰氯等反应而形成的试剂(指所谓"威勒斯麦尔试剂")。
反应通常是在对反应没有不利影响的常规溶剂中进行，如水、丙酮、二氯甲烷、醇(如，甲醇，乙醇等)、四氢呋喃，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等，或其混合物。
反应温度是不严格的，在冷却至加热条件下，反应通常都能进行。
方法9本化合物(Ⅰ-a)或其盐的制备，可通过将化合物(Ⅰ-b)或其盐经R1c中的酰基基团的除去反应而进行的。
该除去反应可按肽化学的常规方法来进行，如，溶剂分解，还原等，其详情可参见方法4。
方法10本化合物(Ⅰ-l)或其盐的制备，可通过将化合物(Ⅰ-k)或其盐经R4c中的羧基-保护基团的除去反应而进行的。
化合物(Ⅰ-k)和(Ⅰ-l)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该除去反应可按肽化学中的常规方法来进行，例如溶剂分解、还原等、其详情可参见方法4。
方法11
本化合物(Ⅰ-n)或其盐的制备，可通过将化合物(Ⅰ-m)或其盐经R3a中的亚氨基-保护基团的除去反应而进行的。
化合物(Ⅰ-m)和(Ⅰ-n)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该除去反应可按肽化学中的常规方法进行，例如，溶剂分解、还原等，其说情可参见方法4。
方法12本化合物(Ⅰ-p)或其盐的制备，可通过将化合物(Ⅰ-o)或其盐，经R4a中氨基或亚氨基-保护基团的除去反应而进行。
化合物(Ⅰ-o)和(Ⅰ-p)的合适的盐，可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该除去反应可按肽化学中的常规方法进行，例如，溶剂分解，还原等，其详情可参见方法4。
由上述方法制得的化合物，可通过常规的方法，例如粉碎，重结晶、柱色谱法、重沉淀等法而进行分离和纯化。
目的化合物(Ⅰ)可按常规方式转化成盐。
以下详细说明新的起始化合物的制备方法。
制法Ⅰ(步骤1)化合物(Ⅲ-a)或其盐的制备可通过化合物(Ⅶ)或其羧基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅵ)或其氨基上的活性衍生物或其盐反应而进行的。
化合物(Ⅶ)及其活性衍生物的合适的盐可以是对化合物(Ⅱ)所列举的那些。
化合物(Ⅷ)及其活性衍生物的合适的盐可以是对化合物(Ⅲ)所列举的那些。
该反应可按方法1基本相同的方式进行，因此其反应模式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)是按方法1中所说明的那些。
(步骤2)化合物(Ⅱ)及其盐的制备可按方法4中所说明的常规方式通过将化合物(Ⅲ-a)或其盐经R8中的氨基-保护基团的除去反应而进行。
制法2(步骤1)化合物(Ⅸ)或其盐的制备可通过化合物(Ⅱ)或其羧基上活性衍生物或其盐与化合物(Ⅷ)或其氨基上的活性衍生物或其盐反应而进行的。
化合物(Ⅸ)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些。
该反应可按方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应模式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)是按方法1中所说明的那些。
(步骤2)化合物(Ⅴ)或其盐的制备，可按方法4中所说明的常规方式，通过将化合物(Ⅸ)或其盐经R9的羧基-保护基团的除去反应而进行的。
值得注意的是，化合物(Ⅰ)和其它化合物可以包括一个或多个立体异构体，因为在本发明范围内，包括了不对称碳原子、和全部这些异构体，以及其混合物。
目的化合物(Ⅰ)及其药物可用盐具有药理活性例如内皮因颉抗活性，如血管舒张活性等，并可用于治疗和予防由内皮因引起的疾病，例如，高血压，诸如心绞痛、心肌炎、心肌梗塞等心脏病;诸如大脑动脉痉挛、大脑局部缺血、脑血管颤搐等大脑中风病;在珠网膜下出血后的晚期大脑痉挛;如支气管狭窄等的哮喘;诸如急性肾衰竭、由药物如二氨三氯络铂、环孢菌素等引起的肾机能不全的肾衰竭;诸如雷诺(Raynaud)症、血栓闭塞性脉管类(Buerger症)等的末梢循环衰竭;动脉硬化;糖尿病的肾病;糖尿病的视网膜病;诸如出血休克、由内毒素诱发的休克等休克症;血管内皮瘤;在再灌注后的器官病(如在移值器管和组织后，经皮的透腔冠状血管病(PTCA)，或经皮的透腔冠状再造管术(PTCR)等);在手术后的血流失调;溃疡;过敏性肠综合症(IBS);排尿困难;视网膜症(retionopathy);痛经;诸如过早分娩、先兆流产等早产症;青光眼;在PTCA手术后的再闭塞(re-occusion)，等等。
为了治疗目的，本发明的肽化合物(Ⅰ)及其药物可用盐能用于药物制剂，该制剂含有上述一种化合物作为活性成分，与药物可用载体，如适用于口服、非肠胃给药或外部给药的有机或无机固体或液体赋形剂相混合。药物制剂可以是胶囊、片剂、糖衣丸、粒剂、溶液剂、悬浮液、乳剂、舌下片剂、栓剂、软膏、雾剂，浸剂、眼药水、阴道栓剂、等等。如果需要的话，在制剂中可以包括辅助物质，稳定剂，润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其它一般使用的添加剂。
化合物(Ⅰ)的剂量随患者的年令和症状而变化，一般对于由内皮因引起的疾病的处置来说，在静脉给药的情况下，日剂量为人体重每公斤使用0.01～100mg的活性成分，在肌肉给药的情况下，日剂量为人体重每公斤使用0.05～100mg的活性成分，在口服的情况下，日剂量为每公斤人体重0.1～100mg的活性成份。
为了说明目的化合物(Ⅰ)的用途，化合物(Ⅰ)的某些代表化合物的药理试验的数据示于下面。
试验1放射配体的结合测定(1)测试化合物a、化合物A[实例7-2的化合物]b、化合物B[实例296的化合物]c、化合物C[实例325的化合物]d、化合物D[实例319的化合物]e、化合物E[实例379的化合物](2)试验方法(a)原受体膜的制备从Pel-Freez Biologicals(美国)购得猪的主动脉，并贮于-80℃直至使用。
将猪的主动脉(50g)解冻，且去除脂肪组织，用剪子剪碎，然后通过多翼仪(polytron)(Brinkmann PT-20，最大速度为3×10秒)在100ml缓冲液(0.25M蔗糖、10mMTris-HCl、0.1mMEDTA)中均化。
将均浆在4℃下，以10000g的转速离心20分钟。
将含有血浆膜部分的上清液，在4℃下以100000g的转速离心60分钟，所得沉淀物就是原膜部分。
将沉淀物重新悬浮在25ml的结合测试缓冲液(50mMTris-HCl，100mMNaCl，5mMMgCl2、1.5μg/ml苯基甲基磺酰基氟化物(PMSF)、120μg/ml杆菌肽、12μg/ml亮肽素(leupepcin)，6μg/ml抑摩蛋白酶素(chymostain)0.1%牛血清清蛋白(BSA)，pH7.5)中。
将主动脉膜部分贮藏在-80℃直至使用。
(b)125I-内皮因-1结合测试在室温(20～22℃)下，用50μl的主动脉膜制剂在结合测试缓冲液中温育125I-内皮因-1(1.67×10-11M)(Amersham，日本，比活度2000Ci/mmol)60分钟，其最终体积为250μl。
温育后，将温育混合物通过玻璃纤维GF/C滤器(在使用前，用0.1%聚乙烯亚胺予处理3小时)使用细胞采集器(Brandel M-24S)过滤。然后将过滤器用总量3ml的洗涤缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.5)在0℃下洗涤10次。将过滤器在γ计数器(Packard Auto Gamma 5650型)中计数。
(3)试验结果其结果示于表1。
表1在猪主动脉膜中125I-内皮因-1的比结合效应试验化合物 IC50(M)A 2.3×10-9B 3.2×10-8C 7.6×10-9D 2.1×10-8E 7.6×10-9试验2内皮因对兔主动脉或收缩反应的效应(1)测试化合物测试化合物A(2)测试方法从刚杀死的白化病雄兔(11周令)中分离出胸主动脉，剥离内膜并切成25mm条状。在去除脂肪组织后将这些动脉片(2mm宽、25mm长)悬浮在装有克雷伯一林格溶液(Krebs-Ringer)(113mMNaCl、4.8mMKCl、2.2mMCaCl2、1.2mMMgCl2、25mMNaHCO3、1.2mMKH2PO4、5.5mM葡萄糖)的25ml器官腔(Organ Chambers)内，保持在37℃下并用95%O2/5%CO2充气。
通过增加KCl浓度控制主动脉后，加入予载0.5克，按等容张力的增加，测量其收缩。
试验测试化合物对由内皮因(3.2×10-9M)引起的兔主动脉的收缩应答的效果。合成的内皮因是由Peptide Institude Inc.(Osaka，日本)获得。在由内皮因引起完全收缩应答后，加入测试化合物。
(3)试验结果用被内皮因引起的最大收缩应答的IC50值来表示测试化合物的活性，并示于表2中。
表2 由内皮因诱导的兔胸主动脉收缩应答的效果测试化合物 对内皮因收缩应答的抑制(IC50)A 2.3×10-7M试验3对内皮因-1-压力应答的效果(1)测试化合物测试化合物A(2)试验方法将体重200～250g的Wistar鼠用乙醚麻醉，将聚乙烯管经过股骨动脉和静脉插入腹主动脉，以测量血压和静脉注射内皮因-1。将这些动物关在各自的笼内并恢复3小时。
通过压力传感器(PT-200T，由Nihon Kohden制造)直接监测血压，并记录在予写记录器(pre-writing recorder)(CWT685G，由Nihon Kohden生产)上。得到静脉注射内皮因-1(3.2μg/kg)的压力应答。
这剂量产生一种连续一小时以上的持续压力应答。
在开始静脉注射内皮因-1后20分钟，在鼠中研究测试化合物的静脉注射的效果。
(3)试验结果用下列符号表示测试化合物在鼠中的效果。
++完全拮抗的(几乎100%)+中等拮抗的(约50%)-没有效果测试化合物 剂量(mg/kg) 应答A 10 ++由上述生物试验的结果，可清楚地看到，化合物(Ⅰ)具有内皮因拮抗活性，因此对于治疗和予防内皮因引起的疾病是有用的，这种病有高血压;诸如心绞痛，心肌炎，心肌梗塞等心脏病;诸如大脑动脉痉挛，大脑局部缺血、脑血管抽搐等大脑中风症;蛛网膜下出血后的晚期大脑痉挛;如支气管狭窄等的哮喘病;诸如急性肾衰竭、由药物如二氨二氯络铂、环孢菌素等引起的肾机能不全等的肾衰竭;等等。
列出以下实例，以对本发明作详细的说明。
在这些实例中，除了IUPAC-IUB所使用的缩略词以外，还使用了以下缩略词Ac乙酰基Boct-丁氧基羰基Bu丁基Bzl苄基DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜Et乙基HOBTN-羟基苯并三唑Me甲基NMMN-甲基吗啉Pac苯甲酰甲基D-PyaD-(2-吡啶基)丙氨酸D-4PyaD-(4-吡啶基)丙氨酸TFA三氟乙酸TEA三乙胺Ts或Tos甲苯磺酰基WSCD1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺Z苄基氧基羰基DMAP二甲基氨基吡啶制备1-1)向Boc-D-Trp(CH3)-OH(1.59g)、HCl·H-D-Phe-OCH3(1.08g)和HOBT(0.81g)在DMF(20ml)的混合物中在冰浴冷却下加入WSCD(0.93g)。在室温下搅拌2小时后，将混合物在真空中浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，将溶液用0.5N盐酸(20ml)、水(20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)和水(20ml×2)相继洗涤，在硫酸镁上干燥，且在真空中蒸发。用乙醚研制残留物，得到Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3(1.45g)。
mp95～96℃Rf0.83(CHCl3MeOH＝91)制备1-2)将Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3(1.40g)在茴香醚(1.4ml)和TFA(14ml)的混合物中的溶液在0℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并溶于4NHCl的1.4-二噁烷(10ml)溶液中，并将溶液真空浓缩、在乙醚中研制残留物，得到HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3(1.09g)。
mp188-192℃Rf0.51(CHCl3MeOH＝91)制备1-3)在冰浴冷却下，将苯乙酰氯(5.7ml)滴加到TSOH·H-L-Leu-OBzl(14.15g)和TEA(12ml)在二氯甲烷(300ml)的混合物中。在相同温度下，搅拌10分钟后，将混合物真空浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中。将溶液用1NHCl(100ml)，水(100ml)、1M碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml×2)相继洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到N-苯基乙酰基-L-Leu-OBzl(14g)。该产品在下一步中使用时不用再纯化。
Rf0.50(CHCl3MeOH＝91)
制备1-4将N-苯基乙酰基-L-Leu-OBzl(14g)在甲醇(140ml)中的溶液在载有10%钯的碳(1.4g)上，在3个大气压氢气条件下氢化2小时。过滤去除催化剂后，将滤液真空浓缩。用二异丙醚研制残留物，得到N-苯基乙酰基-L-Leu-OH(7.7g)mp135～136℃Rf0.17(CHCl3MeOH＝91)制备2-1)按制备1-1)基本相同方法，制得87.2%产量的Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl。
Rf0.77(CHCl3MeOH＝91)制备2-2)按制备1-2)基本相同的方法，定量制得HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl。
mp147～150℃Rf0.57(CHCl3MeOH＝91)制备3-1)按制备1-1)相同的方法在5℃下，将Boc-L-Leu-OH(1.30g)，HCl·H-D-Trp(CH3)-OBzl(1.76g)，WSCD(950mg)和HOBT(827mg)在DMF(30ml)中反应过夜，制得Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl(2.48g)mp124-126℃Rf0.87(CHCl3MeOH＝91)制备3-2)
