本发明涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗与蛋白激酶有关的疾病的用途。
背景技术：
肿瘤的増殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中蛋白质激酶活性的异常密切相关。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，而且也导致了一系列与炎症或増殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管疾病、神径系统疾病、哮喘、银屑病等。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为重要的药物靶标。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族中的一员，它在肿瘤细胞生长和发展过程中起着重要作用。ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合，表达产生ALK蛋白，也可产生突变、扩增等变异。在1997年，首次描述了异生性大细胞淋巴瘤上染色体2短臂上的致癌性ALK基因重组，之后在其他恶性肿瘤也有发现，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症，还有多种实质肿瘤也有发现，包括炎性肌纤维母细胞瘤，食道鳞状上皮细胞癌，神经母细胞瘤以及最近提出的非小细胞肺癌(NSCLC)。
2007年首次报道ALK基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促进肺癌细胞生长。EML4-ALK融合由2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。经检测，所有这些融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶，于2007年开始逐渐见诸于NSCLC相关研究报道。
EML4-ALK融合基因的发现及ALK抑制剂在其亚组人群中显示的独特效使得NSCLC根据分子发病机制的不同，可分为不同的亚型如EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK基因融合型等。在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3％～7％左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌，且与EGFR突变和KRAS突变相互排斥。2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率明显高于欧美患者，为16.13％；非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23％；缺乏EGFR和KRAS突变的肺腺癌中，其突变率高达42.8％。
虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂已经上市用于抗肿瘤的治疗，但是会产生耐药性。因而，亟需开发新的蛋白激酶抑制剂，例如ALK激酶抑制剂，用于预防、缓解和/或治疗由蛋白激酶(例如ALK)介导的癌症，如ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)等。
发明的详细说明
本发明提供一种通式I的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物，
其中：
A1选自氢、-O-(CHR1)-A4、-CH2OR2、被一个或多个R3取代的芳基；
R1选自甲基、被1-3个卤素取代的甲基；
A4选自可被一个或多个R4取代的芳基；
R2选自可被一个或多个R3取代的芳基；
R3选自卤素、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR6R7、-NR6R7、-NHSO2(C1-6烷基)、-P(O)R6R7；
R4选自卤素、C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7；
R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基；
A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基，可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子又可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代；
A5为3-12元杂脂环基，其可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立地选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基；
A3选自氢、-NH芳基、芳基取代的杂芳基、杂芳基取代的杂芳基、芳基烷基取代的杂芳基、杂芳基烷基取代的杂芳基、芳基烷基取代的杂芳基乙炔基、杂芳基烷基取代的杂芳基乙炔基，所述的芳基、杂芳基可被一个或多个以下基团取代：卤素，任选地可被卤素、羟基或3-12元杂脂环基取代的C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CN，-COOH，-C1-6烷基NH2，-C1-6烷基NH(C1-6烷基)，-C1-6烷基N(C1-6烷基)2，-COOC1-6烷基，-SO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-NR6R7，-NHSO2(C1-6烷基)，-P(O)R6R7；
条件是：A1和A3不同时为氢，且A1和A3其中之一必为氢。
在一些实施方案中，在通式I化合物中，当A1为-O-(CHR1)-A4且R1为甲基时，A2至少被一个-OC1-6烷基的基团取代；以及当A1为被一个或多个R3取代的芳基且R3为-NR6R7时，R6和R7分别独立地选自C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基。
在一些实施方案中，A3选自-NH苯基、苯基取代的杂芳基、杂芳基取代的杂芳基、苯基甲基取代的杂芳基、杂芳基甲基取代的杂芳基、苯基甲基取代的杂芳基乙炔基、杂芳基甲基取代的杂芳基乙炔基，所述的苯基、杂芳基可被一个或多个以下基团取代：卤素，可被卤素、羟基或3-12元杂脂环基取代的C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CN，-COOH，-C1-6烷基NH2，-C1-6烷基NH(C1-6烷基)，-C1-6烷基N(C1-6烷基)2，-COOC1-6烷基，-SO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-NR6R7，-NHSO2(C1-6烷基)，-P(O)R6R7；在一些优选的实施方案中，A3选自-NH苯基、苯基取代的杂芳基、杂芳基取代的杂芳基、苯基甲基取代的杂芳基、杂芳基甲基取代的杂芳基、苯基甲基取代的杂芳基乙炔基、杂芳基甲基取代的杂芳基乙炔基，其中苯基、杂芳基可被一个或多个以下基团取代：卤素，可被卤素、羟基或5或6元杂脂环基取代的C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，-CN，-COOH，-C1-4烷基NH2，-C1-4烷基NH(C1-4烷基)，-C1-4烷基N(C1-4烷基)2，-COOC1-4烷基，-SO2(C1-4烷基)，-SO2N(C1-4烷基)2，-SO2NH(C1-4烷基)，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-NHSO2(C1-4烷基)，-P(O)(C1-4烷基)2；在一些更优选的实施方案中，A3选自-NH苯基、苯基取代的吡唑基、苯基甲基取代的吡唑基、苯基甲基取代的吡唑基乙炔基，其中苯基可被一个或多个以下基团取代：卤素，被卤素或羟基取代的C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，-CN，-COOH，-C1-4烷基NH2，-C1-4烷基NH(C1-4烷基)，-C1-4烷基N(C1-4烷基)2，-COOC1-4烷基，-SO2(C1-4烷基)，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-NHSO2(C1-4烷基)，-SO2N(C1-4烷基)2，-SO2NH(C1-4烷基)，-P(O)(C1-4烷基)2；在一些最优选的实施方案中，A3选自-NH苯基、苯基取代的吡唑基、苯基甲基取代的吡唑基、苯基甲基取代的吡唑基乙炔基，其中苯基可被一个或多个以下基团取代：F、Cl、三氟甲基、-COOH、-CH2OH、-OCH3、-OC2H5、-CN、-SO2NHCH(CH3)2，-COOCH3、-SO2CH3，-NH2、-P(O)(CH3)2。
在本发明的一些实施方案中，A3为氢。
在本发明的一些实施方案中，当A3为氢且A1为被一个或多个R3取代的芳基以及R3为-NR6R7时，R6和R7分别独立地选自C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基。
在一些实施方案中，R2选自可被一个或多个R3取代的苯基；在一些优选的实施方案中，R2选自可被一个或多个R3取代的苯基，R3选自卤素、-SO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHSO2(C1-6烷基)、-P(O)(C1-6烷基)2；在一些较优选的实施方案中，R2选自被一个或多个R3取代的苯基，R3选自F、Cl、-SO2CH3、-SO2N(CH3)C2H5、-SO2NHCH(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)C2H5、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2。
在一些实施方案中，R1选自甲基、三氟甲基。
在一些实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基；在一些优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自卤素、卤素取代的C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7，其中R6和R7分别独立地选自C1-6烷基；在一些较优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自F、Cl、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2；在一些更优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自F、Cl、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2，A4至少被一个F原子取代。
在一些实施方案中，A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；在一些优选的实施方案中，A2选自
在一些实施方案中，A2可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基取代；在一些优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基取代；在一些较优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、-OCH2CH2OH、的基团取代。
在一些实施方案中，A5为5或6元杂脂环基；在一些较优选的实施方案中，A5为吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基；在一些更优选的实施方案中，A5为吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌啶基；在一些更优选的实施方案中，A5为哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；在一些最优选的实施方案中，A5为
在一些实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立地选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基；其中3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代：C1-6烷基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2。在一些优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，甲基，乙基，正丙基，异丙基，被1个或多个独立选自-OH、-COOH、5或6元杂脂环基的基团取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基，5或6元杂脂环基，其中5或6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2；在一些更优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、＝O、哌啶基、哌嗪基，其中哌啶基、哌嗪基可被甲基取代。
在一些实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些优选的实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些优选的实施方案中，当A3为氢，A1为-O-(CHR1)-A4，R1为甲基时，A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑，且A2至少被一个-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代。
本发明另一方面提供通式II的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物，
其中：
A1选自-O-(CHR1)-A4、-CH2OR2、被一个或多个R3取代的芳基；
R1选自甲基、被1-3个卤素取代的甲基；
A4选自可被一个或多个R4取代的芳基；
R2选自可被一个或多个R3取代的芳基；
R3选自卤素、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR6R7、-NR6R7、-NHSO2(C1-6烷基)、-P(O)R6R7；
R4选自卤素、C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7；
R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基；
A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基，可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代；
A5为3-12元杂脂环基，可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基。
通式II的化合物中，在一些实施方案中，当A1为被一个或多个R3取代的芳基且R3为-NR6R7时，R6和R7分别独立地选自C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基。
在一些实施方案中，R2选自可被一个或多个R3取代的苯基；在一些优选的实施方案中，R2选自可被一个或多个R3取代的苯基，R3选自卤素、-SO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHSO2(C1-6烷基)、-P(O)(C1-6烷基)2；在一些较优选的实施方案中，R2选自被一个或多个R3取代的苯基，R3选自F、Cl、-SO2CH3、-SO2N(CH3)C2H5、-SO2NHCH(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)C2H5、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2。
在一些实施方案中，R1选自甲基、三氟甲基。
在一些实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基；在一些优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自卤素、卤素取代的C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7，其中R6和R7分别独立地选自C1-6烷基；在一些较优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自F、Cl、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2；在一些更优选的实施方案中，A4选自被一个或多个R4取代的苯基，其中R4选自F、Cl、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2，A4至少被一个F原子取代。
在一些实施方案中，A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；在一些优选的实施方案中，A2选自
在一些实施方案中，A2可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基取代；在一些优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基取代；在一些较优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、-OCH2CH2OH、的基团取代。
在一些实施方案中，A5为5或6元杂脂环基；在一些较优选的实施方案中，A5为吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基；在一些更优选的实施方案中，A5为吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌啶基；在一些更优选的实施方案中，A5为哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；在一些最优选的实施方案中，A5为
在一些实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立地选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基，其中3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代：C1-6烷基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2；在一些优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，甲基，乙基，正丙基，异丙基，被1个或多个独立地选自-OH、-COOH、5或6元杂脂环基的基团取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基，5或6元杂脂环基，其中5或6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2；在一些更优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、＝O、哌啶基、哌嗪基，其中哌啶基、哌嗪基可被甲基取代。
在一些实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些优选的实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些优选的实施方案中，当A1为-O-(CHR1)-A4，R1为甲基时，A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑，且A2至少被一个-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代。
本发明另一方面提供通式III、通式IV的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体或其立体异构体的混合物，
其中：
R4’独立选自氢、卤素、C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7；
R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基，或者与和它们所连接的原子形成3-12元杂脂环基；
A2选自苯基、吡啶基、嘧啶基，可被1、2、3或4个独立地选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代；
A5为3-12元杂脂环基，可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立地选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基。
通式III或通式IV的化合物中，在一些实施方案中，R4’可以相同或者不同，且不全部为氢；在一些优选的实施方案中，3位的R4’取代基为卤素；在一些优选的实施方案中，3位的R4’取代基为F，其余的R4’取代基独立选自氢、卤素、卤素取代的C1-6烷基、-NR6R7、-P(O)R6R7，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基；在一些优选的实施方案中，3位的R4’取代基为F，其余的R4’取代基独立选自氢、卤素、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2；在一些优选的实施方案中，3位的R4’取代基为F，其余的R4’取代基独立选自氢、F、Cl、-CHF2、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2；在一些更优选的实施方案中，3位的R4’取代基为F，2位和6位的R4’取代基为Cl，4位的R4’为氢。
