专利名称：阿昔洛韦分子印迹聚合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阿昔洛韦分子印迹聚合物及其制备方法，该分子印迹聚合物可用 于高效提纯缬更昔洛韦中间体。
背景技术：
更昔洛韦(ganciclovir)是目前临床上抗巨细胞病毒(CMV)感染最有效的药物之 一，由于口服生物利用度差，只能注射给药。缬更昔洛韦(valganciclovir)是更昔洛韦的 缬氨酸 酯前药，口服生物利用度大大改善。进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水 解游离出缬氨酸和更昔洛韦。前者在体内参与正常生理生化代谢，后者则将以足够的浓度 有效发挥其抗病毒的作用。以更昔洛韦为起始原料可合成缬更昔洛韦更昔洛韦在N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF) 溶液中与氨基保护的缬氨酸(Cbz-Va)在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水缩合，由于更 昔洛韦分子中存在两个活性相同的羟基，得到单酯化物前体和双酯化物前体的混合物，分 离纯化后得到单酯化物前体，将其通过氢化脱保护基得到目标物缬氨酸更昔洛韦，由于单 酯化物前体和双酯化物前体的混合物分离困难，总收率只有20%左右。
发明内容
本发明目的在于提供一种阿昔洛韦分子印迹聚合物，解决了现有技术中缬更昔洛 韦合成时其中间体单酯化物前体难以分离提纯、收率不高等问题。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是一种阿昔洛韦分子印迹聚合物，其特征在于所述聚合物通过以下步骤制备(1)将双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液 中，将混合溶液密封后进行聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合反应温度为50-70°C，反 应时间为12_24h ；(2)对白色粉末状聚合物用盐酸水溶液加热提取去除模板分子阿昔洛韦，然后用 纯甲醇提取去除水，得到阿昔洛韦分子印迹聚合物。优选的，所述制备方法中交联剂选自三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引发剂选自 偶氮二异丁腈。本发明的另一目的在于提供一种分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于所述方 法包括以下步骤(1)将双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液 中，将混合溶液密封后进行聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合反应温度为50-70°C，反 应时间为12_24h ；(2)对白色粉末状聚合物用盐酸水溶液加热提取去除模板分子阿昔洛韦，然后用 纯甲醇提取去除水，得到阿昔洛韦分子印迹聚合物。优选的，所述方法中交联剂选自三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引发剂选自偶氮二异丁月青。优选的，所述方法中双甲基丙烯酰阿昔洛韦可以通过阿昔洛韦与甲基丙烯酰氯缩合反应来得到。优选的，所述方法还包括将阿昔洛韦分子印迹聚合物置于真空干燥箱中干燥至恒重的步骤。最为优选的，所述方法的步骤为(1)以阿昔洛韦和甲基丙烯酰氯为原料，合成双甲基丙烯酰阿昔洛韦。(2)双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液中， 制备成混合液，其中，交联剂为三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引发剂为偶氮二异丁腈；(3)将混合液密封后，采用加热搅拌的方式聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合 反应温度为50-70°C，反应时间为12-24h ；(4)用盐酸水溶液加热提取合成好的白色粉末状聚合物，去除模板分子，然后继续 用纯甲醇提取去除水；(5)提取结束后，将聚合物置于真空干燥箱中干燥至衡重，最后得到分子印迹聚合 物。本发明的另一目的在于提供一种阿昔洛韦分子印迹聚合物在分离提纯缬更昔洛 韦中间体更昔洛韦单酯化物前体方面的应用。相对于现有技术中的方案，本发明的优点是本发明技术方案得到的阿昔洛韦分子印迹聚合物能够对更昔洛韦单酯化物前体 具有高度选择性，可以用于分离单酯化物前体和双酯化物前体的混合物，得到目标物单酯 化物缬更昔洛韦，可用于高效提纯制备缬更昔洛韦。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述图1为现有技术中缬更昔洛韦的制备工艺路线图；图2为本发明实施例分子印迹聚合物的制备及其分离更昔洛韦单酯化物前体、双 酯化物前体的工艺示意图；图3为本发明实施例更昔洛韦单酯化物前体、双酯化物的吸附曲线。