按制备1-4)相同的方法，在载有10%钯的碳上将Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl(2.40g)在MeOH(50ml)和水(1ml)中的混合物氢化，制得Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-OH(1.95g)mp64～67℃Rf0.57(CHCl3MeOHAcoH＝1611)制备4-1)按制备1-1)相同方法，由N-苯基乙酰基-L-Leu-OH(2.96g)、HCl·H-D-Trp(CH3)-OB2l(3.9g)、HOBT(1.68g)和WSCD(1.93g)制得N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl(5.96g)。
mp152-155℃Rf0.72(CHCl3MeOH＝91)制备4-2)向N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl(5.9g)在甲醇(60ml)、乙酸(60ml)和DMF(100ml)的混合液的溶液中，加入载10%钯的活性碳(0.6g)。在室温，3个大气压的氢气条件下，搅拌混合物5小时，过滤溶液，并将滤液真空浓缩。用乙醚-乙酸乙酯研制残留物，制得N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OH(4.69g)。
mp76-79℃Rf0.50(CHCl3MeOHAcOH＝1611)制备5按制备1-1)相同的方法，将Boc-D-Trp(CH3)-OH(6.0g)、D-Pya-OC2H5·2HCl(5.54g)、WSCD(3.51g)、HOBT(3.05g)和TEA(2.09g)在DMF(200ml)中反应，制得Boc-D-Trp-(CH3)-D-Pya-OC2H5(6.18g)。
mp99-101℃Rf0.67(CHClMeOH＝91)制备6按制备1-2)相同的方法，将Boc-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(4.50g)、TFA(50ml)和茴香醚(5ml)反应，制得2HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(4.15g)。
mp81-83℃Rf0.22(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备7在室温下向(S)-α-苄基氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯(1.50g)在乙酸乙酯(60ml)的溶液中加入六氢化-1H-吖庚因(722mg)。在相同温度下搅拌30分钟后，用5%HCl，1M碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液相继洗涤溶液，并在无水硫酸镁上干燥。将溶液真空浓缩，制得呈晶状的N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-亮氨酸苄基酯(2.06g)mp79-82℃Rf0.64(正己烷EtoAc＝11)制备8按制备7的相同方法，将(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-N，N-二甲基丁酰胺氯化氢(0.20g)、(S)-α-苄基氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯(0.25g)和TEA(0.1ml)在乙酸乙酯(10ml)中反应，制得N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基]-L-Leu-OBzl(0.40g)。
Rf0.59(己烷EtoAc＝21)
制备9按制备7相同的方法，将(S)-α-苄基氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯(500mg)和八氢化吖辛因(275mg)反应，制得N-(八氢化吖辛因-1-基羰基)-L-Leu-OBzl(680mg)。
mp87～89℃Rf0.65(正-乙烷EtoAc＝11)制备10按实例4-1)相同的方法，将(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-N，N-二甲基丁酰胺氯化氢(0.25g)、(2S)-2-氯代羰基氧基-4-甲基戊酸苄基酯(0.36g)和TEA(0.31g)在乙酸乙酯(10ml)中反应，制得(2S)-2-[N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]-氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸苄基酯(0.44g)。
Rf0.42(己烷EtoAc＝21)制备11按制备1-1)相同的方法，将苄基(2R)-2-羧基甲基-4-甲基戊酸酯(1.35g)、六氢化-1H-吖庚因(0.610g)和WSCD·HCl(1.18g)在二氯甲烷(30ml)中反应，制得苄基(2R)-2-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基甲基)-4-甲基-戊酸酯(1.65g)。
Rf0.87(苯EtoAcAcOH＝20201)制备12按制备4-2)相同的方法通过相应的苄基酯的催化还原而制得以下化合物。
1)N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酰基]-L-Leu-OH。
mp90～93℃Rf0.50(CHCl3MeOHAcOH＝1611)2)(2S)-2-[N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸。
mp146～148℃Rf0.20(CHCl3MeOH＝91)3)N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-OH。
Rf0.40(苯EtoAcAcOH＝20201)4)(2R)-2-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酸。
Rf0.55(苯EtoAcAcOH＝20201)5)N-(八氢化吖辛因-1-基羰基)-L-Leu-OH。
Rf0.45(苯EtoAcAcOH＝20201)制备13按制备1-1)相同的方法，在有NMM存在时，通过相应的起始化合物与2HCl·H-D-Pya-OC2H3反应，制得下列化合物1)Boc-D-Trp(i-C4H9)-D-Pya-OC2H5mp60-62℃Rf0.62(CHCl3MeOH＝91)2)Boc-D-Trp(CHO)-D-Pya-OC2H3mp131～134℃Rf0.60(CHCl3MeOH＝91)3)Boc-D-Trp(C2H5)-D-Pya-OC2H3mp64～67℃
Rf0.61(CHCl3MeOH＝91)4)Boc-D-Trp(n-C3H7)-D-Pya-OC2H5mp62～63℃Rf0.60(CHCl3MeOH＝91)制备14按制备1-2)相同的方法，通过用TFA和茴香醚由相应的起始化合物中去除叔丁氧基羰基基团而制得下列化合物。
1)2HCl·H-D-Trp(i-C4H9)-D-Pya-OC2H5Rf0.09(CHCl3MeOH＝91)2)2HCl·H-D-Trp(CHO)-D-Pya-OC2H5Rf0.15(CHCl3MeOH＝91)3)HCl·H-D-Trp(C2H5)-D-Pya-OC2H5Rf0.15(CHCl3MeOH＝91)4)HCl·H-D-Trp(n-C3H7)-D-Pya-OC2H5)Rf0.13(CHCl3MeOH＝91)制备15按制备7相同的方法，通过(S)-α-苄基氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯与相应的胺反应，可制得下列化合物。
1)N-(硫代吗啉代羰基)-L-Leu-OBzlmp89-91℃Rf0.53(正-己烷AcOEt＝11)2)N-(1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.71(正-己烷AcOEt＝11)3)N-(1，2，3.4-四氢化喹啉-1-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.62(正-己烷AcoEt＝21)4)N-(N，N-二丁基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.70(正己烷AcOEt＝21)5)N-(N，N-二丙基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.69(正己烷AcOEt＝21)6)N-(N-庚基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.63(正己烷AcOEt＝21)
16)N-(2.6-二甲基哌啶子基羰基)-L-Leu-OBzlmp81-83℃Rf0.53(正己烷AcOEt＝21)17)N-(3，5-二甲基哌啶子基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.60(正己烷AcOEt＝21)18)N-(N，N-二环己基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlmp100～103℃Rf0.80(正己烷AcOEt＝21)19)N-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.45(正己烷AcOEt＝21)20)N-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.65(正己烷AcOEt＝21)21)N-[N-甲基-N-[(1S)-3-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlmp183～187℃Rf0.38(CHCl3MeOHAcOH＝1611)22)N-[(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlmp133-136℃Rf0.59(正己烷AcOEt＝21)23)N-[N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丁基]氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.60(正己烷AcOEt＝21)24)N-[(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基)]-
7)N-(N，N-二异丁基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.76(正己烷AcOEt＝21)8)N-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.82(正己烷AcOEt＝21)9)N-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶子基羰基]-L-Leu-OBzlRf0.53(CHCl3MeOHAcOH＝1611)10)N-(2-吡啶基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.61(CHCl3MeOH＝91)11)N-[(2S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.47(CHCl3MeOH＝91)12)N-[(2R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.51(CHCl3MeOH＝91)13)N-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlmp145-148℃Rf0.61(CHCl3MeOH＝91)14)N-[(1S;2S)-1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.31(正己烷AcOEt＝21)15)N-(1，2，3，6-四氢化吡啶-1-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.49(正己烷AcOEt＝21)
L-Leu-OBzlRf0.55(正己烷AcOEt＝21)制备16在室温条件下，向苄基(2S)-2-氯代羰基氧基-4-甲基戊酸酯(0.56g)在四氢化呋喃(11ml)的溶液中加入环己基胺(0.40g)。搅拌10分钟后，在减压条件下用蒸发去除溶液，并将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)中。溶液用1NHCl、水和盐水相继洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。用己烷研制残留固体，得到苄基(2S)-2-环己基氨基甲酰基氧基-4-甲基戊酸酯(0.45g)。
mp89-90℃Rf0.70(正己烷AcoEt＝21)制备17按制备16的相同方法，通过苄基(2S)-2氯代羰基氧基-4-甲基戊酸酯与相应的胺反应可制得下列化合物。
1)苄基(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯mp48-49℃Rf0.69(正己烷AcoEt＝21)2)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1S，2S)-2-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯Rf0.91(CHCl3MeOH＝91)3)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1R，2S)-2-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯Rf0.36(正己烷AcoEt＝21)