在一些实施方案中，A2选自
在一些实施方案中，A2可被1个或多个独立选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基取代；在一些优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基取代；在一些较优选的实施方案中，A2可被1个或多个选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、-OCH2CH2OH、的基团取代。
在一些实施方案中，A5为5或6元杂脂环基；在一些较优选的实施方案中，A5为吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基；在一些更优选的实施方案中，A5为吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌啶基；在一些更优选的实施方案中，A5为哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；在一些最优选的实施方案中，A5为
在一些实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，未取代的C1-6烷基，被1个或多个独立地选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基的基团取代的C1-6烷基，3-12元杂脂环基，其中3-12元杂脂环可进一步地被以下基团取代：C1-6烷基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2；在一些优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：＝O，甲基，乙基，正丙基，异丙基，被1个或多个独立地选自-OH、-COOH、5或6元杂脂环基的基团取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基，5或6元杂脂环基，其中5或6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，＝O，-OH，-COOH，-CN，卤素，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2；在一些更优选的实施方案中，A5可被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、＝O、哌啶基、哌嗪基，其中哌啶基、哌嗪基可被甲基取代。
在一些实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些优选的实施方案中，-A2-A5的结构如下：
在一些实施方案中，A2可被1或2个选自卤素、-OC1-6烷基的基团取代。在一些优选的实施方案中，A2至少被一个-OC1-6烷基的基团取代，其中C1-6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代。
本发明提供的化合物具体举例如下，但不限于下列化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体或其立体异构体的混合物：
本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1
通式1-3的化合物可以使用合成方案1合成。液溴加入三苯基膦的二氯甲烷溶液后再加入醇得到溴代中间体1-1。中间体1-1和2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶在溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺或其他质子惰性溶剂)反应得到中间体1-2，中间体1-2、联硼酸频哪醇酯和钯类催化剂例如Pd(dppf)Cl2，使用碱例如碳酸钾、醋酸钾于溶剂中(例如二氧六环、二甲亚砜)反应得到通式1-3的化合物。
合成方案2
通式2-3的化合物可以使用合成方案2合成。手性醇和3-羟基-2-硝基吡啶及DIAD、三苯基膦在四氢呋喃中反应得到手性翻转的中间体2-1。采用常规反应条件，中间体2-1的硝基经还原得到中间体2-2，中间体2-2在有机溶剂(例如乙腈、氯仿、四氯化碳)中与溴代丁二酰亚胺反应得到溴代化合物2-3。
合成方案3
通式3-3的化合物可以使用合成方案3合成。L为离去基团(例如Cl、Br)，NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH；R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，可在氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺的存在下制备中间体3-1，在有机溶剂例如乙腈、氯仿、四氯化碳以及溴代丁二酰亚胺的存在下进行溴代得到化合物3-2，中间体3-2可进一步与联硼酸频哪醇酯反应制得中间体3-3。
合成方案3’
通式3’-3的化合物可以使用合成方案3’合成。L为离去基团(例如Cl、Br)，NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。可在氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺的存在下制备中间体3’-1，在有机溶剂(例如乙腈、氯仿、四氯化碳)以及溴代丁二酰亚胺的存在下进行溴代得到化合物3’-2，中间体3’-2可进一步与联硼酸频哪醇酯反应制得中间体3’-3。
合成方案4
通式4-5化合物可以通过合成方案4合成。其中，Ar选自芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，L为离去基团(例如Cl、Br)，NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH，R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。1-(2-卤素吡啶-4-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮与肼在例如乙醇的有机溶剂中闭环得到中间体4-1。中间体4-1与二苯甲酮亚胺在钯催化下偶联得到中间体4-2，再用酸(例如稀盐酸)脱除二苯甲酮保护基得到中间体4-3。中间体4-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体4-4，再与硼酸酯在钯催化下偶联得到最终化合物4-5。若4-5中带有保护基(例如Boc)，则可进一步脱除保护基得到目标化合物。
合成方案5
通式5-4的化合物可以通过合成方案5合成。其中，Ar选自芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，L为离去基团(例如Cl、Br)。2-卤素-4-吡啶甲醛先与胺在有机溶剂例如甲苯中反应，再与对甲苯磺酰甲基异腈在碱性条件下闭环得到中间体5-1。中间体5-1与二苯甲酮亚胺在钯催化下偶联得到中间体5-2，再用酸例如稀盐酸脱除二苯甲酮保护基得到中间体5-3。中间体5-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体5-4。
合成方案6
通式6-3的化合物可以通过合成方案6合成。其中，Ar选自芳基、杂芳基，L为离去基团(例如Cl、Br)，NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH，R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。4-卤代-2-氨基吡啶与胺在钯催化下偶联得到中间体6-1，中间体6-1用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体6-2，再与硼酸酯在钯催化下偶联得到最终化合物6-3。若6-3中带有保护基，则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
合成方案7
通式7-5的化合物可以通过合成方案7合成。NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH，R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。在联硼酸频哪醇酯、钯存在下制备得到硼酸酯7-1。中间体7-1在钯催化下偶联得到中间体7-2，再用铁粉和稀盐酸还原得到中间体7-3。中间体7-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体7-4，再与硼酸酯在钯催化下偶联得到最终化合物7-5。若7-5中带有保护基，则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
合成方案8
通式8-2的化合物可以通过合成方案8合成。NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH，R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。3-羟甲基-5-溴-2-氨基吡啶与硼酸酯在钯催化下偶联得到中间体8-1，再通过Mitsunobu反应得到式8-2的化合物，若8-2中带有保护基，则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
合成方案9
通式9-1的化合物可以通过合成方案9合成。其中，NR’R”为可被Boc保护的3-12元的杂脂环基，X独立选自N或CH；R5选自氢、取代或非取代的C1-6烷基。吡啶硼酸酯在钯催化下偶联得到目标化合物9-1。若9-1中带有保护基，则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。若由式1-3的化合物来参与反应，则得到相应的目标化合物。
合成方案10
通式10-2的化合物可以通过合成方案10合成。其中，A5为可被Boc保护的3-12元杂脂环基，杂脂环基中的杂原子可以不与硼酸酯中的硼原子直接相连；R5选自C1-6烷基。硼酸酯在钯催化下偶联得到中间体10-1，再与另一种硼酸酯在钯催化下偶联得到最终化合物10-2。若10-2中带有保护基，则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I、II、III和IV化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明中在涉及通式III、通式IV的化合物时，其中苯基上的编号如下：
本发明所述的“化合物”包括所有的立体异构体、几何异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
在通式I-IV化合物的上述定义中，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“羟基”指-OH。
术语“羧基”指-COOH。
术语“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2。氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是未取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“芳基烷基”指被如上文所定义的芳基取代的烷基，优选被芳基取代的C1-6烷基。芳基烷基的非限制性实例包括但不限于-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2-CH(CH3)-苯基、-(CH2)4-苯基、-CH2-CH(CH3)-CH2-苯基、-CH2-CH2-CH(CH3)-苯基等。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是未取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
术语“杂芳基烷基”指被如上文所定义的杂芳基取代的烷基，优选杂芳基取代的C1-6烷基。杂芳基烷基的非限制性实例包括但不限于-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡啶基、-(CH2)3-噻吩基、-CH(CH3)-吡嗪基、-CH2-CH(CH3)-呋喃基等。
术语“杂脂环基”是指具有3-12个环原子的单环或稠合环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元饱和杂脂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元饱和杂脂环的实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元饱和杂脂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元饱和杂脂环基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1，4-噻噁烷基、1，4-二氧六环基、硫代吗啉基、1，4-二噻烷基，7元饱和杂脂环的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基，5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基，6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基。杂脂环基可以是未取代的或者其中的氢原子可被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素和羟基。
“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其他疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：
(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或
(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明的化合物或其盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体相组合的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
另一方面，本发明提供一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物接触。优选地，所述蛋白激酶选自ALK。此外，所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。
再者，本发明同时提供通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或它们的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的应用，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的疾病，例如异常细胞增殖，其中异常细胞增殖包括癌症。本发明还提供通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或它们的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由ALK介导的疾病的药物中的应用。
所述的ALK介导的疾病包括ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤等，优选地包括ALK阳性的非小细胞肺癌。
另外，本发明还提供一种治疗和/或预防哺乳动物(例如人)疾病的方法，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的，该方法包括向哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或它们的药物组合物。
此外，本发明还提供了用于调节蛋白激酶活性或者用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的与蛋白激酶活性相关的疾病的通式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或它们的药物组合物。所述蛋白激酶优选为ALK。所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。
实施例
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是直接商购的且未经进一步纯化直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200series(柱子：CHIRALPAK AD-H，毫米，5微米，30℃)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200series(柱子：Waters Symmetry C18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
实验部分
中间体1：4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将间溴苯甲醚(1.0g，5mmol)、N-叔丁氧羰基哌嗪(1.2g，6mmol)、Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)、BINAP(328mg，0.5mmol)和叔丁醇钠(0.72g，7.5mmol)加到干燥的甲苯(20mL)中，氮气置换，80℃搅拌过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g)，收率：96％。MS m/z[ESI]：293.2[M+1]。
步骤2：4-(3-甲氧基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
0℃、搅拌条件下，向4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，滴加入液溴(0.87g，5mmoL)的二氯甲烷(10mL)溶液，加毕，在0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥浓缩后硅胶柱色谱分离，得到4-(3-甲氧基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(756mg)，收率：40％。MS m/z[ESI]：371.1[M+1]。
步骤3：4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-甲氧基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(740mg，2mmol)、联硼酸频哪醇酯(1008mg，4mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和无水醋酸钾(588mg，6mmol)加到干燥的二噁烷(20mL)中，氮气置换，120℃反应2小时。冷却后硅胶柱色谱分离，得到4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg)，收率：76％。MS m/z[ESI]：419.3[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.212(d，J＝6.8Hz，1H)，6.58-6.40(m，2H)，3.861(s，3H)，3.593-3.555(m，4H)，3.125-3.110(m，4H)，1.483(s，9H)，1.240(s，12H)。
中间体2：1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
步骤1：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
将5-氟-2-硝基苯甲醚(14.0g，83mmol)、N-甲基哌嗪(9.1g，91mmol)和碳酸钾(34.5g，250mmol)加到二甲亚砜(200mL)中，90℃搅拌过夜。冷却后倾入3L水中，过滤析出的固体，干燥，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(20.9g)。MS m/z[ESI]：252.1[M+1]。
步骤2：1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪
将1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(20.8g，83mmol)、雷尼镍(4.0g)加入200mL甲醇中，以氢气置换空气，在氢气氛围下搅拌反应过夜，过滤，溶剂浓缩后得到1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪(17.0g)，收率：93％。MS m/z[ESI]：222.2[M+1]。
步骤3：1-(3-甲氧基-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪
将1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪(16.6g，75mmol)、溴化亚铜(21.5g，0.15mol)加入四氢呋喃(200mL)中，搅拌下滴加入亚硝酸异戊酯(17.6g，0.15mol)。室温反应1小时，加热回流3小时。冷却到室温后，过滤，浓缩滤液，用柱色谱分离纯化(以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂)得到1-(3-甲氧基-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪(5.98g)，收率：28％。MS m/z[ESI]：285.1[M+1]
步骤4：1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
