专利名称：合成苯乙醇胺类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及结构为
(R1,R2=H,OH,NH2,CH2OH,X，烷基等R3=H，烷基，芳基等。)的苯乙醇胺类化合物的合成方法。
以往在合成该类化合物时，虽然以ω-溴代苯乙酮和胺进行缩合的方法被大量采用，但一般要对芳环上的敏感基团进行保护。而且为抑制多烷基化副反应，通常投加多倍量的原料胺或在伯胺上引入苄基。这样一方面增加了反应步骤，另一方面又浪费了原料。生产成本较高，不利于工业化生产。如下面两个实例一 眼科用药地特诺(deternol)制备路线如下
该路线要用苯甲酰基保护酚羟基，且需要加入3-4倍量的异丙胺以抑制二烷基化副反应。反应步骤长，浪费了大量异丙胺。二1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇的制备该化合物的R-构型异构体商品名为地诺帕明(Denopamine)，是一种治疗心力衰竭的药物。服用后，可明显产生正性肌力作用，且不增加心率，目前该药制备方法仍是以消旋体的化学拆分为主。
该法对酚羟基和胺基均加以保护。反应步骤长，而且需要使用氢化硼钠这样的昂贵试剂，生产成本高，不宜工业化。
针对现有合成方法的不足，本发明提出了一种新方法。以较短的步骤和温和的条件制备结构式为
(R1,R2=H,OH,NH2,CH2OH,X，烷基等R3=H，烷基，芳基等。)的苯乙醇胺化合物。
本发明的方法是将相应的ω-溴代苯乙酮、胺和三乙胺在适当温度下反应，然后将中间产物催化氢化制得苯乙醇胺类化合物。本发明以化学反应式示意如下
1、按1∶1∶1～2(摩尔比)的比例将胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，在-10℃～50℃下反应1～2小时，滤除生成的白色沉淀(其主要成分是三乙胺溴化物)，再加入氯化氢的乙醇溶液酸化，过滤得到白色固体为中间产物的盐酸盐。2、净化粗产品后，将其溶于乙醇(或甲醇)中，加入适量的钯-活性炭或RaneyNi，常压下轻微加热氢化。氢化毕，经过滤、减压蒸馏。所得白色固体为苯乙醇胺盐酸盐。
本发明合成步骤短，反应条件温和，后处理简便。且反应中胺只需等摩尔投料，节省了原料，尤其对较昂贵的胺，更具经济价值。制得产物经IR、1HNMR和元素分析检测证实，总收率较高。
(IR为KBr压片．1HNMR溶剂为D2O)图1、2分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺基]乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图3、4分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图5、6分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-丁胺基乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图7、8分别为本发明所制丁酚胺的IR、1HNMR谱图。
图9、10分别为本发明所制(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图11、12分别为本发明所制地特诺的IR、1HNMR谱图。
图13、14分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐。的IR、1HNMR谱图。
图15、16分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
实施例一
1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇盐酸盐{1-(4-hytroxyphenyl)-2-[2-(3,4dimethoxyphenyl)ethylamino]ethanol Hydrochloride}该化合物的R-构型异构体商品名为地诺帕明(Denopamine)主要用于心力衰竭疾病的治疗。1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入1.82g(0.01mol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃，然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴-对羟基苯乙酮，搅拌1～2小时，过滤除去烧瓶中的白色沉淀，搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟，过滤得白色沉淀，即为中间产物苯乙酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品。粗产品在乙醇中重结晶一次，真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3.4-二甲氧基苯基)乙胺基]乙酮盐酸盐。熔点199-200℃产量 1.9g 产率 54％元素分析C18H22NO4Cl M.W:351.5计算值C 64.37H 6.60N 4.17Cl 10.56分析值C 64.10H 6.93N 4.22Cl 10.59该产物的IR和1HNMR谱图如图1、图2。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(5.6mmol)、5％钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢，微热搅拌下反应7～8小时。
氢化毕，滤除催化剂，滤液无色透明。蒸去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点171-172℃产量 2g产率 100％元素分析C18H24NO4Cl M.W:353.5计算值C 61.45H 6.30N 3.98Cl 10.00分析值C 60.87H 6.85N 3.85Cl 10.50该产物的IR和1HNMR谱图如图3、图4。实施例二
1-(4-羟基苯基)-2-丁氨基乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-butylaminoethanolHydrochloride}该化合物商品名为丁酚胺(barnethan)是一种肾上腺素能β-受体兴奋剂，能松弛血管平滑肌，扩张周围血管，增强心脏收缩力，临床用于高血压、动脉硬化等各种末梢循环障碍症。1、在带磁力搅拌的100ml二角瓶中加入0.74(～0.01mol)正丁胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃，然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴对羟基苯乙酮，搅拌1～2小时，过滤除去烧瓶中的白色沉淀，搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟，过滤得白色沉淀，即为中间产物酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品。粗产品在乙醇中重结晶一次，真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-丁胺基乙酮盐酸盐。熔点228-229℃产量 1.24g产率 51％元素分析C12H18NO2Cl M.W:243.5计算值C 59.14H 7.39N 5.75Cl 14.42分析值C 59.07H 7.25N 5.76Cl 14.17该产物的IR和1HNMR谱图如图5、图6。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(8.21mmol)、5％钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢，微热搅拌下反应7～8小时。