4)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1S)-2-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰基氧基]戊酸酯Rf0.36(正己烷AcoEt＝21)5)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1S)-3-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯Rf0.37(正己烷AcoEt＝21)6)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1S，2S)-2-甲基-1-(哌啶子基羰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯Rf0.36(正己烷AcoEt＝21)7)苄基(2S)-4-甲基-2-[(1S，2S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]戊酸酯mp140-141℃Rf0.13(正己烷AcoEt＝21)8)苄基(2S)-2[(1S，2S)-1-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸酯mp90-92℃Rf0.67(正己烷AcoEt＝21)9)苄基(2S)-4-甲基-2-(哌啶子基羰基氧基)戊酸酯Rf0.70(正己烷AcoEt＝21)10)苄基(2S)-2[(1S，2S)-1-(环己基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸酯mp98-100℃Rf0.55(正己烷AcoEt＝21)11)苄基(2S)-2-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基氧基)-4-甲基戊酸酯Rf0.78(正己烷AcoEt＝21)12)苄基(2S)-2-(1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-基羰基氧基)-4-甲基戊酸酯Rf0.68(正己烷AcoEt＝21)制备18在室温条件下，向苄基(2R)-2-羧基甲基-4-甲基戊酸酯(527mg)和环己基胺(238mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入WSCD·HCl(460mg)。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)中。溶液用5% HCl、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。用正-己烷研制残留物，制得苄基(2R)-2-(环己基氨基甲酰基甲基)-4-甲基戊酸酯(410mg)。
mp99-102℃Rf0.84(苯AcOEtAcOH＝20201)制备19按制备18相同的方法，将苄基(2R)-2-羧基甲基-4-甲基戊酸酯(320mg)、八氢化吖辛因(165mg)和WSCD·HCl(280mg)在二氯甲烷(20ml)中反应，制得苄基(2R)-2-(八氢化吖辛因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酸酯(378mg)。
Rf0.83(苯AcOEtAcOH＝20201)制备20按制备1-4)相同的方法，在有载10%钯的碳的催化剂存在下，通过还原相应的苄基酯化合物可制得下列化合物。
1)N-(1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-基羰基)-L-Leu-OH
mp93-95℃Rf0.32(苯AcOEtAcOH＝20201)2)N-(1，2，3，4-四氢化喹啉-1-基羰基)-L-Leu-OHRf0.46(苯AcOEtAcOH＝20201)3)N-(N，N-二丁基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp121-123℃Rf0.51(苯AcOEtAcOH＝20201)4)N-(N，N-二丙基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.41(苯AcOEtAcOH＝20201)5)N-(N-庚基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.48(苯AcOEtAcOH＝20201)6)N-(N，N-二异丁基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp116-118℃Rf0.39(苯AcOEtAcOH＝20201)7)N-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.51(苯AcOEtAcOH＝20201)8)N-[4-N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶子基羰基]-L-Leu-OHRf0.10(CHCl3MeOHAcOH＝1611)9)N-(2-吡啶基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.19(CHCl3MeOHAcOH＝1611)10)N-[(2S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OHRf0.34(CHCl3MeOHAcOH＝1611)11)N-[(2R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OHRf0.34(CHCl3MeOHAcOH＝1611)12)N-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基]-L-Leu-OHmp191-192℃Rf0.35(CHCl3MeOHAcOH＝1611)13)N-[(1S，2S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.35(CHCl3MeOHAcOH＝1611)14)N-(2，6-二甲基哌啶子基羰基)-L-Leu-OHRf0.53(CHCl3MeOHAcOH＝1611)15)N-(3，5-二甲基哌啶子基羰基)-L-Leu-OHRf0.53(CHCl3MeOHAcOH＝1611)16)N-(N，N-二环己基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp62-73℃Rf0.42(CHCl3MeOHAcOH＝1611)17)N-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp106-107℃Rf0.36(CHCl3MeOHAcOH＝1611)18)N-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.38(CHCl3MeOHAcOH＝1611)19)N-[N-甲基-N-[(1S)-3-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.38(CHCl3MeOHAcOH＝1611)
20)N-[(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基]-L-Leu-OHmp155-160℃Rf0.34(CHCl3MeOHAcOH＝1611)21)N-[N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丁基]氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.52(CHCl3MeOHAcOH＝1611)22)N-[(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基)]-L-Leu-OHRf0.46(CHCl3MeOHAcOH＝1611)23)(2S)-2-环己基氨基甲酰基氧基-4-甲基戊酸Rf0.45(CHCl3MeOH＝91)24)(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]戊酸Rf0.40(CHCl3MeOH＝91)25)(2S)-4-甲基-2-[(1S，2S)-2-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸Rf0.50(CHCl3MeOHAcOH＝1611)26)(2S)-4-甲基-2-[(1R，2S)-2-甲基-1-(N，N二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸Rf0.33(CHCl3MeOHAcOH＝1611)27)(2S)-4-甲基-2-[(1S)-2-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰基氧基]戊酸Rf0.31(CHCl3MeOHAcOH＝1611)28)(2S)-4-甲基-2-[(1S)-3-甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基氧基]戊酸Rf0.35(CHCl3MeOHAcOH＝1611)29)(2S)-4-甲基-2-[(1S，2S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]戊酸mp170-175℃Rf0.50(CHCl3MeOHAcOH＝1611)30)(2S)-2-[(1S，2S)-1-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸mp179-180℃Rf0.37(CHCl3MeOHAcOH＝1611)31)(2S)-4-甲基-2-(哌啶子基羰氧基)戊酸Rf0.56(CHCl3MeOHAcOH＝1611)32)(2S)-2-[(1S，2S)-1-(环己基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸mp193-195℃Rf0.43(CHCl3MeOHAcOH＝1611)33)(2S)-2-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基氧基)-4-甲基戊酸mp86-88℃Rf0.53(苯AcoETAcOH＝20201)34)(2S)-2-(1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-基羰基氧基-4-甲基戊酸Rf0.48(苯AcOETAcOH＝20201)35)(2R)-2-(环己基氨基甲酰基甲基)-4-甲基戊酸
mp86-88℃Rf0.53(苯AcOETAcOH＝20201)36)(2R)-2-(八氢化吖辛因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酸mp79-81℃Rf0.56(苯AcOETAcOH＝20201)37)N-环己基氨基甲酰基-L-Leu-OHmp105-108℃Rf0.32(CHCl2MeOH＝91)38)N-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.35(CHCl2MeOHAcOH＝1611)39)N-环己基氨基甲酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OHmp202-206℃Rf0.51(CHCl2MeOHAcOH＝811)40)N-(哌啶子基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp185-187℃Rf0.70(CHCl2MeOH＝91)41)N-[(2S)-2-甲基丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.22(CHCl2MeOHAcOH＝811)42)N-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)-L-Leu-OHmp183-185℃Rf0.23(CHCl2MeOHAcOH＝811)43)N-[(1S，2S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OH
mp185-187℃Rf0.27(CHCl2MeOHAcOH＝811)制备21在室温下，向N-(1，2，3，6-四氢化吡啶-1-基羰基)-L-Leu-OBzl(0.58g)在MeOH(6ml)的溶液中加入1NNaOH(3.5ml)。一小时后，用1NHCl(5ml)酸化混合物，并通过真空蒸发除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩，制得油状的N-(1，2，3，6-四氢化吡啶-1-基羰基)-L-Leu-OH(0.31g)。
Rf0.42(CHCl3MeOHAcOH＝1611)制备22按制备21相同的方法，通过用1NNaOH水解相应的苄基酯化合物而制得下列化合物。
1)N-(硫代吗啉代羰基)-L-Leu-OHRf0.31(苯AcOEtAcOH＝20201)2)(2S)-2-[(1S，2S)-1-(哌啶子基碳基)2-甲基丁基氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸Rf0.47(CHCl3MeOHAcOH＝1611)制备23在0℃下，将L-Leu-OH(10.0g)溶于含有浓硫酸(3.2ml)的水(150ml)中。向该溶液，在1小时期间滴加硝酸钠(7.9g)在水(50ml)中的溶液。混合物用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。残留固体用己烷研制，制得(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸(6.51g)。
mp70-72℃Rf0.80(正-丁醇AcOHH2O＝411)制备24在室温下，向(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸(5.0g)和苄基溴化物(4.95ml)在DMF(50ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.13g)。搅拌12小时后，通过真空蒸发除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)，并用水，1NHCl和盐水相继洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残留的油用硅胶柱色谱法提纯(己烷-乙酸乙酯作洗脱液)制得苄基(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸酯(8.2g)，呈无色油状。
Rf0.67(CHCl3MeOHAcOH＝1611)制备25在室温下，向苄基(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸酯(1.00g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入三氯甲酸三氯甲基酯(0.55ml)。将该溶液回流加热11小时，并在大气压下通过蒸发除去溶剂，制得苄基(2S)-2-氯代羰基氧基-4-甲基戊酸酯(1.26g)，呈油状。