将1-(3-甲氧基-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪(2.85g，10mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.78g，15mmol)、Pd(dppf)Cl2(366mg，0.5mmol)和无水醋酸钾(1.96g，20mmol)加到干燥的二噁烷(100mL)中，氮气置换，120℃反应3小时。冷却后硅胶柱色谱分离，得到1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(1.86g)，收率：56％。MS m/z[ESI]：333.2[M+1]。
中间体3：4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
中间体4：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
室温，搅拌下，向2-氯异烟酸(18.0g，0.115mol)的二氯甲烷溶液(250mL)中分批加入N，N’-羰基二咪唑(17.0g，0.105mol)。加完后搅拌0.5小时，然后迅速加入N，O-二甲基羟胺(10.2g，0.167mol)，反应液室温搅拌过夜。反应液中加入200mL乙醚，水洗、干燥、浓缩，得到2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(18.0g)，收率：78％。MS m/z[ESI]：201.0[M+1]。
步骤2：1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮
在0℃，搅拌条件下，把3M甲基溴化镁(50mL，150mmol)滴加入到2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(10.0g，50mmol)的无水四氢呋喃溶液中(50mL)，加毕后室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，柱色谱分离纯化，得到1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(7.5g)，收率96％。MS m/z[ESI]：156.0[M+1]。
步骤3：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮
1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(7.5g，48mmol)加入到40mL DMFDMA中，100℃搅拌反应2小时。反应液冷却后倾入500mL石油醚中，过滤，乙醚洗涤、干燥后得1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(7.4g)，收率：74％。MS m/z[ESI]：211.1[M+1]。
中间体5：3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
步骤1：1，3-二氯-2-(1-溴乙基)-4-氟苯
0℃，搅拌条件下，向三苯基膦(27.8g，0.106mol)的二氯甲烷溶液(200mL)中缓慢滴加液溴(16.8g，0.105mol)，滴加完毕后搅拌10分钟，向其中继续滴加1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g，0.10mol)。滴加完毕后搅拌30分钟。加入乙醇淬灭反应，把反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化，得到1，3-二氯-2-(1-溴乙基)-4-氟苯(25.8g)，收率：95％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.28(m，1H)，7.05(t，1H)，5.97(q，1H)，2.16(d，3H)。
步骤2：5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
室温下，把1，3-二氯-2-(1-溴乙基)-4-氟苯(25.8g，95mmol)、2-氨基-3羟基-5-溴吡啶(28.7g，152mmol)和碳酸钾(26.2g，190mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺中(400mL)，加毕后在氮气氛围下反应6小时。把反应液浓缩，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩，柱色谱分离纯化，得5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(15.2g)，收率：42％。MS m/z[ESI]：380.9[M+1]。
步骤3：3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
将5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(7.6g，20mol)、联硼酸频哪醇酯(7.56g，30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg，1mmol)和无水醋酸钾(4.90g，50mmol)加到干燥的二噁烷(200mL)中，氮气置换，100℃反应4小时。冷却后硅胶柱色谱分离，得到3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(5.12g)，收率：60％。MS m/z[ESI]：427.1[M+1]。
中间体6：(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
步骤1：(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
把(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g，0.10mol)溶于200mL无水四氢呋喃中，氮气氛围下依次加入3-羟基-2-硝基吡啶(16.0g，0.11mol)和三苯基膦(40.0g，0.15mol)，反应液在室温下搅拌1小时。冷至0℃，滴加DIAD(40mL，0.15mol)，加毕后搅拌12小时。蒸去溶剂，油状物硅胶柱色谱分离得(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.2g)，收率：61％。
步骤2：(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
0℃，搅拌条件下，向(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.0g，60mmol)的乙醇溶液(300mL)中加入2M盐酸15mL、还原铁粉(27g，480mmol)。加毕，加热反应12小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(17.0g)直接用于下一步，收率：94％。MS m/z[ESI]：301.0[M+1]。
步骤3：(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶
0℃，搅拌条件下，向(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(15.0g，50mmol)的乙腈溶液(200mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(10g，56mmol)。加毕在0℃反应1小时。蒸去溶剂，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(9.88g)，收率：52％。MS m/z[ESI]：380.9[M+1]。
步骤4：(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
将(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(7.6g，20mmol)、联硼酸频哪醇酯(7.56g，30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg，1mmol)和无水醋酸钾(4.90g，50mmol)加到干燥的二噁烷(200mL)中，氮气置换，100℃反应4小时。冷却后硅胶柱色谱分离，得到(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(5.46g)，收率：64％。MS m/z[ESI]：427.1[M+1]。
中间体7：5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶
步骤1：2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶
把氢化钠(600mg，60％，15mmol)加入N-异丙基哌嗪(1.27g，10mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中(60mL)，搅拌10分钟后加入2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.44g，10mmol)，加毕后，80℃下继续反应3小时。蒸去溶剂，油状物硅胶柱色谱分离得2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶(1.75g)，收率：74％。MS m/z[ESI]：237.2[M+1]。
步骤2：5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶
0℃，搅拌条件下，向2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶(1.65g，7mmol)的乙腈溶液(50mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(1.37g，7.7mmol)。加毕在室温反应2小时。蒸去溶剂，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶(1.58g)，收率：72％。MS m/z[ESI]：315.1[M+1]。
中间体8：1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
步骤1：2-氯-3-甲氧基吡啶
2-氯-3-羟基吡啶(2.59g，20mmol)，碘甲烷(2.98g，21mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应液在60℃下搅拌4小时。冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去溶剂，硅胶柱色谱分离得到2-氯-3-甲氧基吡啶(2.58g)，收率：90％。MS m/z[ESI]：144.0[M+1]。
步骤2：1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
将2-氯-3-甲氧基吡啶(2.58g，18mmol)、N-甲基哌嗪(2.7g，27mmol)、Pd2(dba)3(824mg，0.9mmol)、BINAP(1.12g，1.8mmol)和碳酸铯(14.4g，45mmol)加入干燥的甲苯(200mL)中，在氮气氛围下，回流16小时，反应液过滤，浓缩后硅胶柱色谱分离得1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.71g)，收率：46％。MS m/z[ESI]：208.1[M+1]。
步骤3：1-(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
0℃，搅拌条件下，向1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.66g，8mmol)的乙腈溶液(50mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(1.57g，8.8mmol)。加毕在室温反应2小时。蒸去溶剂，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得1-(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.58g)，收率：69％。MS m/z[ESI]：286.1[M+1]。
中间体9：1-(5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
步骤1：1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，制得目标化合物，收率：51％。MS m/z[ESI]：208.1[M+1]。
步骤2：1-(5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：83％。MS m/z[ESI]：286.1[M+1]。
中间体10：(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
步骤1：(S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用(S)-1，3-二甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：43％。MS m/z[ESI]：222.2[M+1]。
步骤2：(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：80％。MS m/z[ESI]：300.1[M+1]。
中间体11：(R)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
步骤1：(R)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用(R)-1，3-二甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：42％。MS m/z[ESI]：222.2[M+1]。
步骤2：(R)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用(R)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：82％。MS m/z[ESI]：300.1[M+1]。
中间体12：(S)-1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
步骤1：(S)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用(S)-1，3-二甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：43％。MS m/z[ESI]：222.2[M+1]。
步骤2：(S)-1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：80％。MS m/z[ESI]：300.1[M+1]。
中间体13：(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
步骤1：(S)-4-苄基-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪
(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(10.0g，50mmol)、溴苄(8.89g，52mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)加入到乙腈(200mL)中，回流2小时。蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得(S)-4-苄基-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(12.2g)，收率：84％。MS m/z[ESI]：291.2[M+1]。
步骤2：(S)-1-苄基-2-甲基哌嗪
将(S)-4-苄基-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(11.6g，40mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴入三氟乙酸(20mL)，搅拌30分钟。冰浴下用浓氢氧化钠溶液调pH值大于13，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得(S)-1-苄基-2-甲基哌嗪(6.84g)直接用于下一步，收率：90％。MS m/z[ESI]：191.2[M+1]。
步骤3：(S)-1-苄基-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
将(S)-1-苄基-2-甲基哌嗪(6.84g，36mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(4.87g，43mmol)和冰醋酸(4.32g，72mmol)依次加入无水乙醇(100mL)中，搅拌1小时后冷至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.6g，150mmol)，室温反应6小时，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得(S)-1-苄基-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(7.86g)，收率：76％。MS m/z[ESI]：288.2[M+1]。
步骤4：(S)-3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
将(S)-1-苄基-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(7.19g，25mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入钯碳(1g，10％)，在氢气气氛下搅拌过夜，过滤，滤液浓缩后得(S)-3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(4.64g)，收率：94％。MS m/z[ESI]：198.2[M+1]。
步骤5：(S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用(S)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：37％。MS m/z[ESI]：305.2[M+1]。
步骤6：(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：62％。MS m/z[ESI]：383.1[M+1]。
中间体14：(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，用叔丁醇钾代替碳酸铯，制得目标化合物，收率：50％。MS m/z[ESI]：308.2[M+1]。
步骤2：(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：75％。MS m/z[ESI]：386.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.104(s，1H)，6.030(s，1H)，4.60-3.85(br，7H)，3.20-2.90(br，3H)，1.135(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体15：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
步骤1：4-(三氟甲磺酰氧基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(22.8g，115mmol)溶于150mL无水四氢呋喃中，冷至-78℃，滴加二异丙胺锂的四氢呋喃溶液(100mL，126mmol)，加毕搅拌30分钟，再滴加二(三氟甲磺酰基)苯胺(45.0g，126mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，升至室温搅拌过夜。蒸去溶剂，加入乙醚溶解，用2M氢氧化钠溶液洗，干燥，浓缩后柱色谱分离得4-(三氟甲磺酰氧基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(23.4g)，收率：61％。
步骤2：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
将4-(三氟甲磺酰氧基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(23.2g，70mmol)、联硼酸频哪醇酯(25.4g，100mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.93g，4mmol)和无水醋酸钾(13.7g，140mmol)加到干燥的二噁烷(500mL)中，氮气置换，100℃反应4小时。冷却后硅胶柱色谱分离，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(13.0g)，收率：60％。
步骤3：5-溴-4-甲氧基-2-氨基吡啶
0℃，搅拌条件下，向4-甲氧基-2-氨基吡啶(12.4g，100mmol)的乙腈溶液(500mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(17.8g，100mmol)。加毕在室温反应1小时。蒸去溶剂，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，浓缩后得5-溴-4-甲氧基-2-氨基吡啶(20.3g)直接用于下一步，收率：100％。MS m/z[ESI]：203.0[M+1]。
步骤4：2，5-二溴-4-甲氧基吡啶