具体实施例方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例阿昔洛韦分子印迹聚合物的制备及吸附性能试验1)双甲基丙烯酰阿昔洛韦的制备将0. Imol的阿昔洛韦和0. 4mol的甲基丙烯酰氯溶解到IOOmL的乙腈、20mL 二甲 亚砜的混合溶液中，回流2-4小时，蒸馏除去约50mL的乙腈，冷却，加入IOOmL的0. lmol/L 的碳酸钠水溶液中，搅拌0. 5小时，得白色固体双甲基丙烯酰阿昔洛韦，收率86%。HMNR (DMS0D6) 8. 16 (s，1H)，5. 52(s，2H)，5. 25(s，2H)5. 14(s，2H)，3· 96(s，5H)，2. 92(s，4H)，1. 82(s，6H)。2)阿昔洛韦分子印迹聚合物的制备2mmol双甲基丙烯酰阿昔洛韦，4mmol三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，80mg的引发 剂偶氮二异丁腈加到IOOmL乙腈、20mL 二甲亚砜的混合溶液中，将混合液密封后超声脱气 6min，通氮气IOmin除去氧分子，然后将混合液密封后，采用加热搅拌的方式聚合反应生成 自色粉末状聚合物，聚合温度为55-70°C，反应时间为24h。聚合完成后，用IOOmL的盐酸的 水溶液，对合成好的聚合物进行提取，以去除模板分子，然后再用纯甲醇提取去除水分子。 提取结束后，将聚合物置于真空干燥箱中干燥至衡重，最后得到阿昔洛韦分子印迹聚合物 (MIPs)。吸附性能试验1)空白印迹聚合物的制备4mmol三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，80mg的引发剂偶氮二异丁腈加到IOOmL乙 腈、20mL 二甲亚砜的混合溶液中，将混合液密封后超声脱气6min，通氮气IOmin除去氧分 子，然后将混合液密封后，采用加热搅拌的方式聚合反应生成自色粉末状聚合物，聚合温度 为55-70°C，反应时间为24h。聚合完成后，用IOOmL的盐酸的水溶液，对合成好的聚合物进 行提取，以去除模板分子，然后再用纯甲醇提取去除水分子。提取结束后，将聚合物置于真 空干燥箱中干燥至衡重，最后得到空白印迹聚合物(NIPs)。2)阿昔洛韦分子印迹聚合物采用实施例1制备的分子印迹聚合物(MIP)。3)试验过程50mg MIP、50mg NIP，分别加入到不同浓度的更昔洛韦单酯化物前体和双酯化物 前体的IOmL乙腈、2mL 二甲亚砜的混合溶液溶液中，于室温下振摇24小时，采用高效液相法 (用十八烷基硅烷缝合硅胶为填充剂；甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(20 80)为流动 相；检测波长为251nm)测定其吸附容量，以溶液浓度为横坐标，吸附容量为纵坐标，做吸附 曲线。吸附容量(ymol/g)= (C0-C1) X 200其中=Ctl为吸附前溶液浓度(mmol/L)，C1为吸附后溶液浓度(mmol/L)从图3可见，所得的PSD-95/nNOS解偶联分子印迹聚合物对更昔洛韦单酯化物前 体、双酯化物前体的吸附性有显著差异，可用于更昔洛韦单酯化物前体、双酯化物前体的分罔。上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种阿昔洛韦分子印迹聚合物，其特征在于所述聚合物通过以下步骤制备(1)将双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液中，将混合溶液密封后进行聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合反应温度为50-70℃，反应时间为12-24h；(2)对白色粉末状聚合物用盐酸水溶液加热提取去除模板分子阿昔洛韦，然后用纯甲醇提取去除水，得到阿昔洛韦分子印迹聚合物。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦分子印迹聚合物，其特征在于所述制备方法中交联 剂选自三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，弓丨发剂选自偶氮二异丁腈。
3.—种权利要求1所述分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液中，将 混合溶液密封后进行聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合反应温度为50-70°C，反应时间 为 12-24h ；(2)对白色粉末状聚合物用盐酸水溶液加热提取去除模板分子阿昔洛韦，然后用纯甲 醇提取去除水，得到阿昔洛韦分子印迹聚合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法中交联剂选自三羟甲基丙烷三甲 基丙烯酸酯，引发剂选自偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法中双甲基丙烯酰阿昔洛韦可以通 过阿昔洛韦与甲基丙烯酰氯缩合反应来得到。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法还包括将阿昔洛韦分子印迹聚合 物置于真空干燥箱中干燥至恒重的步骤。
7.—种权利要求1所述的阿昔洛韦分子印迹聚合物在分离提纯缬更昔洛韦中间体更 昔洛韦单酯化物前体方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种阿昔洛韦分子印迹聚合物及其制备方法和应用，所述聚合物通过以下步骤制备(1)将双甲基丙烯酰阿昔洛韦溶解到含有交联剂、引发剂的乙腈、二甲亚砜溶液中，将混合溶液密封后进行聚合反应生成白色粉末状聚合物，聚合反应温度为50-70℃，反应时间为12-24h；(2)对白色粉末状聚合物用盐酸水溶液加热提取去除模板分子阿昔洛韦，然后用纯甲醇提取去除水，得到阿昔洛韦分子印迹聚合物。该分子印迹聚合物可用于高效提纯缬更昔洛韦中间体。
文档编号C08F222/26GK101812158SQ20101011895
公开日2010年8月25日 申请日期2010年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者李飞 申请人:苏州凯达生物医药技术有限公司