Rf0.81(正-己烷AcOEt＝21)制备26在冰浴冷却下，将苄基(2R)-2-t-丁氧基羰基甲基-4-甲基戊酸酯(3.40g)在TFA(60ml)中的溶液搅拌1小时。蒸发TFA，制得苄基(2R)-2-羧甲基-4-甲基戊酸酯，呈油状(2.72g)。
Rf0.73(苯AcOEtAcOH＝20∶20∶1)制备27按制备7相同的方法，在Et3N或NMM中，将相应的起始化合物与苯基异氰酸酯反应，可得到下列化合物1)N-环己基氨基甲酰基-l-leu-OBzlmp120-125℃Rf0.73(CHCl3MeOH＝9∶1)2)N-环己基氨基甲酰基-l-leu-D-Trp(CH3)-OBzlmp190-193℃Rf0.74(CHCl3MeOH＝9∶1)制备28按实例72相同的方法，在有氯化甲酸三氯甲酯的存在下，将TsOH·H-L-Leu-OBzl与相应的胺反应，可以制得以下化合物。
1)N-[1-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)环己基氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.70(CHCl3MeOH＝9∶1)2)N-[(1S，2S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlmp95-98℃Rf0.32(正己烷AcOEt＝1∶1)
3)N-(哌啶子基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.43(正-己烷AcOEt＝1∶1)4)N-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlRf0.50(AcOEt)15)N-[(2S)-2-甲基丁基氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlmp73-75℃Rf0.29(正-己烷AcOEt＝3∶1)制备291)将TSOH·H-L-Leu-OBzl(12.0g)、乙酸乙酯(150ml)、1M碳酸氢钠(150ml)的混合物，在室温搅拌20分钟。分离出的有机相用1M碳酸氢钠和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。在这溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(15.3ml)接着在冰冷却下搅拌5分钟。除去溶剂，制得Hcl·H-L-Leu-OBzl(7.66g)2)向上述所得产物(7.6g)在甲苯(228ml)中的溶液中，加入活性炭(380mg)和氯代甲酸三氯甲酯(3.6ml)的甲苯(7.6ml)溶液。将混合物在120℃下搅拌2小时，然后过滤。由滤液中除去溶剂并将残留物溶于甲苯(152ml)中。蒸发该溶液，制得(S)-α-苄基氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯(7.58g)。
3)在冰冷却下，向该产物的乙酸乙酯(114ml)溶液中，加入六氢化-1H-吖庚因(3.5g)，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。所得溶液用5%HCl，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。除去溶剂，制得N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-OBzl(9.96g)。
Rf0.71(正-己烷EtOAc＝21)4)对N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-leu-OBzl(9.0g)在乙醇(69ml)的溶液，用载有10%钯的碳(0.692g)，在3个大气压的氢气条件下催化还原30分钟。通过过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。残留物溶于乙酸乙酯(138ml)中，将该溶液用5%HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。除去溶剂得到残留物，将它从乙酸乙酯和己烷中结晶而制得N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-OH(5.7g)mp90-92℃Rf0.43(苯EtOAcAcOH＝20201)制备301)在冰冷却下在Boc-D-Trp-OH(15.0g)的DMF(150ml)溶液中，加入叔丁氧化钾(13.8g)和碘代甲烷(10.5g)，在冰冷却下搅拌30分钟。并在室温搅拌15分钟后，将反应物倒入冰冷却的0.24NHCl中，接着用乙酸乙酯萃取。萃取物用5%NaHSO3和饱和的氯化钠水溶液洗涤。除去溶剂后得到残留物的将它由二异丙基醚中结晶，制得Boc-D-Trp(CH3)-OH(9.18g)Rf0.61(CHCl3MeOH＝82)2)在-30℃下，向该产物(6.84g)在二氯甲烷(137ml)溶液中加入NMM(2.17g)和氯甲酸异丁基酯(2.93g)。在-15℃--10℃下加入2HCl·H-D-Pya-OC2H5(6.0g)。然后在-20℃下加入NMM(4.54g)，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用1M碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用活性炭处理。通过蒸发除去溶剂，残留物由乙酸乙酯和己烷中结晶，制得Boc-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(7.88g)mp99-101℃Rf0.80(CHCl3MeOH＝91)[α]23D+26.5°(C＝1.0，MeOH)3)在冰冷却下，向上述产物(7.8g)在乙酸乙酯(61.7ml)的溶液中，加入4N氯化氢的乙酸乙酯(30.8ml)溶液，将该混合物在室温下搅拌1小时。通过倾析收集所要的产物，并用乙酸乙酯研制，制得2HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(7.4g)。
制备31-1)按类似于制备1-1)的方法，将Nα-Boc-Nα-甲基-Nin-甲基-D-Trp-OH(0.65g)、2HCl·H-D-Pya-OEt(0.52g)、HOBt(0.32g)、WSCD(0.36g)、Et3N(0.20g)和DMF(20ml)进行反应而制得Nα-Boc-Nα-甲基-Nin-甲基-D-Trp-D-Pya-OET(0.78g)。
Rf0.81(CHCl3MeOH＝91)制备31-2)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Trp(CHO)-OH(2.0g)，2HCl·H-D-Pya-OEt(1.61g)，WSCD(1.03g)，HOBt(0.90g)，NMM(0.61g)和DMF(20ml)进行反应，制得Boc-D-Trp(CHO)-D-Pya-OEt(2.23g)。
mp136-137℃Rf0.65(乙酸乙酯)
制备31-3)在-15℃下，向Boc-D-Trp(CHO)-OH(0.79g)和N-甲基吗啉(0.13ml)在二氯甲烷(20ml)的溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(0.31ml)，15分钟后，在-30℃下向该溶液加入N-甲基吗啉(0.13ml)和HCl·H-D-Glu(OBzl)-OPac(0.85g)。搅拌1小时后，混合物用0.5N盐酸(10ml)、水(10ml)、和1M碳酸氢钠(10ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩。残留的固体用乙醚研制，制得Boc-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac(1.31g)。
mp142-144℃Rf0.79(氯仿甲醇＝91)制备31-4)按类似于制备1-1)的方法制得Boc-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac。
mp142-146℃Rf0.78(氯仿甲醇＝91)制备31-5)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Trp(CHO)-OH(1.0g)、HCl·H-βAla-OPac(0.81g)，HOBt(0.49g)，WSCD(0.56g)和DMF(10ml)进行反应，制得Boc-D-Trp(CHO)-βAla-OPac(3.15g)mp153-155℃Rf0.58(氯仿甲醇＝91)
制备31-6)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Trp(CHO)-OH(10.0g)，HCl·H-βAla-OMe(4.41g)，HOBt(4.47g)、WSCD(5.14g)和DMF(100ml)进行反应，制得Boc-D-Trp(CHO)-βAla-OMe(8.77g)。
mp134-135℃Rf0.54(CHCl3MeOH＝91)制备31-7)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Phe-OH(265mg)、2HCl·H-D-Pya-OEt(267mg)，HOBt·(0.16g)WSCD(0.19g)、N-甲基吗啉(0.10g)和DMF(6ml)进行反应，制得Boc-D-Phe-D-Pya-OEt(0.32g)mp97-99℃Rf0.58(CHCl3MeOH＝91)按类似于制备1-2)的方法，通过由相应的起始化合物中除去t-丁氧羰基基团而制得下列化合物。
制备32-1)HCl·H-D-Trp(Me)-D-Leu-OBzlmp85-90℃Rf0.27(CHCl3MeOH＝91)制备32-22HCl·Nα-甲基-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
mp100℃-110℃Rf0.50(CHCl3∶MeOH＝9∶1)制备32-3)2HCl·H-D-Trp(CHO)-D-Pya-OEtRf0.16(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝8∶1∶1，V/V)制备32-4)HCl·H-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPacmp80-89℃Rf0.50(氯仿∶甲醇)＝9∶1制备32-5)HCl·H-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPacmp185℃(dec)Rf0.37(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1)制备32-6)HCl·H-D-Trp(CHO)-βAla-OPacmp157-164℃Rt0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1)制备32-7)HCl·H-D-Trp(CHO)-βAla-OMemp168-169℃
Rf0.53(10%MeOH的CHCl3溶液)制备32-8)2HCl·H-D-Phe-D-Pya-OEtRf0.12(10%MeOH的CHCl3溶液)按类似于制备7的方法，将(S)-α-苄氧基羰基-γ-甲基丁基异氰酸酯与相应的胺反应，制得下列化合物。
制备33-1)N-(吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OBzlRf0.14(EtOAc己烷＝1∶2)制备33-2)N-(哌啶-1-基羰基)-L-Leu-OBzlmp75-76℃Rf0.27(EtOAc己烷＝1∶2)制备33-3)N-[(2S)-4-甲基-2-(1-甲基丙基)-3-氧代哌啶-1-基羰基]-L-Leu-OBzlRf0.13(EtOAc己烷＝11，v/v)制备33-4)N-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-环己基甲基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzl
制备33-5)N-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-苯甲基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.08(EtOAc己烷＝12，v/v)制备33-6)N-[｛顺式-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基｝-氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.25(乙酸乙酯)制备33-7)N-[｛顺式-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)环己基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.34(乙酸乙酯)制备33-8)N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.23(乙酸乙酯)制备33-9)N-[｛2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.33(乙酸乙酯)
制备33-10)N-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlmp169-171℃Rf0.53(乙酸乙酯)制备33-11N-[｛(1S)-1(羟基甲基)-3-甲基丁基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.38(正-己烷乙酸乙酯＝11)制备33-12N-[｛2-(吗啉代)乙基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.46(CHCl3MeOHAcOH＝821)制备33-13)N-(ε-己内酰胺-3-基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzlmp148-150℃Rf0.52(乙酸乙酯)制备33-14)N-(N′-异丁酰基肼基羰基)-L-Leu-OBzlmp93-96℃Rf0.16(正己烷乙酸乙酯＝11)制备33-15)