-10℃，搅拌条件下，将5-溴-4-甲氧基-2-氨基吡啶(20.3g，100mmol)溶于40％氢溴酸(60mL)和40mL水中，滴加入亚硝酸钠(17.3g，250mmol)溶在25mL水中配成的溶液。低温下搅拌30分钟，滴入液溴(48.0g，300mmol)搅拌反应2小时。反应液用浓氢氧化钠溶液调pH值至大于12，用乙酸乙酯萃取，干燥，滤液浓缩后硅胶柱色谱分离得2，5-二溴-4-甲氧基吡啶(13.8g)，收率：52％。MS m/z[ESI]：267.9[M+1]。
步骤5：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(3.09g，10mol)、2，5-二溴-4-甲氧基吡啶(2.67g，10mmol)、四(三苯基膦)钯(578mg，0.5mmol)和碳酸钾(3.34g，24mmol)加到二噁烷(50mL)和水(10mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(1.55g)，收率：42％。MS m/z[ESI]：369.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.49(s，1H)，7.26(s，1H)，6.58(s，1H)，4.13(t，2H)，3.97(s，3H)，2.62(d，2H)，1.49(s，9H)。
中间体16：5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶
步骤1：5-溴-2-氯-3-氨基吡啶
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.38g，10mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入雷尼镍(0.5g)，在氢气气氛下搅拌过夜，滤除雷尼镍，滤液浓缩得5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(2.08g)直接用于下一步，收率：100％。MS m/z[ESI]：208.9[M+1]。
步骤2：5-溴-2-氯-3-羟基吡啶
0℃，搅拌条件下，将5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(2.08g，10mmol)溶于4M硫酸(50mL)中，滴加入亚硝酸钠(760mg，11mmol)溶于5mL水配得的溶液，搅拌30分钟后升温至80℃再搅拌两小时。冷却后用浓氢氧化钠溶液调至pH7-8，过滤析出的固体，水洗干燥得5-溴-2-氯-3-羟基吡啶(1.88g)，收率：90％。MS m/z[ESI]：209.9[M+1]。
步骤3：5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶
将5-溴-2-氯-3-羟基吡啶(1.88g，9mmol)、碘甲烷(1.42g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)加入乙腈中，80℃反应4小时，蒸出溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离得5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(1.62g)，收率：81％。MS m/z[ESI]：223.9[M+1]。
中间体17：1-(1-(4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
步骤1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(4.0g，20mmol)、N-甲基哌嗪(2.4g，24mmol)和冰醋酸(2.4g，40mmol)依次加入无水乙醇(100mL)中，搅拌1小时后冷至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.0g，80mmol)，室温反应6小时，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.25g)，收率：75％。MS m/z[ESI]：284.2[M+1]。
步骤2：1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.25g，15mmol)溶于甲醇(100mL)中，通入氯化氢气体至饱和，回流搅拌1小时。旋干溶剂后得1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(4.39g)直接用于下一步，收率：100％。MS m/z[ESI]：184.2[M+1]。
步骤3：1-(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐代替N-甲基哌嗪，多加3当量碳酸铯，制得目标化合物，收率：58％。MS m/z[ESI]：291.2[M+1]。
步骤4：1-(1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
参照中间体8中步骤3的方法，用1-(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：62％。MS m/z[ESI]：369.1[M+1]。
步骤5：1-(1-(4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
参照中间体1中步骤3的方法，用1-(1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：81％。MS m/z[ESI]：417.3[M+1]。
中间体18：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体19：4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用2，6-二溴-3-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用N-叔丁氧羰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，最终硅胶柱色谱分离得中间体18：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：21％；及中间体19：4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：43％，MS m/z[ESI]：372.1[M+1]。
中间体20：4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体21：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
步骤1：N-叔丁氧羰基-N′-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙二胺
参照中间体8中步骤2的方法，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用N-叔丁氧羰基乙二胺代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，
收率：53％。MS m/z[ESI]：268.2[M+1]。
步骤2：N-(2-氨基乙基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-N′-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙二胺(2.66g，10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，滴入三氟乙酸(10mL)，搅拌1小时。冰浴下用浓氢氧化钠溶液调pH值大于13，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得N-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡啶-2-胺(1.27g)，收率：76％。MS m/z[ESI]：168.1[M+1]。
步骤3：4-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
将N-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡啶-2-胺(1.17g，7mmol)和无水碳酸钾(2.90g，21mmol)加入干燥的乙腈中，冷至0℃，滴加氯乙酰氯(790mg，7mmol)。加毕搅拌30分钟，再回流6小时。过滤，滤液浓缩后硅胶柱色谱分离得4-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(855mg)，收率：59％。MS m/z[ESI]：208.1[M+1]。
步骤4：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
参照中间体8中步骤3的方法，用4-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：87％。MS m/z[ESI]：286.0[M+1]。
中间体22：4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用2，6-二氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用N-叔丁氧羰基代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：48％。MS m/z[ESI]：328.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.266(d，J＝1.6Hz，1H)，5.944(d，J＝1.6Hz，1H)，3.804(s，3H)，3.54-3.47(m，8H)，1.481(s，9H).
中间体23：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤3的方法，用4-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：87％。MS m/z[ESI]：372.1[M+1]。
中间体24：4-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体25：4-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用2，4-二溴-5-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用N-叔丁氧羰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，最终硅胶柱色谱分离得中间体24：4-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：37％；及中间体25：4-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：21％，MS m/z[ESI]：372.1[M+1]。
中间体26：3-(1-(2-二氟甲基-5-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-二氟甲基-5-氟溴苯
2-溴-4-氟-苯甲醛(8.04g，40mmol)加入到二氯甲烷(80mL)中，冷至0℃，滴入二乙胺基三氟化硫(DAST)(7.96mL，60mmol)，低温下搅拌30分钟，回流过夜。加入甲醇淬灭反应，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得2-二氟甲基-5-氟溴苯(8.36g)，收率：93％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.579(m，1H)，7.385(m，1H)，7.091(m，1H)，6.993-6.720(t，J＝54.6Hz，1H).
步骤2：2-二氟甲基-5-氟苯乙酮
将2-二氟甲基-5-氟溴苯(8.36g，37.5mmol)溶于无水乙醚(100mL)中，冷至-78℃，氮气气氛下滴入2.4M正丁基锂溶液(18.7mL，45mmol)，搅拌1小时。保持-78℃，滴入N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(7.73g，75mmol)，搅拌2小时。升至室温后用饱和盐水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得2-二氟甲基-5-氟苯乙酮(4.2g)，收率：60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.45-7.40(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，6.78-6.50(t，J＝56Hz，1H)，2.42(s，3H).
步骤3：1-(2-二氟甲基-5-氟苯基)乙醇
将2-二氟甲基-5-氟苯乙酮(3.0g，16mmol)加入无水乙醇(100mL)中，冷至0℃，分批加入硼氢化钠(1.22g，32mmol)，室温反应4小时，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得1-(2-二氟甲基-5-氟苯基)乙醇(1.82g)，收率：60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.598-7.562(m，1H)，7.292-7.262(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.124-6.848(t，J＝45.2Hz，1H)，5.197(t，J＝6.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.515(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤4：2-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-4-氟苯
将三苯基膦(1.57g，6mmol)溶于二氯甲醇(30mL)中，冷至0℃，滴入液溴(1.08g，6mmol)，搅拌10分钟。滴入1-(2-二氟甲基-5-氟苯基)乙醇(950mg，5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌30分钟，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得2-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-4-氟苯(1.25g)，收率：100％。
步骤5：5-溴-3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
参照中间体5中步骤2的方法，用2-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-4-氟苯代替1，3-二氯-2-(1-溴乙基)-4-氟苯，制得目标化合物，收率：62％。MS m/z[ESI]：361.0[M+1]。
步骤6：3-(1-(2-二氟甲基-5-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶
参照中间体5中步骤3的方法，用5-溴-3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基-2-氨基吡啶代替5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：54％。MS m/z[ESI]：409.2[M+1]。
中间体27：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照中间体15中步骤5的方法，用2，6-二溴-3-甲氧基吡啶代替2，5-二溴-4-甲氧基吡啶，最终硅胶柱色谱分离得中间体27：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，收率：39％，MS m/z[ESI]：369.1[M+1]。
中间体28：(S)-4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用2，6-二溴-3-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，最终硅胶柱色谱分离得(S)-4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：38％，MS m/z[ESI]：386.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.124(d，J＝2.0Hz，1H)，6.470(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20-3.85(br，3H)，3.825(s，3H)，3.80-3.70(br，1H)，3.162(d，J＝10.8Hz，1H)，3.085(t，J＝6.8Hz，1H)，3.03-2.87(br，1H)，1.482(s，9H)，1.088(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体29：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用3，5-二溴-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，用N-叔丁氧羰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：53％。MS m/z[ESI]：372.1[M+1]。
中间体30：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉
步骤1：4-(4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉
参照中间体8中步骤2的方法，用吗啉代替N-甲基哌嗪，用2-氯-4-甲氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，制得目标化合物，收率：76％。MS m/z[ESI]：195.1[M+1]。
步骤2：4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉
参照中间体8中步骤3的方法，用4-(4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：91％。MS m/z[ESI]：273.0[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.119(s，1H)，6.080(s，1H)，3.905(s，3H)，3.816(t，J＝4.8Hz，4H)，3.478(t，J＝5.0Hz，4H)。
中间体31：(S)-4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在中间体28中，最终硅胶柱色谱分离同时得中间体28的异构体(S)-4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，收率：16.5％，MS m/z[ESI]：386.1[M+1]。
中间体33：5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
中间体34：5-溴-2-氯-3-(2-羟基乙氧基)-吡啶
参照中间体16中步骤3，用2-溴乙醇代替碘甲烷，制得5-溴-2-氯-3-(2-羟基乙氧基)-吡啶，收率：50％。MS m/z[ESI]：253.9[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.094(d，J＝2.0Hz，1H)，7.378(d，J＝2.0Hz，1H)，4.176-4.154(t，J＝4.4Hz，2H)，4.056-4.018(m，2H)，2.055-2.023(t，J＝4.4Hz，1H)。
中间体35：(S)-4-(5-溴-4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：(S)-4-(4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，用2-氯-4-乙氧基吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，制得目标化合物，收率：76％。MS m/z[ESI]：322.2[M+1]。
步骤2：(S)-4-(5-溴-4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-4-(4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：91％。MS m/z[ESI]：400.1[M+1]。
中间体36：4-(2-(5-溴-2-吗啉基吡啶-3-基氧)乙基)吗啉
步骤1：2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧)乙基甲磺酸酯
中间体34：5-溴-2-氯-3-(2-羟基乙氧基)-吡啶和三乙胺(487mg，4.82mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，冷至0℃，滴入甲磺酰氯(387mg，3.38mmol)，搅拌2小时。水洗，干燥，浓缩得到2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧)乙基甲磺酸酯(796mg)直接用于下一步，收率：100％。MS m/z[ESI]：331.9[M+1]。
步骤2：4-(2-(5-溴-2-吗啉基吡啶-3-基氧)乙基)吗啉