氢化毕，滤除催化剂，滤液无色透明。蒸去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点109-110℃产量 2g产率 100％元素分析C12H20NO2Cl M.W:245.5计算值C 58.41H 8.85N 5.68Cl 14.37分析值C 58.74H 8.16N 5.66Cl 14.18该产物的IR和1HNMR谱图如图7、图8。实施例三
1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基乙氨基)乙醇盐酸盐{1-(4-hydoxyphenyl)-2-(1-methylethylamino)etanol Hydrochloride}该化合物商品名为地特诺(deterenol)是一种β-受体兴奋剂，主要用于眼病的治疗。1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入0.60(～0.01mol)异丙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃，然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴对羟基苯乙酮，搅拌1～2小时，过滤除去烧瓶中的白色沉淀，搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液，加完后继续搅拌10分钟，过滤得白色沉淀，即为中间产物酮胺盐酸盐粗品以丙酮洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品粗产品在乙醇中重结晶一次，真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基乙氨基)乙酮盐酸盐熔点252-253.5℃产量 1.45g产率 60.6％元素分析C11H16NO2Cl M.W:239.5计算值C 57.52H 6.97N 6.11Cl 15.30分析值C 57.61H 7.07N 6.19Cl 15.25该产物的IR和1HNMR谱图如图9、图10。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(8.75mmol)、5％钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢，微热搅拌下反应7～8小时。
氢化毕，滤除催化剂，滤液无色透明。蒸去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点158-159℃产量 2g产率 100％元素分析C11H18NO2Cl M.W:241.5计算值C 57.03H 7.77N 6.05Cl 15.33分析值C 56.85H 7.66N 5.92Cl 15.7该产物的IR和1HNMR谱图如图11、图12。实施例四
1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-[(1-methyl-3-phenyl)propylamino]ethanol Hydrochloride}1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入1.5g(～0.01mol)1-甲基-3-苯基丙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃，然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴-对羟基苯乙酮，搅拌1～2小时，过滤除去烧瓶中的白色沉淀，搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟，过滤得白色沉淀，即为中间产物苯乙酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品1.8g，粗产品在乙醇中重结晶一次，真空干燥后可得白包粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[[(1-甲基-3-苯基)丙基]氨基]乙酮盐酸盐。熔点219℃分解产量 1.9g产率 59.5％元素分析C18H22NO4Cl M.W:319.5计算值C 67.6H 6.89N 4.38Cl 11.11分析值C 67.27 H 6.81N 4.55Cl 10.98该产物的IR和1HNMR谱图如图13、图14。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(6.48mmol)、5％钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢，微热搅拌下反应7～8小时。
氢化毕，滤除催化剂，滤液无色透明。蒸去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点182.5-184℃产量 2g产率 100％元素分析C18H24NO4Cl M.W:321.5计算值C 67.17H 7.52N 4.35Cl 11.02分析值C 66.87H 7.59N 4.49Cl 11.13该产物的IR和1HNMR谱图如图15、图16。
权利要求
1．本发明涉及结构式为
(R1,R2=H,OH,NH2,CH2OH,X，烷基等R3=H，烷基，芳基等。)的苯乙醇胺类化合物的合成方法，其特征在于(1)此类苯乙醇胺化合物是以“两步沉淀法”合成的，用反应式表示如下
第一步沉淀除去副产物三乙胺溴化物，产物苯乙酮胺保留在溶液中，在苯乙酮胺溶液中加入氯化氢即实现第二步沉淀，此步是将产物苯乙酮胺以盐酸盐的形式从溶液中沉淀分离出来；(2)将净化后的苯乙酮胺盐酸盐在常压下催化氢化即可制得相应的苯乙醇胺类化合物的盐酸盐。
2．按权利要求1所述方法，其特征在于(1)的配料比为胺∶ω-溴代苯乙酮∶三乙胺=1∶1∶1～2(摩尔比)。
3．按权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用的溶剂为四氢呋喃。
4．按权利要求1所述方法，其特征在于(1)的反应温度为-10℃～50℃。
5．按权利要求1所述方法，其特征在于(2)的氢化催化剂为钯-活性炭或瑞尼镍。
全文摘要
本发明是一种用两步沉淀法合成苯乙醇胺类化合物的方法。第一步将胺ω－溴代苯乙酮∶三乙胺按1∶1∶1～2(摩尔比)溶于四氢呋喃中。反应副产物三乙胺溴化物以沉淀形式析出，分离出该沉淀，产物仍在反应液中。第二步将氯化氢加入反应液中，沉淀析出产物苯乙酮胺类化合物盐酸盐。将该产物氢化后即得终产品苯乙醇胺类化合物盐酸盐。
文档编号C07C215/30GK1237574SQ9811203
公开日1999年12月8日 申请日期1998年5月29日 优先权日1998年5月29日
发明者陈代谟, 孙洪涛, 曾忠义, 蒋耀忠 申请人:中国科学院成都有机化学研究所