N-[(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-L-Leu-OBzlRf0.35(n-己烷乙酸乙酯＝11)按类似于制备1-4的方法，通过由相应的起始化合物中除去苄基，可制得下列化合物制备34-1)N(吡咯烷-1-基羰基)-L-Leu-OHRf0.18(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-2)N-(哌啶子基羰基)-L-Leu-OHRf0.17(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-3)N-(2-氯代苯基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.20(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-4)N-(邻-氯代苯基乙酰基)-L-Leu-OHmp145-146℃Rf0.21(10%MeOH的CHCl3液)制备34-5)
(2R)-2-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基丙基｝氨基甲酰基]甲基-4-甲基戊酸Rf0.43(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-6)N-[(2S)-4-甲基-2-(1-甲基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基羰基]-L-Leu-OHmp180℃(dec)Rf0.20(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-7)N-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-环己基甲基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OHmp210-211℃Rf0.20(10%MeOH的CHCl3溶液)制备34-8)N-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-苯甲基｝-氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.38(CHCl3MeOHAcOH＝1611，v/v)制备34-9)N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基-Leu-OHRf0.58(苯乙酸乙酯乙酸＝20201，v/v)
制备34-10)N-[｛顺式-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基]环己基｝氨基甲酰基｝-L-Leu-OHRf0.57(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备34-11)N-[｛顺式-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)环己基｝-氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.52(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备34-12)N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基-L-Leu-OHRf0.73(CHCl3MeOHAcOH＝821)制备34-13)N-[｛2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.77(CHCl3MeOHAcOH＝821)制备34-14)N-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.78(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备34-15
N-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.65(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备34-16)N-[｛(1S)-(1-羟甲基)-3-甲基丁基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.38(苯乙酸乙酯乙酸＝20201)制备34-17)N-[｛2-(吗啉代)乙基｝氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.21(CHCl3MeOHAcOH＝821)制备34-18)N-(ε-己内酰胺-3-基氨基甲酰基)-L-Leu-OHRf0.67(CHCl3MeOHAcOH＝821)制备34-19)N-(N′-异丁酰基肼基羰基)-L-Leu-OHRf0.45(CHCl3MeOHAcOH＝811)制备34-20)N-[(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-L-Leu-OHRf0.48(CHCl3MeOHAcOH＝811)
制备35按类似于制备7的方法，将六氢化-1H-吖庚因(0.3g)，(S)-α-苄基氧基-羰基-γ，γ-二甲基丁基异氰酸酯(0.48g)和EtoAc(10ml)进行反应，制得N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-γ-甲基-L-Leu-OBzl。将该产物，10%P1d-C(60mg)，MeOH(10ml)和H2O(1ml)，按类似于制备1-4)的方法反应，制得N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-γ-甲基-L-Leu-OH(0.43g)mp64-66℃Rf0.20(10%MeOH的CHCl3溶液)制备36-1)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-I-Nal-OH(0.50g)，甲基氨磺酰(0.18g)、DMAP(0.23g)，WSCD·HCl(0.37g)和CH2Cl2(10ml)进行反应，制得Boc-D-I-Nal-甲基氨磺酰(0.63g)Rf0.48(10%MeOH的CHCl3溶液)制备36-2)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Phe-OH(0.20g)甲基氨磺酰(79mg)、DMAP(0.11g)、WSCD·HCl(0.17g)和DMF(4ml)进行反应，制得Boc-D-Phe-甲基氨磺酰(0.21g)。
mp73-75℃Rf0.80(CHCl3MeOHAcOH＝811，v/v)制备36-3)
按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Phe-OH(0.20g)，苯基氨磺酸(0.13g)、DMAP(0.11g)、WSCD·HCl(0.17g)和CH2Cl2(4ml)进行反应，制得Boc-D-Phe苯基氨磺酰(0.32g)Rf0.83(CHCl3MeOHAcOH＝811 v/v)制备36-4)按类似于制备1-1)的方法，将Boc-D-Pya-OH(0.20g)、二乙胺(66mg)，HOBt(0.12g)、WSCD·HCl(0.17g)和DMF(2ml)进行反应，制得Boc-D-Pya-二乙酰胺(45mg)。
mp133-135℃Rf0.32(EtOAc)制备37-1)按类似于制备1-2)的方法，将Boc-D-I-Nal-甲基氨磺酰(0.60g)，4NHCl-EtOAc(10ml)和EtOAc(3ml)进行反应，制得HCl·H-D-I-Nal-甲基氨磺酰。
mp250℃(dec)Rf0.42(CHCl3MeOHAcOH＝821 v/v)制备37-2)按类似于制备1-2)方法，将Boc-D-Phe-甲基氨磺酰(0.19g)和4NHCl-EtOAc(10ml)进行反应，制得HCl·H-D-Phe-甲基氨磺酰(0.13g)mp243℃(dec)
Rf0.12(CHCl3MeOHAcOH＝811 v/v)制备37-3)按类似于制备1-2)的方法，将Boc-D-Phe-苯基氨磺酰(0.30g)和4NHCl-EtOAc(10ml)进行反应，制得HCl·H-D-Phe-苯基氨磺酰(0.22g)Rf0.22(CHCl3MeOHAcOH＝811 v/v)mp230℃(dec)制备37-4)按类似于制备1-2)的方法，将Boc-D-Pya-二乙酰胺(45mg)和4NHCl-EtOAc(1ml)进行反应;制得2HCl·H-D-Pya-二乙酰胺(41mg)Rf0.18(10%MeOH的CHCl3溶液)制备38-1)按类似于制备7的方法，将O-氯代苯基异氰酸酯(1.54g)、TosOH·H-L-Leu-OBzl(3.94g)、N-甲基吗啉(1.1g)和EtOAc(50ml)进行反应，制得N-(2-氯代苯基氨基甲酰基)-L-Leu-OBzl(4.30g)。
Rf0.86(10%MeOH的CHCl3溶液)制备38-2)按类似于制备1-1)的方法，将O-氯代苯基乙酸(0.73g)、HCl·H-L-Leu-OBzl(1.0g)，WSCD(0.66g)和CH2Cl2(20ml)进行反应，制得N-(O-氯代苯乙酰基)-L-Leu-OBzl(1.4g)mp75-77℃Rf0.86(10%MeOH的CHCl3)制备39在室温下，向N-Boe-N-甲基-甘氨酸(glycinal)(2.0g)和HCl·H-L-Ile-OMe(2.0g)在MeOH的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(0.87g)。30分钟后，在真空中蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用碳酸氢钠洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯(40g)，以乙酸乙酯己烷＝1∶3～3∶1，作为洗脱液)，制得N-[2-(N-Boc-N-甲基氨基)乙基]-L-Ile-OMe(1.67g)。
Rf0.78(EtOAc∶己烷＝2∶1 V/V)制备40按制备1-2)的相同方法，将N-[2-(N-Boc-N-甲基氨基)乙基]-L-Ile-OMe(1.60g)和4NHCl-EtOAc(20ml)进行反应，制得2HCl·N-[2-(N-甲基氨基)乙基]-L-Ile-OMe(1.40g)mp148-150℃Rf0.19(10%MeOH的CHCl3溶液)制备41在室温下，将2HCl·N-[2-(N-甲基氨基)乙基]-L-Ile-OMe(1.30g)溶于24NNH3-MeOH(20ml)中，并将溶液放置5天。在真空中蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc(30ml)中，并用羰酸氢钠(20ml)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到(3S)-1-甲基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪(0.69g)Rf0.57(10%MeOH的CHCl3溶液)制备42在室温下，向Nα-Boc-Nin-甲基-D-Trp-OH(1.0g)和NaH(0.31g，60%在油中)在四氢呋喃的搅拌悬浮液中，加入碘代甲烷(1.34g)。8天后，将混合物真空蒸发，残留物悬浮在EtOAc(30ml)中并用1NHCl和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(20g，2%MeOH的CHCl3溶液作洗脱液)而提纯，得到Nα-Boc-Nα-甲基-Nin-甲基-D-Trp-OH(0.70g)Rf0.42(10%MeOH的CHCl3溶液)制备43将细粉状碳酸钾(5.8g)悬浮在2-(氨基甲基)吡啶(3.0g)和溴代乙酸乙酯(3.1ml)在二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰水中。将混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(2次)，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(MeOHCHCl3＝199作为洗脱液)提纯，制得N-(乙氧基羰基甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)胺(2.30g)。
Rf0.27(MeOHCHCl3＝119)
制备44在0℃下，将2-[2-(t-丁氧基羰基氨基)-乙基]吡啶(2g)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入到氢化钠(0.54g)在二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。然后向其中加入溴代乙酸乙酯(1.5ml)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，该混合物在室温搅拌2小时。将溶液倒入饱和的氯化胺(50ml)中，并用乙酸乙酯(30ml×2)萃取混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(以MeOHCHCl3＝199作为洗脱液)纯化，制得2-[2-｛N(t-丁氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)氨基｝乙基]吡啶。
Rf0.47(CHCl3MeOH＝119)制备45按类似于制备1-2)的方法，将2-[2-｛N-(t-丁氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-氨基｝乙基]吡啶(439mg)和4NHCl-1，4-二噁烷(5ml)进行反应，制得N-(乙氧基羰基甲基)-N-[2-(吡啶-2-基)-乙基]胺二氯化氢(400mg)。
Rf0.24(MeOHCHCl3＝119)制备46按类似于制备29-2)和29-3)的方法，将N-甲基-L-Leu-OBzl氯化氢(600mg)、氯代甲酸三氯甲基酯(0.54ml)和六亚甲基亚胺(877mg)进行反应，制得N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基-L-Leu-OBzl(515mg)