将2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧)乙基甲磺酸酯(796mg，2.41mmol)和碳酸钠(511mg，4.82mmol)加入吗啉(10mL)中，在100℃搅拌反应过夜。浓缩后硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇，80∶1)得到4-(2-(5-溴-2-吗啉基吡啶-3-基氧)乙基)吗啉(820mg)，收率：92％。MS m/z[ESI]：372.1[M+1]。
中间体37：(S)-4-(5-溴-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶
羟乙基吗啉(3.15g，24mmol)加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，将氢化钠(891mg，26mmol)分批加入，搅拌30分钟。再加入2-氯-4-硝基吡啶(3.17g，20mmol)，在室温下搅拌3小时。旋干，用乙酸乙酯溶解，硅胶柱色谱分离得到2-氯-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶(1.60g)，收率：33％。MS m/z[ESI]：243.1[M+1]。
步骤2：(S)-3-甲基-4-(4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤2的方法，用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，用2-氯-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，制得目标化合物，收率：36％。MS m/z[ESI]：407.3[M+1]。
步骤3：(S)-4-(5-溴-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照中间体8中步骤3的方法，用(S)-3-甲基-4-(4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率：71％。MS m/z[ESI]：487.2[M+1]。
中间体38：2-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)吡啶
步骤1：4-氯-3-氟苄溴
0℃，搅拌条件下，向三苯基膦(27.0g，0.103mol)的二氯甲烷溶液(200mL)中缓慢滴加液溴(16.5g，0.103mol)，滴加完毕后搅拌10分钟，向其中继续滴加4-氯-3-氟苄醇(15.8g，0.098mol)。滴加完毕后搅拌30分钟。加入乙醇淬灭反应，把反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化，得到4-氯-3-氟苄溴(18.6g)，收率：85％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.9Hz，2.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.32(s，2H)。
步骤2：1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑
4-氯-3-氟苄溴(16.0g，72mmol)、吡唑(5.35g，79mmol)和碳酸钾(20.0g，145mmol)加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌过夜。旋干，用乙酸乙酯溶解，硅胶柱色谱分离得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(13.7g)，收率：91％。MS m/z[ESI]：211.0[M+1]。
步骤3：1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物
1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(9.7g，46mmol)和尿素过氧化氢(9.1g，97mmol)加入二氯甲烷(200mL)中，冷至0℃，滴加三氟乙酸酐(19.4g，92mmol)，室温搅拌5小时。亚硫酸钠溶液洗，萃取，旋干，硅胶柱色谱分离得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物(7.30g)，收率：70％。MS m/z[ESI]：227.0[M+1]。
步骤4：5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物
1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物(5.44g，24mmol)和碳酸钾(5.96g，43mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，冷至-80℃，2分钟内滴加预冷至-80℃的液溴(4.0g，25mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，在此温度下搅拌15分钟，升至0℃再搅拌30分钟。亚硫酸钠溶液洗，萃取，旋干，硅胶柱色谱分离得到5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物(6.67g)，收率：91％。MS m/z[ESI]：306.9[M+1]。
步骤5：5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑
5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-2-氧化物(3.84g，12.6mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，冷至0℃，滴加三氯化磷(3.97g，28.9mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，在此温度下搅拌1小时，升至50℃再搅拌3小时。加入1.21M的醋酸钠的甲醇溶液(170mL)，旋干，硅胶柱色谱分离得到5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(3.10g)，收率：85％。MS m/z[ESI]：290.9[M+1]。
步骤6：5-三甲基硅基乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑
5-溴-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(2.0g，6.9mmol)、三甲基硅基乙炔(1.0g，10.4mmol)、醋酸钯(155mg，0.69mmol)、X-phos(657mg，1.38mmol)、碳酸铯(3.4g，10mmol)和1，4-二氧六环(20mL)加入微波反应管中，氮气气氛下于150℃反应3小时。旋干，硅胶柱色谱分离得到5-三甲基硅基乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(510mg)，收率：24％。MS m/z[ESI]：307.1[M+1]。
步骤7：5-乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑
将5-三甲基硅基乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(510mg，1.66mmol)和碳酸钾(460mg，3.33mmol)加入甲醇(30mL)中，室温搅拌2小时，滤除固体，滤液旋干，硅胶柱色谱分离得到5-乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(350mg)，收率：90％。MS m/z[ESI]：235.0[M+1]。
步骤8：2-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)吡啶
5-乙炔基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑(348mg，1.48mmol)、2-氯-4-三氟甲基磺酰氧基吡啶(1.78mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.148mmol)、碘化亚铜(562mg，2.96mmol)和三乙胺(300mg，2.96mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气气氛下于70℃反应过夜。旋干，硅胶柱色谱分离得到2-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)吡啶(360mg)，收率：70％。MS m/z[ESI]：346.0[M+1]。
中间体39：5-溴-3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
步骤1：3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将3-(1-(2-溴-5-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(371mg，1.1mmol)、二甲基氧化膦(94mg，1.2mmol)、醋酸钯(22mg，0.1mmol)、X-phos(95mg，0.2mmol)和磷酸钾(244mg，1.1mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换，130℃反应1小时。冷却后旋干，硅胶柱色谱分离制得目标化合物，收率：35％。MS m/z[ESI]：339.1[M+1]。
步骤2：3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
参照中间体6步骤2的方法，用3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶，制得目标化合物，收率：73％。MS m/z[ESI]：309.1[M+1]。
步骤3：5-溴-3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
参照中间体6步骤3的方法，用3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：75％。MS m/z[ESI]：387.0[M+1]。
中间体40：5-溴-3-(1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-溴-5-氯-4-氟苯胺
0℃，搅拌条件下，向3-氯-4-氟苯胺(5.82g，0.04mol)的二氯甲烷溶液(150mL)中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.12g，0.04mol)，加毕搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化，得到2-溴-5-氯-4-氟苯胺(6.16g)，收率：69％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.234(d，J＝8.4Hz，1H)，6.788(d，J＝6.4Hz，1H)，3.982(br，2H)。MS m/z[ESI]：225.9[M+1]。
步骤2：2-溴-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺
2-溴-5-氯-4-氟苯胺(2.25g，0.01mol)、40％甲醛溶液(10mL，0.133mol)和甲酸(4.6g，0.1mol)于100℃反应3小时。加入氢氧化钠溶液至强碱性，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干，柱色谱分离纯化，得到2-溴-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺(2.46g)，收率：97％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.368(d，J＝8.4Hz，1H)，7.079(d，J＝6.8Hz，1H)，2.748(s，6H)。MS m/z[ESI]：253.9[M+1]。
步骤3：2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯乙酮
将2-溴-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺(2.46g，9.7mmol)的干燥四氢呋喃溶液(50mL)冷至-78℃。氮气气氛下滴加2.5M正丁基锂溶液(4.1mL，10.2mmol)，低温下搅拌2小时，滴入N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(1.00g，9.7mmol)低温搅拌2小时，升至室温继续搅拌2小时。旋干，柱色谱分离纯化，得到2-(二基)-4-氯-5-氟苯乙酮(0.66g)，收率：32％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.234(d，J＝9.2Hz，1H)，7.032(d，J＝6.0Hz，1H)，2.760(s，6H)，2.597(s，3H)。MS m/z[ESI]：216.0[M+1]。
步骤4：1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙醇
将2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯乙酮(646mg，3mmol)溶于乙醇(10mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(342mg，9mmol)，搅拌反应2小时。旋干，柱色谱分离纯化，得到1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙醇(458mg)，收率：70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.03(d，J＝10.0Hz，1H)，5.77(brs，1H)，5.06(q，J＝6.5Hz，1H)，2.68(s，6H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)。。MS m/z[ESI]：218.1[M+1]。
步骤5：2-(1-溴乙基)-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺
参照中间体5步骤1的方法，用1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙醇代替1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，制得目标化合物，收率：31％。MS m/z[ESI]：282.0[M+1]。
步骤6：5-溴-3-(1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶
参照中间体5步骤2的方法，用2-(1-溴乙基)-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺代替1，3-二氯-2-(1-溴乙基)-4-氟苯，制得目标化合物，收率：22％。MS m/z[ESI]：390.0[M+1]。
中间体41：4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧基)乙基)吗啉
参照中间体16中步骤3，用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替碘甲烷，制得4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧基)乙基)吗啉，收率：67％。MS m/z[ESI]：323.0[M+1]。
实施例1：4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
通用合成方法：
步骤1：2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
将1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(2.11g，10mmol)、3-氯-4-氟苯肼(1.61g，10mmol)、几滴冰醋酸和水(1mL)加入乙醇(50mL)中，回流1.5小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相干燥，硅胶柱色谱纯化，得到2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(2.50g)，收率：81％。MS m/z[ESI]：308.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
将2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶((2.0g，6.5mmol)、二苯甲酮亚胺(1.4g，7.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(297mg，0.325mmol)、BINAP(0.42g，0.65mmol)、叔丁醇钠(0.94g，9.75mmol)和甲苯(30mL)加入封管中，用氮气置换空气后，在120℃下反应3小时。旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相干燥，硅胶柱色谱纯化，得到4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶(1.4g)，收率：48％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.235(t，1.8Hz，1H)，7.803(d，J＝7.2Hz，2H)，7.679(d，J＝1.6Hz，1H)，7.502(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，7.155(d，J＝6.8Hz，2H)，7.052(t，J＝8.3Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.551-6.536(q，2H)，6.389(d，J＝1.6Hz，1H)。MS m/z[ESI]：453.1[M+1]。
步骤3：4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
搅拌条件下，将4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶(1.4g，3.1mmol)加入2N盐酸(50mL)中，在室温下搅拌过夜。先用乙酸乙酯萃取除去二苯甲酮，水相用氢氧化钠溶液调pH值大于12，再用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶(0.77g)直接用于下一步，收率：87％。MS m/z[ESI]：289.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
冰浴搅拌条件下，向4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶(0.72g，2.5mmol)的二氯甲烷溶液中(25mL)，滴加液溴(400mg，2.5mmol)，搅拌1小时，用碳酸钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化(以二氯甲烷甲醇＝50∶1为洗脱剂)，得到5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶(588mg)，收率：64％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.49(s，1H)，7.746(d，J＝2.0Hz，1H)，7.523(dd，J＝7.2Hz，2.0Hz，1H)，7.066-7.048(m，2H)，6.517(d，J＝2.0Hz，1H)，6.424(s，1H)，4.622(s，2H)。MS m/z[ESI]：369.0[M+1].
步骤5：4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
将5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶(237mg，0.644mmol)、4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(297mg，0.709mmol)、四(三苯基膦)钯(75mg，0.064mmol)和碳酸铯(419mg，1.29mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(112mg)，收率：30％。MS m/z[ESI]：579.2[M+1]。
步骤6：4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
搅拌下向4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(110mg，0.19mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时，用氢氧化钠溶液调pH值大于13，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化(以二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝8∶1为洗脱剂)，得到4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(64mg)，收率：70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.650-7.631(m，2H)，7.079-7.035(m，2H)，6.872-6.850(m，1H)，6.812(m，1H)，6.589(d，J＝1.6Hz，1H)，6.355(d，J＝9.2Hz，1H)，6.295(d，J＝7.2Hz，2H)，3.416-3.364(m，4H)，3.341(s，3H)，3.297-3.273(m，4H)。MS m/z[ESI]：479.2[M+1].
实施例2：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐
步骤1：2-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用4-氟苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：86％。MS m/z[ESI]：274.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：56％。MS m/z[ESI]：419.2[M+1]。
步骤3：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：77％。MS m/z[ESI]：255.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：52％。MS m/z[ESI]：333.0[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.176(s，1H)，7.742(d，J＝2.0Hz，1H)，7.291-7.256(m，2H)，7.022(t，J＝8.6Hz，2H)，6.521(d，J＝2.0Hz，1H)，6.394(s，1H)，4.502(s，2H)。
步骤5：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：35％。MS m/z[ESI]：545.3[M+1]。
步骤6：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐
将4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(54mg，0.1mmol)溶于甲醇(20mL)，通入氯化氢气体至饱和，搅拌1小时，旋干，用乙醚洗，干燥后制得4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐(46mg)，MS m/z[ESI]：445.2[M+1]。
实施例3：4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐
步骤1：2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用3-氟苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：79％。MS m/z[ESI]：274.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：69％。MS m/z[ESI]：419.2[M+1]。
步骤3：4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：80％。MS m/z[ESI]：255.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：58％。MS m/z[ESI]：333.0[M+1]。
步骤5：4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：30％。MS m/z[ESI]：545.3[M+1]。
步骤6：4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐
参照实施例2中步骤6的方法，用4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶盐酸盐(38mg)，收率：77％。MS m/z[ESI]：445.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.362(br，2H)，8.233(br，2H)，7.833(s，1H)，7.769(d，J＝2.0Hz，1H)，7.384-7.327(m，1H)，7.189-7.142(m，1H)，6.986(s，1H)，6.849-6.779(m，2H)，6.508-6.467(m，2H)，6.343(d，J＝6.8Hz，2H)，3.451-3.356(m，4H)，3.327(s，3H)，3.185(m，4H)。
实施例4：4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-氯-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用4-氯-3-氟苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：79％。MS m/z[ESI]：308.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：69％。MS m/z[ESI]：453.1[M+1]。
步骤3：4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：80％。MS m/z[ESI]：289.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：58％。MS m/z[ESI]：369.0[M+1]。
步骤5：4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：30％。MS m/z[ESI]：579.2[M+1]。
步骤6：4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤6的方法，用4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(56mg)，收率：77％。MS m/z[ESI]：479.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.049(s，1H)，7.598(d，J＝1.6Hz，1H)，7.157(t，J＝8.0Hz，1H)，6.873-6.842(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，1H)，6.756(d，J＝8.8Hz，1H)，6.502(m，2H)，6.315-6.281(m，2H)，6.168(d，J＝2.0Hz，1H)，4.491(s，2H)，3.359(s，3H)，3.138-3.114(m，4H)，3.052-3.028(m，4H)。
实施例5：4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-氯-4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用3-三氟甲基苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：40％。MS m/z[ESI]：324.0[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.331(d，J＝8.8Hz，1H)，7.806(s，1H)，7.713(s，1H)，7.665(d，J＝7.6Hz，1H)，7.526(t，J＝7.6Hz，1H)，7.393(d，J＝8.0Hz，1H)，7.272-7.249(m，1H)，6.971-6.956(m，1H)，6.964(s，1H)。
步骤2：4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：66％。MS m/z[ESI]：469.2[M+1]。
步骤3：4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：79％。MS m/z[ESI]：305.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：57％。MS m/z[ESI]：383.0[M+1]。
步骤5：4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：42％。MS m/z[ESI]：595.3[M+1]。
步骤6：4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤6的方法，用4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得4-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶(65mg)，收率：83％。MS m/z[ESI]：495.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.82(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，6.48(s，1H)，6.43-6.40(m，2H)，6.28-6.27(m，2H)，6.12(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16-3.14(m，4H)，2.98-2.96(m，4H)。
实施例6：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-氯-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用4-氟苄肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：56％。MS m/z[ESI]：288.1[M+1]。
步骤2：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：65％。MS m/z[ESI]：433.2[M+1]。
步骤3：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：90％。MS m/z[ESI]：269.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：97％。MS m/z[ESI]：347.0[M+1]。
步骤5：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：42％。MS m/z[ESI]：473.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.065(s，1H)，7.798(m，1H)，7.696-7.552(m，3H)，7.428(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.396(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.310(d，J＝3.6Hz，2H)，6.065(d，J＝1.6Hz，1H)，4.936(s，2H)，4.762(brs，2H)，3.969(s，3H)，3.50(m，4H)，3.14(m，4H)，2.757(s，3H)。
实施例7：4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
通用合成方法：
步骤1：2-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶
将2-溴-4-吡啶-甲醛(1.96g，10mmol)、3-氟苯胺(1.11g，10mmol)、对甲苯磺酸(50mg)加入甲苯(50mL)中，用分水器回流带水12小时，旋干溶剂。加入对甲基苯磺酰甲基异腈(1.95g，10mmol)、碳酸钠(9.66g，91mmol)和乙醇(50mL)，回流6小时。旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相干燥，硅胶柱色谱纯化，得到2-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶(1.39g)，收率：44％。MS m/z[ESI]：318.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，收率：70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.235(t，1.8Hz，1H)，7.803(d，J＝7.2Hz，2H)，7.679(d，J＝1.6Hz，1H)，7.502(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，7.155(d，J＝6.8Hz，2H)，7.052(t，J＝8.3Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.551-6.536(q，2H)，6.389(d，J＝1.6Hz，1H)。MS m/z[ESI]：419.2[M+1]。
步骤3：4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：87％。MS m/z[ESI]：255.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：64％。MS m/z[ESI]：333.0[M+1]
步骤5：4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：33％。MS m/z[ESI]：459.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.969(s，1H)，7.501(d，J＝1.2Hz，1H)，7.159-7.118(m，1H)，7.09(s，1H)，6.954-6.927(m，1H)，6.593(d，J＝8.0Hz，1H)，6.504-6.429(m，3H)，6.284-6.258(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，4.483(s，2H)，3.373(s，3H)，3.254(m，4H)，2.68(m，4H)，2.436(s，3H)。
实施例8：4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-氯-4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用4-甲磺酰基苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：40％。MS m/z[ESI]：334.0[M+1]。
步骤2：4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，收率：70％。MS m/z[ESI]：479.1[M+1]。
步骤3：4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：87％。MS m/z[ESI]：315.1[M+1]。
步骤4：5-溴-4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：64％。MS m/z[ESI]：395.0[M+1]
步骤5：4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：33％。MS m/z[ESI]：519.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.29(d，J＝5.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.30-3.33(m，4H)，3.17(s，3H)，2.79-2.87(m，4H)，2.52(s，3H)。
实施例9：3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
通用合成方法：
步骤1：3-肼基苯甲酸乙酯
将3-氨基苯甲酸乙酯(5.0g，30mmol)溶于浓盐酸(25mL)中，冷至0℃，滴加亚硝酸钠(2.09g，30mmol)溶于水(10mL)配成的溶液，0℃下搅拌30分钟，加入氯化亚锡(12.86g，57mmol)，升至室温，搅拌1小时。用浓氢氧化钠溶液调pH值至强碱性，用乙醚萃取，干燥，硅胶柱色谱分离纯化，制得3-肼基苯甲酸乙酯(3.9g)，收率：72％。MS m/z[ESI]：181.1[M+1]。
步骤2：3-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例1中步骤1的方法，用3-肼基苯甲酸乙酯代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：49％。MS m/z[ESI]：328.1[M+1]。
步骤3：3-(5-(2-(二苯亚甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例1中步骤2的方法，用3-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，收率：50％。MS m/z[ESI]：473.2[M+1]。
步骤4：3-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例1中步骤3的方法，用3-(5-(2-(二苯亚甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：70％。MS m/z[ESI]：309.1[M+1]。
步骤5：3-(5-(5-溴-2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例1中步骤4的方法，用3-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：90％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.60-8.24(brs，2H)，8.17(s，1H)，8.03(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.0，2.2，1.3Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.47-6.42(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z[ESI]：387.0[M+1].
步骤6：3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例1中步骤5的方法，用3-(5-(5-溴-2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：30％。MS m/z[ESI]：513.3[M+1].