Rf0.44(正-己烷乙酸乙酯＝31)制备47按类似于制备1-1)的方法，将Boc-L-Asp(OBzl)-OH(1.0g)2-氨基吡啶(0.35g)、HOBT(0.50g)、WSCD(0.71g)和DMF(20ml)进行反应，制得Boc-L-Asp(OBzl)-2-吡啶酰胺。
Rf0.52(CHCl3MeOHAcOH＝1611)制备48按类似于制备1-2)的方法，制得H-L-Asp(OBzl)-2-吡啶基酰胺·2HCl。
mp170-178℃Rf0.23(氯仿甲醇乙酸＝811)制备49按类似于制备1-1)的方法，将HCl·H-L-叔-Leu二甲基酰胺(0.22g)、苄基(2R)-2-(羧基甲基)-4-甲基戊酸酯(0.30g)、WSCD(0.21g)和CH2Cl2(8ml)进行反应，制得苄基(2R)-2-[｛(1S)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基丙基]｝氨基甲酰基]甲基-4-甲基戊酸酯(0.40g)。
Rf0.71(10%MeOH的CHCl3溶液)实例1-1)在冰浴冷却下，向N-苯基乙酰基-L-Leu-OH(0.25g)、HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3(0.48g)和HOBT(0.16g)在DMF(8ml)的溶液中加入WSCD(0.19g)。在相同温度下搅拌4.5小时后，将混合物真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中。溶液用0.5NHCl(10ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)依次洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。用乙醚研制残留物，得到目的化合物(0.90g)。
mp185-188℃Rf0.52(CHCl3MeOH＝91)实例1-2)在0℃下，向N-苯乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3(0.85g)在DMF(7ml)的溶液中加入1NNaOH(1.5ml)。在相同温度下搅拌20分钟后，混合物用1NHCl(2ml)酸化并在真空中浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(20ml)，溶液用0.5NHCl(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。用乙醚研制残留物，得到目的化合物(0.50g)。
mp177-185℃FAB-MS m/z598[M+H]+Rf0.52(CHCl3MeOHAcOH＝1611)实例2-1)按类似于实例1-1)的方法，将3-苯基丙酸(33mg)、HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(0.12g)、HOBT(32mg)和WSCD(37mg)在DMF(2ml)中反应，得到目的化合物(0.13g)。
mp218-220℃Rf0.74(CHCl3MeOH＝91)实例2-2)按类似于实例1-2)的方法，将N-(3-苯基丙酰基)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(0.1g)在DMF(1.5ml)中，用1NNaOH(0.5ml)进行水解，得到目的化合物(68mg)。
mp175-180℃Rf0.51(CHCl3MeOHAcOH＝1611)FAB-MS m/z611[M+H]+实例3-1)按类似于实例1-1)的方法，将环己基乙酸(31mg)、HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(0.12g)HOBT(32mg)和WSCD(37mg)在DMF(2ml)中反应，得到目的化合物(0.12g)。
mp191-194℃Rf0.74(CHCl3MeOH＝91)实例3-2)按类似于实例1-2)的方法，将N-环己基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OC2H5(0.1g)在DMF(1.5ml)中与1NNaOH(0.5ml)反应，得到目的化合物(63mg)。
mp225-228℃Rf0.51(CHCl3MeOHAcOH＝1611)
FAB-MS m/z603[M+H]+实例4-1)在室温下，向HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(120mg)和Et3N(22mg)在DMF(5ml)的溶液中加入苯基异氰酸酯(26mg)。在相同温度下，将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂后，残留物溶于AcOEt(20ml)中，溶液用5%HCl、1M碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液依次洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残留物由乙醚中结晶，得到目的化合物(115mg)mp222-224℃Rf0.77(CHCl3MeOH＝91)实例4-2)按类似于实例1-2)的方法，将N-苯基氨基甲酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(115mg)在DMF(2ml)中，用1NNaOH(0.3ml)水解，得到目的化合物(93mg)。
mp248-251℃Rf0.60(CHCl3MeOHAcOH＝1611)实例5-1)按类似于实例4-1)的方法，在室温下，将HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(300mg)、Et3N(50.2mg)和环己基异氰酸酯(68.2mg)在DMF(10ml)中反应30分钟，得到目的化合物(325mg)。
mp218-220℃
Rf0.67(CHCl3MeOH＝91)实例5-2)按类似于实例1-2)的方法，在室温下，将N-环己基氨基甲酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl(300mg)在DMF(10ml)中用1NNaOH(2.2ml)水解30分钟，得到目的化合物(246mg)。
mp219-221℃Rf0.52(CHCl3MeOHAcOH＝1611)实例6-1)按类似于制备3-3)的方法，将N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OH(0.20g)，HOBT(72mg)，WSCD(83mg)和NMM(54mg)进行反应，得到目的化合物(0.21g)。
mp130-137℃Rf0.51(CHCl3MeOH＝91)FAB-MS m/z626[M+H]+实例6-2)按类似于实例1-2)的方法，在0℃下将N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5·HCl(0.15g)在DMF(2ml)中，与1NNaOH(1ml)反应，得到目的化合物。
mp205℃(deC.)Rf0.33(CHCl3MeOHAcOH＝811)FAB-MS m/z598[M+H]+
实例7-1)按类似于实例4-1)的方法，在室温下，将2HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(350mg)，Et3N(122mg)和环己基异氰酸酯(91mg)在DMF(10ml)中反应30分钟，得到目的化合物(284mg)。
mp216-218℃Rf0.61(CHCl3MeOH＝91)实例7-2)按类似于实例1-2)的方法，在室温，将N-环己基氨基甲酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(230mg)，在MeOH(10ml)中与1NNaOH(1.6ml)反应1小时，得到目的化合物(125mg)。
mp207-210℃Rf0.45(CHCl3MeOHAcOH＝811)实例8-1)按类似于实例1-1)的方法，在5℃下，将N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-OH(90mg)、HCl·H-L-Phe-OEt(46mg)、WSCD(33mg)和HOBT(27mg)在DMF(2ml)中反应过夜，得到目的化合物(87mg)。
mp207-209℃Rf0.38(CHCl3AcOEt＝31)实例8-2)按类似于实例1-2)的方法，在室温，将N-苯基乙酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-L-Phe-OEt(64mg)在DMSO(2ml)中与1NNaOH(0.2ml)反应2小时，得到目的化合物(48mg)。
mp172-175℃Rf0.30(CHCl3MeOH＝51)实例9在室温下，向N-环己基氨基甲酰基-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(920mg)在DMF(20ml)的溶液中，加入1NNaOH(7.3ml)。十分钟后，加入1NHCl(8.5ml)，然后将溶液真空蒸发。残留物溶于1NHCl(50ml)和水(200ml)中，并加到“DiaionHP-20”柱(商标，由Mitsubishi Chemical Industries生产)上并用MeOH(300ml)洗脱。在将洗脱液真空浓缩后，将残留物(750mg)溶于1NNaOH(1.24ml)中并冷冻干燥，得到目的化合物，呈白色粉末(728mg)。
Rf0.45(CHCl3MeOHAcOH＝811)实例10按实例1-1)相类似的方法，将N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酰基-L-Leu-OH(0.28g)、H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5·2HCl(0.41g)、HOBT(0.14g)、WSCD(0.16g)和TEA(89mg)在DMF(7ml)中反应，得到目的化合物(0.40g)。
mp141-145℃Rf0.43(CHCl3MeOH＝91)
NMR(CDCl3，δ)0.82(3H，d，J＝6.0Hz)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，t，J＝6.0Hz)，1.35(2H，t，J＝6.0Hz)，1.65(1H，m)，2.58(3H，s)，3.06(3H，s)，3.1-3.3(4H，m)，3.70(3H，s)，4.06(2H，q，J＝6.0Hz)，4.34(1H，q，J＝6.0Hz)，4.75(1H，d，J＝10.0Hz)，4.90(1H，q，J＝6.0Hz)，5.13(1H，q，J＝6.0Hz)，6.20(1H，d，J＝10.0Hz)，6.48(1H，d，J＝8.0Hz)，6.58(1H，d，J＝7.5Hz)，6.90(1H，s)，6.95-7.30(6H，m)，7.56(1H，td，J＝7.5，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，d，J＝5.0Hz)实例11按实例1-1)相类似的方法，将(2S)-2-[N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酸(0.15g)、H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5·2HCl(0.24g)、HOBT(77mg)、WSCD(88mg)和NMM(53mg)在DMF(4ml)中进行反应，得到目的化合物(0.33g)。
Rf0.73(CHCl3MeOH＝91)实例12按类似于实例1-1)的方法，将N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-OH(1.51g)、2HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(2.50g)、WSCD(997mg)、HOBT(868mg)和NMM(541mg)在DMF(60ml)中进行反应，得到目的化合物(2.16g)。
Rf0.34(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3，δ)0.82(3H，d，J＝6.0Hz)，0.84(3H，d，J＝6.0Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.3-1.8(11H，m)，3.1-3.5(7H，m)，3.68(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.10(1H，br)，4.7-4.9(3H，m)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，s)，7.0-7.3(5H，m)，7.5(1H，td，J＝8.0，2.0Hz)，7.64(2H，t，J＝8.0Hz)，8.28(1H，d，J＝5.0Hz)实例13按类似于实例1-1)的方法，将(2R)-2-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酸(982mg)、2HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(1.54g)，WSCD(612mg)、HOBT(532mg)和TEA(332mg)在DMF(30ml)中反应，得到目的化合物(1.41g)。
Rf0.43(CHCl3MeOH＝91)实例14按类似于实例1-1)的方法，将N-(八氢化吖辛因-1-基羰基)-L-Leu-OH(191mg)，2HCl·H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(300mg)、WSCD(120mg)、HOBT(104mg)和TEA(65mg)在DMF(20ml)中进行反应，得到目的化合物(340mg)。