步骤7：3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
将3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(103mg，0.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入饱和氢氧化钠溶液(5mL)，室温搅拌3小时，用盐酸中和至中性，旋干，用硅胶柱色谱分离纯化，制得3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(63mg)，收率：65％。MS m/z[ESI]：485.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.57(s，1H)，7.27(t，J＝6.8Hz，1H)，6.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38-6.42(m，2H)，6.14(s，1H)，6.03(s，1H)，5.91(s，2H)，3.41(s，3H)，3.12-3.24(m，4H)，2.44-2.51(m，4H)，2.26(s，3H)。
实施例10：3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醇
实施例9中步骤6的产物3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(51mg，0.1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入氢化铝锂(23mg，0.6mmol)，室温搅拌4小时。加入几滴甲醇淬灭反应，旋干，用硅胶柱色谱分离纯化，制得3-(5-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醇(23mg)，收率：49％。MS m/z[ESI]：471.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.793(s，1H)，7.636(s，1H)，7.251(s，2H)，7.122(s，1H)，6.923(s，1H)，6.578(d，J＝8.8Hz，1H)，6.354(d，J＝8.0Hz，3H)，6.228(s，1H)，6.013(s，2H)，5.29(s，1H)，4.496(s，2H)，3.36(br，4H)，3.23(s，3H)，2.886(br，4H)，2.56(s，3H)。
实施例11：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺盐酸盐
通用合成方法：
步骤1：2-(2-氨基吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺
4-氯-2-氨基吡啶(1.28g，10mmol)、2-氨基苯磺酰异丙胺(2.35g，11mmol)、Pd2(dba)3(915mg，1mmol)、BINAP(1.31g，2mmol)，碳酸铯(6.50g，20mmol)和干燥的甲苯(80mL)加入封管中，氮气置换后于130℃搅拌过夜。冷却后硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇，30∶1-10∶1)，得到2-(2-氨基吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺(740mg)，收率：24％。MS m/z[ESI]：307.1[M+1]。
步骤2：2-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺
参照实施例1中步骤4的方法，用2-(2-氨基吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：36％。MS m/z[ESI]：387.0[M+1]。
步骤3：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺
参照实施例1中步骤5的方法，用2-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：21％。MS m/z[ESI]：597.3[M+1]
步骤4：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺盐酸盐
参照实施例2中步骤6的方法，用2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氨基)-苯磺酰异丙胺代替4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：75％。MS m/z[ESI]：497.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.02(s，1H)，9.49(s，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.65(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.72(s，3H)，3.46-3.49(m，4H)，3.14-3.19(m，5H)，0.89(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例12：4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：35％。MS m/z[ESI]：491.1[M+1]。
步骤2：4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：67％。MS m/z[ESI]：327.1[M+1]。
步骤3：5-溴-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：76％。MS m/z[ESI]：407.0[M+1]。
步骤4：4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：49％。MS m/z[ESI]：531.2[M+1]。
实施例13：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶盐酸盐
步骤1：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：76％。MS m/z[ESI]：504.2[M+1]。
步骤2：4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶盐酸盐
参照实施例2中步骤6的方法，用4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：49％。MS m/z[ESI]：404.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.06-9.17(1H，brs)，8.81-8.98(1H，brs)，8.13-8.24(2H，brs)，7.92(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1.6Hz)，7.17(1H，s)，7.05-7.10(2H，m)，7.00(1H，s)，6.90-6.94(2H，m)，6.83(1H，d，J＝1.6Hz)，6.64(1H，s)，4.23-4.34(1H，m)，3.33(2H，d，J＝12.8Hz)，2.95-3.05(2H，m)，1.92-2.08(4H，m)。
实施例14：4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
步骤1：2-氯-4-(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
参照实施例1中步骤1的方法，用3-溴苯肼代替3-氯-4-氟苯肼，制得目标化合物，收率：77％。MS m/z[ESI]：336.0[M+1]。
步骤2：2-氯-4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
将2-氯-4-(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(335mg，1mmol)、二甲基氧化膦(94mg，1.2mmol)、醋酸钯(22mg，0.1mmol)、X-phos(95mg，0.2mmol)和磷酸钾(244mg，1.1mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换，150℃反应2小时。冷却后旋干，硅胶柱色谱分离制得目标化合物，收率：36％。MS m/z[ESI]：332.1[M+1]。
步骤3：4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶
参照实施例1中步骤2的方法，用2-氯-4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶代替2-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，制得目标化合物，收率：65％。MS m/z[ESI]：477.2[M+1]。
步骤4：4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤3的方法，用4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(二苯亚甲基氨基)-吡啶，制得目标化合物，收率：90％。MS m/z[ESI]：313.1[M+1]。
步骤5：5-溴-4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤4的方法，用4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：89％。MS m/z[ESI]：391.0[M+1]。
步骤6：4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-4-(1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率：42％。MS m/z[ESI]：517.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.24(1H，s)，8.18(1H，d，J＝12.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.76(3H，m)，7.61(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，s)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，3.93-3.96(2H，m)，3.59-3.62(2H，m)，3.50(3H，s)，3.10-3.26(4H，m)，2.97(3H，s)，1.84(6H，d，J＝13.2Hz)。
实施例15：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
通用合成方法：
步骤1：2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰异丙胺
将2-溴苯磺酰异丙胺(2.4g，8.6mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.3g，12.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(630mg，0.86mmol)和无水醋酸钾(1.7g，17.2mmol)加到干燥的二噁烷(100mL)中，氮气置换，110℃反应2天。反应液过滤，旋干，硅胶柱色谱分离纯化得目标产物，产率37％。
步骤2：2-(2-硝基吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
将2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰异丙胺(390mg，1.2mmol)、2-硝基-3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶(272mg，1mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)和碳酸铯(650mg，2mmol)加到二噁烷(20mL)中，氮气置换，120℃微波反应2小时。反应液过滤，旋干，硅胶柱色谱分离纯化得目标产物，收率：47％。MS m/z[ESI]：322.1[M+1]。
步骤3：2-(2-氨基吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
将2-(2-硝基吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺(150mg，0.47mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入2M盐酸(0.5mL)，还原铁粉(185mg，3.29mmol)，加热回流2小时。过滤，旋干，硅胶柱色谱分离纯化制得目标化合物，收率：80％。MS m/z[ESI]：292.1[M+1]。
步骤4：2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
参照实施例1中步骤4的方法，用2-(2-氨基吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：58％。MS m/z[ESI]：372.0[M+1]。
步骤5：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
参照实施例1中步骤5的方法，用2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：30％。MS m/z[ESI]：582.3[M+1]。
步骤6：2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺
参照实施例1中步骤6的方法，用2-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰异丙胺代替4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：77％。MS m/z[ESI]：482.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，)，3.87(s，3H)，3.30-3.60(m，9H)，1.09(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例16：3-((3-氟苯氧基)甲基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶盐酸盐
通用合成方法：
步骤1：3-羟甲基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶
参照实施例1中步骤5的方法，用3-羟甲基-5-溴-2-氨基吡啶代替5-溴-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氨基吡啶，用4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，产率37％。MS m/z[ESI]：374.2[M+1]。
步骤2：3-((3-氟苯氧基)甲基)-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶
将3-羟甲基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶、3-氟苯酚(61.6mg，0.55mmol)和三苯基膦(200mg，0.75mmol)加到干燥的四氢呋喃(20mL)中，氮气置换，搅拌1小时，冷至0℃，滴入偶氮二羧酸二异丙酯(152mg，0.75mmol)，室温搅拌过夜。反应液旋干，硅胶柱色谱分离纯化得目标产物(50mg)，收率：21％。MS m/z[ESI]：468.2[M+1]。
步骤3：3-((3-氟苯氧基)甲基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶盐酸盐
参照实施例2中步骤6的方法，用3-((3-氟苯氧基)甲基)-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氨基吡啶代替4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率：68％。MS m/z[ESI]：368.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.93(1H，brs)，8.75(1H，brs)，8.421(1H，s)，8.343(1H，s)，8.301(1H，s)，8.016(1H，s，7.95(2H，brs)，7.417-7.358(1H，m)，7.012(1H，dd，J＝11.2Hz，2.4Hz)，6.947(1H，dd，J＝8.4H，2.4Hz)，6.852(1H，m)，5.085(2H，s)，4.508(1H，m)，3.384(4H，m)，2.17(4H，m)。
实施例17：3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氨基吡啶
通用合成方法：
参照实施例1中步骤5的方法，用5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶(158mg，0.5mmol)、3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(235mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)和碳酸铯(325mg，1mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，制得目标化合物，产率58％。MS m/z[ESI]：535.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(s，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.05(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.84-3.79(m，4H)，2.73(dt，J＝12.9，6.4Hz，1H)，2.58(dd，J＝9.9，4.9Hz，4H)，1.83(d，J＝6.7Hz，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例18：5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基吡啶代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，制得目标化合物，产率55％。MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.37(dd，J＝8.8Hz，4.8Hz，1H)，7.15(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.84(s，1H)，6.11(q，J＝6.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.37-3.52(m，4H)，2.87-2.97(m，4H)，2.56(s，3H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例19：5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基吡啶代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.91(1H，s)，7.69(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.06(1H，t，J＝8.0Hz)，6.95(1H，s)，6.12(1H，s)，6.04(1H，q，J＝6.8Hz)，4.96(2H，s)，3.75(3H，s)，3.67-3.72(4H，m)，2.66-2.75(4H，m)，2.47(3H，s)，1.83(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例20：3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例17的方法，用5-溴-3-(1-(2-(二甲基磷酰基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：513.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.78-7.69(m，2H)，7.65(d，J＝10.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.29(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(q，J＝5.3Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.61(q，J＝6.5Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.37-2.93(m，8H)，2.86(s，3H)，1.74(dd，J＝13.3，5.6Hz，6H)，1.67(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例21：3-(1-(4-氯-2-(二甲氨基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基吡啶
参照实施例17的方法，用5-溴-3-(1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用1-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：514.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.035(1H，s)，7.534(1H，s)，7.105(1H，s)，6.987(1H，d，J＝8.4Hz)，6.546(1H，s)，6.460-6.422(2H，m)，6.385(1H，s)，5.564(1H，q)，3.612(3H，s)，3.453(4H，m)，2.983(4H，m)，2.815(6H，s)，2.620(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例22：5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.90(1H，s)，7.63(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.0Hz)，6.95(1H，s)，6.05(1H，s)，6.02(1H，q，J＝6.8Hz)，5.29(2H，s)，4.40-4.50(1H，m)，3.87-4.15(1H，m)，3.74(3H，s)，3.12(1H，t，J＝12.4Hz)，2.93(1H，d，J＝11.2Hz)，2.77(1H，d，J＝11.2Hz)，2.32(3H，s)，2.30(1H，m)，2.07-2.14(1H，m)1.82(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例23：5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(R)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.91(s，1H)，7.69(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.06(s，1H)，6.03(q，J＝6.5Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.54(m，1H)，3.99(d，J＝12.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.28(t，J＝13.8Hz，1H)，2.99(d，J＝10.8Hz，1H)，2.83(d，J＝11.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.32(m，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例24：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.91(1H，s)，7.65(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.4Hz)，6.96(1H，s)，6.02-6.10(2H，m)，5.25(2H，s)，4.43-4.50(1H，m)，3.97(1H，d，J＝12.8Hz)，3.74(3H，s)，3.23(1H，td，J＝12.8Hz，3.2Hz)，2.94(1H，d，J＝11.2Hz)，2.78(1H，d，J＝11.2Hz)，2.29-2.32(4H，m)，2.07-2.14(1H，m)，1.82(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例25：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(R)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93(1H，s)，7.70(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，6.97(1H，s)，6.04-6.13(2H，m)，4.98(2H，s)，4.43-4.52(1H，m)，3.98(1H，d，J＝12.4Hz)，3.76(3H，s)，3.24(1H，td，J＝12.4Hz，2.8Hz)，2.93(1H，d，J＝10.8Hz)，2.78(1H，d，J＝10.4Hz)，2.29-2.34(4H，m)，2.09-2.14(1H，m)，1.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例26：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(S)-1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2，4-二甲基哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶制得目标化合物，产率64％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，7.33(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.95(s，1H)，6.13(q，J＝6.6Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.47(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(t，J＝4.2Hz，1H)，3.79(d，J＝11.8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，2H)，3.12(m，1H)，2.85(s，3H)，1.89(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例27：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
通用合成方法：
步骤1：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
将(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.275mmol)、(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(140mg，0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(32mg，0.0275mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(70mg)，收率：42％。MS m/z[ESI]：606.2[M+1]。
步骤2：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
搅拌下向5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(67mg，0.11mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时，用氢氧化钠溶液调pH值大于13，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱色谱分离纯化(以二氯甲烷∶甲醇＝8∶1为洗脱剂)，得到5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(30mg)，收率：55％，MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.94(1H，s)，7.71(1H，s)，7.28-7.32(1H，m)，7.07(1H，t，J＝8.4Hz)，6.97(1H，s)，6.04-6.13(2H，m)，4.86(2H，s)，4.57-4.59(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14Hz)，3.76(3H，s)，3.07-3.33(4H，m)，2.88-3.00(1H，m)，1.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例28：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例17的方法，用(S)-1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基嘧啶，用(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶代替3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶制得目标化合物，产率27％。MS m/z[ESI]：603.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.88(1H，s)，7.66(1H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.03(1H，t，J＝8.0Hz)，6.93(1H，s)，5.99-6.02(2H，m)，4.83(2H，s)，4.43-4.46(1H，m)，3.98(1H，d，J＝12.4Hz)，3.72(3H，s)，3.21-3.30(2H，m)，3.12(1H，t，J＝11.6Hz)，2.92(1H，d，J＝9.6Hz)，2.79(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64-2.80(4H，m)，2.44-2.47(3H，m)，2.29-2.34(1H，m)，2.06-2.14(4H，m)，1.79(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例29：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：20％。MS m/z[ESI]：589.2[M+1]。