Rf0.60(CHCl3MeOH＝91)实例15按类似于实例4-1)的方法，将2HCl·H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(4.35g)、六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基氯化物(1.29g)和TEA(2.33g)在DMF(60ml)中进行反应，得到目的化合物(1.95g)Rf0.44(CHCl3MeOH＝91)实例16在冰浴冷却下，向N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(37g)在乙醇(740ml)的溶液中加入1NNaOH(146ml)。搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入1NHCl(150ml)，在真空中蒸发以除去溶剂。残留物溶于1NHCl(500ml)和水(5000ml)中，并加到柱色谱，使用非离子吸附树脂“Diaion HP-20”(3l)，用甲醇(10l)洗脱。在洗脱液在真空浓缩后，残留物由正-己烷中结晶，得到目的化合物(34.1g)mp113-118℃Rf0.34(CHCl3MeOHAcOH＝811)NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝5.0Hz)，1.32-1.80(11H，m)，3.11(2H，d，J＝6.0Hz)，3.16-3.53(6H，m)，3.78(3H，s)，4.20(1H，br)，4.22-4.48(1H，m)，4.59(1H，q，J＝6.0Hz)，4.77(1H，q，J＝7.0Hz)，4.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，s)，7.04-7.52(7H，m)，7.71(1H，d，J＝7.0Hz)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz)实例17按类似于实例9的方法，将N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(1.35g)和1NNaOH(6.4ml)在乙醇(30ml)中进行反应，得到目的化合物(1.08g)。
Rf0.44(CHCl3MeOHAcOH＝811)NMR(DMSO-d6，δ)0.74(3H，d，J＝3.0Hz)，0.79(3H，d，J＝3.0Hz)，1.08-1.67(11H，m)，2.72-3.12(3H，m)，3.18-3.38(5H，m)，3.69(3H，s)，4.09-4.25(2H，m)，4.28-4.43(1H，m)，6.08(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92-7.15(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.62(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝4.0Hz)实例18按类似于实例9的方法，将N-[N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酰基]-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(0.31g)和1NNaOH(1.5ml)在DMF中进行反应，得到目的化合物(0.25g)。
Rf0.31(CHCl3MeOHAcOH＝811)NMR(DMSO-d6，δ)0.66(6H，d，J＝6.0Hz)，0.88(9H，s)，1.0-1.3(3H，m)，2.7-3.3(4H，m)，2.8(3H，s)，3.08(3H，s)，3.68(3H，s)，4.08(1H，q，J＝6.0Hz)，4.20(1H，q，J＝5.0Hz)，4.38(1H，m)，4.50(1H，d，J＝9.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz)，6.48(1H，d，J＝7.5Hz)，6.9-7.15(4H，m)，7.2(1H，d，J＝7.5Hz)，7.3(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45-7.6(2H，m)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，d，J＝4.0Hz)
实例19按类似于实例9的方法，将N-[(2S)-2-[N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基氧基]-4-甲基戊酰基]D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(0.30g)和1NNaOH(1.3ml)在DMF(2.6ml)中进行反应，得到目的化合物(0.26g)。
Rf0.20(CHCl3MeOHAcOH＝811)NMR(DMSO-d6，δ)0.78(6H，d，J＝6.5Hz)，0.88(9H，s)，1.2-1.6(3H，m)，2.7-3.4(4H，m)，2.83(3H，s)，3.05(3H，s)，3.66(3H，s)，4.16(1H，q，J＝6.0Hz)，4.34-4.48(2H，m)，4.75(1H，q，J＝3.0Hz)，6.9-7.7(10H，m)，8.16(1H，d，J＝10.0Hz)，8.40(1H，d，J＝4.0Hz)实例20按类似于实例9的方法，将N-[(2R)-2-(六氢-1H-吖庚因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酰基]-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(1.10g)和1NNaOH(5.2ml)在乙醇(20ml)中进行反应，得到目的化合物(783mg)。
Rf0.49(CHCl3MeOHAcOH＝811)实例21按类似于实例9的方法，将N-(八氢化吖辛因-1-基羰基)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(300mg)和1NNaOH(2.4ml)在乙醇(10ml)中进行反应，得到目的化合物(210mg)。
Rf0.68(CHCl3MeOHAcOH＝821)NMR(DMSO-d6，δ)0.75(6H，d，J＝5.5Hz)，1.02-1.65(16H，m)，2.72-3.32(5H，m)，3.68(3H，s)，4.08-4，26(2H，m)，4.29-4.45(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92-7.18(4H，m)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.48-7.69(3H，m)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝4.5Hz)实例22在冰浴冷却下，在N-(六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5(800mg)在乙醇(10ml)的溶液中，加入4N氯化氢的乙酸乙酯(0.63ml)溶液。在相同温度下搅拌5分钟后，在真空中浓缩该溶液，得到目的化合物(828mg)。
Rf0.64(CHCl3MeOH＝91)NMR(DMSO-d6，δ)0.71(3H，d，J＝5.0Hz)，0.77(3H，d，J＝5.0Hz)，1.14(3H，t，J＝6.0Hz)，1.15-1.66(11H，m)，2.82(1H，q，J＝11.0Hz)，3.08-4.18(8H，m)，3.72(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.5Hz)，4.32-4.48(1H，m)，4.63-4.80(1H，m)，6.13(1H，br)，7.02(2H，t，J＝7.0Hz)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，t，J＝7.0Hz)，8.22-8.42(2H，m)，8.78(2H，d，J＝5.0Hz)实例23按类似于实例22的方法，将N-[(2R)-2-六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基甲基)-4-甲基戊酰基]-D-Trp(CH3)-D-Pya-O
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)的肽化合物
其中R1的氢原子或酰基，R2是低级烷基，任意取代的芳(低级)烷基，环(低级)烷基(低级)烷基或任意取代的杂环(低级)烷基，R3是任意取代的杂环(低级)烷基或任意取代的芳(低级)烷基，R4是氢原子或任意取代的低级烷基，R5是羧基，被护羧基；羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基，R6是氢原子或任意取代的低级烷基，R7是氢原子或低级烷基，以及A是-O-、-NH-、低级烷基亚氨基或低级亚烷基，如果R2是(S)-异丁基，R3是N-(二氯苄氧基羰基)吲哚-3-基-甲基，R4是甲基、R5是甲氧基羰基、R6是氢原子、R7是氢原子和A是-NH-，则部分通式
具有绝对构型
或药物上可用的盐。
2.权利要求1的化合物，具有以下通式的绝对构型。
3.权利要求2的化合物，其中R1是酰基，R2是低级烷基;被选自羟基、被护羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷基、氨基、硝基和氰基中的合适取代基任意取代的芳(低级)烷基;环(低级)烷基(低级)烷基;或被选自羟基、被护羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷基、氨基、硝基、氰基或亚氨基-保护基团中的合适取代基任意取代的杂环(低级)烷基。所述杂环基团是含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至4个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至5个氮原子的不饱和的稠合的8至12节杂环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1个硫原子的不饱和的3至8节杂单环基团，或含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，R3是杂环(低级)烷基或芳(低级)烷基，其中每个可被选自羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷基、氨基、硝基、氰基和亚氨基-保护基团中的合适取代基任意取代，所述杂环基是含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至4个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至5个氮原子的不饱和的稠合的8至12节杂环基团，含有1至2个氧原子和一至3个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1个硫原子的不饱和的3至8节杂单环基团，或含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，R4是氢原子、低级烷基，芳(低级)烷基、氨基(低级)烷基、被护氨基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基，或任意取代的杂环(低级)烷基，所述杂环基是含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至4个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至5个氮原子的不饱和的稠合的8至12节杂环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8节杂单环基团，含有1个硫原子的不饱和的3至8节杂单环基团，或含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的7至12节杂环基团，其中所述杂环基团可被选自羟基、被护羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷基、氨基、硝基、氰基和亚氨基-保护基团中的一个或二个合适的取代基取代，R5是羧基、酯化羧基或酰胺化羧基;以及R6是氢原子或杂环(低级)烷基、其中所述杂环基团是含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节杂单环基团。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氨基甲酰基、被芳基或杂环基任意取代的、饱和的或不饱和的、无环的或有环的脂族酰基、芳族酰基、或杂环酰基，其中每一个都是由有机羧酸或有机碳酸、或有机磺酸或有机氨基甲酸衍生的;R2是低级烷基;C6-C10芳(低级)烷基;C3-C7环烷基(低级)烷基;或5-或6-节的芳族杂单环(低级)烷基、其中杂环含有1至3个氮原子;R3是9-或10-节苯稠合的杂环(低级)烷基，其中杂环基含有1至3个氮原子而且可以被低级烷基或有机羧酸的酰基所取代;或C6-C10芳(低级)烷基;R4是氢原子、低级烷基、C6-C10芳(低级)烷基;氨基(低级)烷基;被护氨基(低级)烷基;羧基(低级)烷基;被护羧基(低级)烷基;5-或6-节芳族杂单环(低级)烷基;其中杂环含有1至3个氮原子;或5-或6-杂芳族杂单环(低级)烷基，其中杂环含有1至2个氮原子和1个硫原子;R5是羧基;酯化羧基选自低级烷氧基羰基，C6-C10芳(低级)烷氧基羰基和C6-C10芳酰基(低级)烷氧基羰基;酰胺化的羧基选自氨基甲酰基，N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基;被选自羧基和被护羧基的一个或二个取代基所取代的低级烷基氨基甲酰基，N-(低级)烷基-N-[羧基-或被护羧基(低级)烷基]氨基甲酰基，C6-C10芳(低级)烷基氨基甲酰基，羧基-或被护羧基-取代的C6-C10芳(低级)烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基氨基甲酰基，N-[羧基-或被护羧基-取代的C3-C7环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基，低级烷基磺酰基氨基甲酰基，C6-C10芳基磺酰氨基甲酰基，羧基-或被护羧基-取代的5-或6-节芳族杂单环(低级)烷基氨基甲酰基，其中杂环含有1至3个氮原子，低级亚烷基氨基羰基，被羧基或被护羧基所取代的低级亚烷基氨基羰基，被选自羧基、被护羧基和氨基甲酰基，吗啉代羰基的1至2个取代基所取代的[低级亚烷基氨基(低级)烷基]氨基甲酰基，5-或6-节饱和的杂单环氨基甲酰基，其中的杂环含有1个氮原子和1个氧原子，5-或6-节芳族杂单环氨基甲酰基，其中的杂环含有1至3个氮原子，5-或6-节芳族杂单环氨基甲酰基，其中的杂环含有1至2个氮原子和1个硫原子并可以被低级烷基取代，9-或10-节苯-稠合的杂环氨基甲酰基，其中的杂环含有1至2个氮原子和1个硫原子，5-或6-节饱和的杂单环-(低级)烷基氨基甲酰基，其中杂环含有1个氮原子和1个氧原子，5-或6-节芳族杂单环-(低级)烷基羰基，其中杂环含有1至3个氮原子，咔唑基，二(低级)烷基咔唑基，羧基(低级)烷基;或被护羧基(低级)烷基;以及R6是氢原子;或5-或6-节芳族杂单环(低级)烷基，其中杂环含有1至3个氮原子。
5.权利要求4的化合物，其中R1是氨基甲酰基;低级链烷酰基;氨基(低级)链烷酰基;低级烷氧基羰基氨基(低级)链烷酰基;C3-C7环烷基脲基(低级)链烷酰基;低级烷氧基羰基;C3-C7环烷基(低级)链烷酰基;C3-C7环烷基羰基;C3-C7环烷基氧基羰基;苯甲酰基;萘酰基;苯基(低级)链烷酰基;萘基(低级)链烷酰基;氨基取代的苯基(低级)链烷酰基;低级烷氧基羰基氨基-取代的苯基(低级)链烷酰基;卤代苯基(低级)链烷酰基;苯基(低级)链烯酰基苯基乙醛酰基;苯基(低级)烷基乙醛酰基;吡啶基羰基;四氢化吡啶基羰基;四氢化喹啉基羰基;四氢化异喹啉基羰基;吗啉基羰基;硫代吗啉基羰基;吲哚基羰基;被选自氧代和低级烷基的1至3个取代基取代的哌嗪基羰基;吡啶基(低级)链烷酰基;吗啉基羰基(低级)链烷酰基;苯基(低级)烷基磺酰基;N-或N，N-二(C1-C10)烷基氨基甲酰基;羟基(低级)烷基氨基甲酰基;羧基(低级)烷基氨基甲酰基;低级烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基;氨基甲酰基(低级)烷基氨基甲酰基;[N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基](低级)烷基氨基甲酰基;N-低级烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基;N-低级烷基-N-[二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)-烷基]氨基甲酰基;C3-C10亚烷基氨基羰基;二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)亚烷基氨基羰基;N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基;单一或双(C3-C7)环烷基氨基甲酰基;羟基-或二(低级)烷基氨基甲酰基-或二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基-取代的(C3-C7)环烷基氨基甲酰基;C3-C7环烷基(低级)烷基氨基甲酰基;二(低级)烷基氨基甲酰基-取代的C3-C7环烷基(低级)烷基氨基甲酰基;二(低级)烷基氨基甲酰基-取代的苯基(低级)烷基氨基甲酰基;苯基氨基甲酰基，其中苯基可以被选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基中的1至3个取代基所取代;吡啶基氨基甲酰基;N-低级烷氧基羰基哌啶基羰基;吗啉基(低级)烷基氨基甲酰基;低级链烷酰基咔唑基;低级亚烷基氨基氨基甲酰基;N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基(低级)烷基氨基甲酰基;低级亚烷基氨基羰基(低级)烷基氨基甲酰基;吡啶基(低级)烷基氨基甲酰基;或氧代-取代的六氢化吖庚因基氨基甲酰基;R2是低级烷基;R3是吲哚基(低级)烷基;N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基;N-(低级)链烷酰基吲哚基(低级)烷基;苯基(低级)烷基;或萘基(低级)烷基;R4是氢原子;低级烷基;氨基(低级)烷基;单一或二或三苯基(低级)烷氧基羰基氨基(低级)烷基;羧基(低级)烷基;单一或二或三苯基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基;苯基(低级)烷基;萘基(低级)烷基;吡啶基(低级)烷基;咪唑基(低级)烷基;或噻唑基(低级)烷基;R5是羧基;低级烷氧基羰基;单或二或三苯基(低级)烷氧基羰基;苯甲酰基(低级)烷氧基羰基;氨基甲酰基;N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基;低级烷基氨基甲酰基，它被选自羧基、低级烷氧基羰基、单或二或三苯基(低级)烷氧基羰基和苯甲酰基(低级)烷氧基羰基中的1或2个取代基所取代;N-(低级)烷基-N-[羧基-或低级烷氧基羰基)(低级)烷基]氨基甲酰基;苯基(低级)烷基氨基甲酰基;羧基-或低级烷氧基羰基-取代的苯基(低级)烷基氨基甲酰基;C3-C7环烷基氨基甲酰基;羧基(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基;低级烷氧基羰基(C3-C7)环烷基(低级)烷基]氨基甲酰基;低级烷基磺酰基氨基甲酰基;苯基磺酰基氨基甲酰基;羧基-或低级烷氧基羰基-取代的吡啶基(低级)烷基氨基甲酰基;低级亚烷基氨基羰基;被羧基或低级烷氧基羰基所取代的低级亚烷基氨基羰基;[低级亚烷基氨基(低级)烷基]氨基甲酰基，它被选自羧基、低级烷氧基羰基)和氨基甲酰基中的1个至2个取代基所取代;吗啉代羰基;吗啉基氨基甲酰基;吡啶基氨基甲酰基;噻唑基氨基甲酰基;低级烷基噻二唑基氨基甲酰基;苯并噻唑基氨基甲酰基;吗啉基(低级)烷基氨基甲酰基;吡啶基(低级)烷基羰基;咔唑基;二(低级)烷基咔唑基;羧基(低级)烷基;低级烷氧基羰基(低级)烷基;或苯甲酰基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基;和R6和R7各为氢原子。
6.权利要求5的化合物，其中R1是N-或N，N-二(C1-C10)烷基氨基甲酰基，N-低级烷基-N-(C3-C7)环烷基氨基甲酰基，N-或N，N-二(C3-C7)环烷基氨基甲酰基，N-(低级)烷基-N-[N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基]氨基甲酰基;苯基氨基甲酰基，C3-C10亚烷基氨基羰基，或N-(低级)烷基-N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基，R2是低级烷基，R3是吲哚基(低级)烷基;N-(低级)链烷酰基吲哚基(低级)烷基或N-(低级)烷基吲哚基(低级)烷基，R4是吡啶(低级)烷基或苯基(低级)烷基;R5是羧基，低级烷氧基羰基;氨基甲酰基，或N-或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基，以及A是亚甲基或-NH-
7.权利要求6的化合物，其中R1是异丙基氨基甲酰基，2-甲基丁基氨基甲酰基;庚基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基，二丁基氨基甲酰基，二异丁基氨基甲酰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基碳基，3，5-2，6-二甲基哌啶-1-基羰基，六氢化-1H-吖庚因-1-基羰基或八氢化吖辛因-1-基羰基，R2是异丁基，R3是吲哚-3-基甲基，N-甲酰基吲哚-3-基甲基，N-甲基吲哚-3-基甲基，N-乙基吲哚-3-基甲基，N-丙基-吲哚-3-基甲基或N-异丁基吲哚-3-基甲基，R4是2-吡啶基甲基或苯甲基，R5是羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。
8.一种通式(Ⅰ)的肽化合物的制备方法，
其中，R1是氢原子或酰基，R2是低级烷基，任意取代的芳(低级)烷基，环(低级)烷基(低级)烷基或任意取代的杂环(低级)烷基，R3是任意取代的杂环(低级)烷基或任意取代的芳(低级)烷基，R4是氢原子或任意取代的低级烷基，R5是羧基，被护羧基，羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基，R6是氢原子或任意取代的低级烷基，R7是氢原子或低级烷基，以及A是-O-、-NH-，低级烷基亚氨基或低级亚烷基，如果R2是(S)-异丁基，R3是N-(二氯代苄基氧基羰基)吲哚-3-基甲基，R4是甲基，R5是甲氧基羰基，R6是氢原子，R7是氢原子和A是-NH-，则部分通式
具有以下绝对构型
或其盐，它包括(a)将通式(Ⅱ)的化合物，
(其中R1、R2和A的定义分别同上)或其羧基上的活性衍生物或其盐，与通式(Ⅲ)的化合物，
(其中R3、R4、R5、R6和R7分别定义如上)或其氨基上的活性衍生物，或其盐，进行反应而制得通式Ⅰ的化合物，
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐;或(b)将通式(Ⅰ-a)的化合物
(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其在氨基上的活性衍生物或其盐，与通式(Ⅳ)的化合物(其中R1C是酰基)或其在羧基上的活性衍生物，或其盐，进行反应而制得通式(Ⅰ-b)的化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)，或者(C)将通式(Ⅴ)的化合物
(其中R1、R2、R3、R7和A分别定义如上)，或者其在羧基上的活性衍生物，或其盐，与通式(Ⅵ)的化合物
(其中R4、R5和R6分别定义如上)，或其在氨基上的活性衍生物，或其盐进行反应，制得通式(Ⅰ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐;(d)将通式(Ⅰ-C)的化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和A分别定义如上，而且R5a是被护羧基或被护羧基(低级)烷基)或其盐，进行羧基-保护基的除去反应，而制得通式(Ⅰ-d)的化合物，
(其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和A分别定义如上，而且R5b是羧基或羧基(低级)烷基)(e)将通式(Ⅰ-e)的化合物
(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R2a是含有被合适的取代基所任意取代的杂环(低级)烷基的被护亚氨基)，或其盐，进行在R2a上亚氨基-保护基的除去反应，而制得通式(Ⅰ-f)的化合物
(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且，R2b是含有被合适取代基任意取代的杂环(低级)烷基的亚氨基)或其盐;或(f)将通式(Ⅰ-g)的化合物
(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且，R1a是被护氨基所取代的酰基)，或其盐，进行氨基-保护基的除去反应，制得通式(Ⅰ-h)的化合物
(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R1b是被氨基所取代的酰基)或其盐;(g)将通式(Ⅰ-i)的化合物
(其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和A分别定义如上，而且R5c是酯化羧基)或其在羧基上的活性衍生物，或其盐，与任意取代的胺或其盐进行反应，而制得通式(Ⅰ-j)的化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和A分别定义如上，而且R5d是酰胺化的羧基)或其盐，或者(h)在通式(Ⅰ-h)化合物
(其中R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐的R1b中的氨基进行酰化，而制得通式(Ⅰ-g)的化合物
(其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐;或者(i)将通式(Ⅰ-b)的化合物
(其中R1c、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐，进行R1c的酰基基团的除去反应，制得式(Ⅰ-a)的化合物
(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上)或其盐;或者(j)将通式(Ⅰ-k)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R4c是被护羧基(低级)烷基)或其盐，进行在R4c中羧基-保护基团的除去反应，制得通式(Ⅰ-l)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R4d是羧基(低级)烷基)或其盐。(k)将通式(Ⅰ-m)的化合物
(其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且，R3a是含有被合适的取代基所任意取代的杂环(低级)烷基的被护亚氨基)，或其盐，进行在R3a中的亚氨基-保护基团的除去反应而制得通式(Ⅰ-n)的化合物
(其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R3b是含有被合适的取代基所任意取代的杂环(低级)烷基的亚氨基)，(e)将通式(Ⅰ-O)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R4a是被护氨基(低级)烷基或者是含有被合适的取代基所任意取代的杂环(低级)烷基的被护亚氨基)，或其盐，进行在R4a中的氨基-或亚氨基-保护基团的除去反应，而制得通式(Ⅰ-P)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和A分别定义如上，而且R4b是氨基(低级)烷基或含有被合适的取代基所任意取代的杂环(低级)烷基的亚氨基)或其盐。
9.一种药物组合物，它含有权利要求1的化合物或其药物可用的盐，以及药物可用的载体或赋形剂。
10.一种制备药物组合物的方法，它包括将权利要求1的化合物或其药物可用盐与药物可用的载体或赋形剂相混合。
11.权利要求1的化合物或其药物可用盐，用作药剂。
12.权利要求1的化合物或其药物可用盐，用作内皮因的颉颃剂。
13.权利要求1的化合物或其药物上可用盐，可用于制造治疗由内皮因引起的疾病的药物。
14.一种治疗由内皮因引起的疾病的方法，包括，对人或动物给药以权利要求1的化合物或其药物可用的盐。
全文摘要
本发明涉及新的肽化合物及其药物可用的盐。特别是，本发明涉及新的肽化合物及其药物可用的盐，它具有药理活性，例如内皮因(endothelin)颉颃活性以及类似的性质，本发明还涉及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述物质在治疗和预防与内皮因有关的疾病，如高血压等症的使用方法。
文档编号C07K5/06GK1057269SQ91103919
公开日1991年12月25日 申请日期1991年5月13日 优先权日1990年5月14日
发明者逸见惠次, 闺正博, 深见直喜, 桥本真志, 田中洋和, 茅切奈津子 申请人:藤泽药品工业株式会社