步骤2：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：41％，MS m/z[ESI]：489.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.21(1H，s)，7.60(1H，s)，7.26-7.29(1H，m)，7.04(1H，t，J＝8.0Hz)，6.96(1H，s)，6.87(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(1H，q，J＝6.8Hz)，5.33(2H，s)，3.94(2H，s)，3.74(3H，s)，3.49(2H，t，J＝4.2Hz)，3.00(2H，dt，J＝4.2Hz)，1.81(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例30：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
通用合成方法：
步骤1：(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺
将5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(244mg，1.1mmol)、(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(427mg，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)和碳酸铯(652mg，2.0mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺(252mg)，收率：57％。MS m/z[ESI]：442.0[M+1]。
步骤2：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
将(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺(243mg，0.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(204mg，0.66mmol)、四(三苯基膦)钯(64mg，0.055mmol)和碳酸铯(359mg，1.1mmol)加到二噁烷(6mL)和水(1mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(65mg)，收率：20％。MS m/z[ESI]：589.2[M+1]。
步骤3：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：41％，MS m/z[ESI]：489.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.21(1H，s)，7.84(1H，s)，7.28-7.32(1H，m)，7.04-7.08(2H，m)，6.93(1H，s)，6.52(1H，s)，6.10(1H，q，J＝6.4Hz)，5.21(2H，s)，3.86(3H，s)，3.74(2H，s)，3.28(2H，t，J＝4.2Hz)，2.77(2H，t，J＝4.2Hz)，1.87(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例31：5-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
通用合成方法：
步骤1：2-溴-1-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯
将2-溴-4-氟苯乙酮(3.5g，16mmol)和二乙胺基三氟化硫(DAST)(20mL)放入封管中，在60℃下反应过夜，冷却后小心倾入碎冰中，用正戊烷萃取，干燥，硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物(2.3g)，收率：60％。
步骤2：1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙酮
将2-溴-1-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯(717mg，3mmol)、乙烯基正丁基醚(3.0g，30mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(248mg，0.6mmol)和三乙胺(909mg，9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入封管中，氮气置换，120℃反应过夜。冷却后倒入10％盐酸(50mL)中搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，硅胶柱色谱分离，得到目标化合物，收率：33％。
步骤3：1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙醇
参照中间体40中步骤4的方法，用1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙酮代替2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯乙酮，得到目标化合物，收率：30％。
步骤4：2-(1-溴乙基)-1-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯
参照中间体40中步骤5的方法，用1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙醇代替1-(2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯基)乙醇，得到目标化合物，收率：50％。
步骤5：5-溴-3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
参照中间体40中步骤6的方法，用2-(1-溴乙基)-1-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯代替2-(1-溴乙基)-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺，得到目标化合物，收率：41％。MS m/z[ESI]：375.0[M+1]。
步骤6：5-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤1的方法，用5-溴-3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，用1-(1-(4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶)得到目标化合物，收率：32％，MS m/z[ESI]：585.3[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.59-7.65(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.47(1H，d，J＝6.4Hz)，6.42(1H，s)，5.86(2H，s)，5.36(1H，q，J＝6.8Hz)，3.72-3.79(2H，m)，3.64(3H，s)，2.95-3.08(4H，m)，2.75(2H，t，J＝12.4Hz)，2.56-2.68(4H，m)，2.22(1H，m)，2.07(3H，s)，2.027(3H，t，J＝18.8Hz)，1.93-1.83(4H，m)，1.67(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例32：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：53％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：65％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.09(1H，s)，7.57-7.62(1H，m)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.16(1H，s)，6.01(1H，q，J＝6.4Hz)，5.90(2H，s)，3.78(3H，s)，3.40-3.42(4H，m)，3.05-3.17(4H，m)，1.77(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例33：5-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-5′-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
通用合成方法：
步骤1：1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
将2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(18.8g，0.1mol)、三氟甲基三甲基硅(15.6g，0.11mol)和氟化铯(2.0g，0.013mmol)在氮气氛围下室温搅拌30分钟，加入5M盐酸(50mL)搅拌过夜，再加入乙二醇二甲醚(50mL)，120℃下搅拌过夜，冷却后用氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，干燥，硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物(3.5g)，收率：15％。
步骤2：1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇
参照中间体40中步骤4的方法，用1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮代替2-(二甲氨基)-4-氯-5-氟苯乙酮，得到目标化合物，收率：85％。
步骤3：2-(1-溴-2，2，2-三氟乙基)-1-氯-4-氟苯
将1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(2.0g，8.75mmol)和五溴化磷(5.0g，11.6mmol)加入封管中，140℃下反应过夜，加入碎冰，用氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，干燥，硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物，收率：33％。
步骤4：5-溴-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
参照中间体40中步骤6的方法，用2-(1-溴-2，2，2-三氟乙基)-1-氯-4-氟苯代替2-(1-溴乙基)-5-氯-4-氟-N，N-二甲基苯胺，得到目标化合物，收率：27％。MS m/z[ESI]：400.9[M+1]。
步骤5：4-(6′-氨基-5′-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-3，3′-联吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用5-溴-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，用4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，得到目标化合物，收率：41％。MS m/z[ESI]：582.2[M+1]。
步骤6：5-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-5′-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用4-(6′-氨基-5′-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-3，3′-联吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：32％，MS m/z[ESI]：482.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.07(1H，s)，7.97(1H，s)，7.80(1H，s)，7.40-7.50(2H，m)，7.27(1H，s)，7.15(1H，s)7.07(1H，s)，6.43(1H，m)，3.20(4H，m)，3.06(4H，m)。
实施例34：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.20(1H，s)，7.54-7.58(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，s)，6.77(1H，d，J＝9.2Hz)，6.04(2H，s)，5.98(1H，q，J＝6.6Hz)，3.66(3H，s)，3.53-3.58(4H，m)，3.14-3.17(4H，m)，1.76(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例35：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-2-酮
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.16(1H，s)，7.59(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝9.2Hz，4.8Hz)，7.26(1H，t，J＝8.4Hz)，6.93(1H，s)，6.32(1H，s)，6.10(1H，q，J＝6.8Hz)，4.14(2H，s)，3.81(2H，t，J＝5.2Hz)，3.77(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.6Hz)，1.85(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例36：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝9.4，4.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝1.6Hz，1H)，6.29(d，J＝1.6Hz，1H)，6.17(q，J＝6.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(m，4H)，3.29(m，4H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1].1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.91(1H，s)，7.68(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.12(1H，s)，6.04(1H，q，J＝6.8Hz)，4.9(2H，s)，3.66-3.75(7H，m)，3.11-3.18(4H，m)，1.83(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例38：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-2′-(哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
步骤1：(R)-4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，4′-联吡啶-2′-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-2′-(哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，4′-联吡啶-2′-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(1H，s)，7.85(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝8.8Hz，4.8Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.01(1H，s)，6.51(1H，s)，6.05(1H，q，J＝6.8Hz)，5.13(2H，s)，3.72-3.80(4H，m)，3.70(3H，s)，3.25-3.31(4H，m)，1.84(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例39：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.18(1H，s)，8.11(1H，s)，7.35(1H，s)，7.30-7.32(1H，m)，7.06(1H，t，J＝8.4Hz)，6.88(1H，s)，6.15(1H，q，J＝6.8Hz)，5.04-5.20(2H，brs)，3.93(3H，s)，3.41-3.48(4H，m)，3.28-3.32(4H，m)，1.85(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例40：3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺
步骤1：4-(4-(6-氨基-5-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，用5-溴-3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：573.3[M+1]。
步骤2：3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用4-(4-(6-氨基-5-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：473.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.8Hz，5.2Hz)，7.21-7.23(1H，m)，7.16(1H，t，J＝9.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，s)，6.81(1H，t，J＝54.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝8.4Hz，1.6HZ)，6.42(1H，d，J＝2.0Hz)，5.64(1H，q，J＝6.4Hz)，5.08(2H，s)，3.61(3H，s)，3.43-3.46(4H，m)，3.32-3.35(4H，m)，1.67(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例41：5-(5-氯-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(1-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
参照实施例40的制备方法，柱色谱分离得到目标化合物41，收率：7％，MS m/z[ESI]：507.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.4Hz，5.6Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，t，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，6.98(1H，s)，6.84(1H，t，J＝52.0Hz)，6.59(1H，s)，5.68(1H，q，J＝6.4Hz)，5.08(2H，s)，3.65(3H，s)，3.30-3.50(8H，m)，1.72(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例42：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(哌啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
将实施例30：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(98mg，0.2mmol)和钯碳(10mg)加入甲醇(20mL)中，在氢气气氛下搅拌6小时。过滤除去钯碳，浓缩，用高效液相色谱制备得到目标化合物(12mg)，收率：12％，MS m/z[ESI]：491.1[M+1]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝1.7Hz，1H)，6.14(q，J＝6.5Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.83(s，3H)，3.41(m，2H)，3.11-2.99(m，2H)，1.95(dd，J＝9.6，3.6Hz，4H)，1.81(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例43：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：589.2[M+1]。
步骤2：(R)-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：489.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.09(1H，s)，7.40-7.42(2H，m)，7.28-7.30(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J＝8.8Hz)，6.73(1H，s)，6.10(1H，q，J＝6.8Hz)，5.16(2H，s)，3.99(2H，t，J＝5.6Hz)，3.84(2H，m)，3.52(2H，t，J＝5.6Hz)，3.49(3H，s)，1.83(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例44：5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(S)-4-(6′-氨基-5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用(S)-4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：606.2[M+1]。
步骤2：5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(S)-4-(6′-氨基-5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11-7.01(m，1H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(d，J＝6.7Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.62(m，1H)，4.03(d，J＝14.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.59(d，J＝12.3Hz，1H)，3.45-3.29(m，3H)，3.11(m，1H)，1.82(d，J＝6.7Hz，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例45：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-5′-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。
步骤2：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-5′-(哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4-甲氧基-3，3′-联吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率67％，MS m/z[ESI]：492.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.04(q，J＝6.8Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.43(s，3H)，3.21(d，J＝7.3Hz，2H)，3.07(m，6H)，1.85(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例46：3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺
步骤1：4-(4-(6-氨基-5-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用5-溴-3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，用4-(3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：587.3[M+1]。
步骤2：3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)-5-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用4-(4-(6-氨基-5-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率67％，MS m/z[ESI]：487.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.63(t，J＝9.0Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝4.3Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.81(d，J＝5.7Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.17(s，4H)，3.12(s，4H)，2.08(t，J＝19.6Hz，3H)，1.61(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例47：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-吗啉-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：493.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.10(s，1H)，6.04(q，J＝6.7Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.86-3.81(m，4H)，3.75(s，3H)，3.56-3.50(m，4H)，1.83(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例48：5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
步骤1：(S)-4-(6-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用(S)-4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：606.2[M+1]。
步骤2：5′-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3′-联吡啶-6′-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(S)-4-(6-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率67％，MS m/z[ESI]：506.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.13(1H，s)，7.73(1H，m)，7.55(1H，m)，7.32(1H，s)，7.20-7.09(2H，m)，6.12(1H，d，J＝6.6Hz)，5.21(2H，s)，4.54(1H，m)，3.86(3H，s)，3.77(1H，m)，3.67(1H，m)，3.51(2H，m)，3.43(1H，d，J＝9.3Hz)，3.24(3H，d，J＝11.9Hz)，1.87(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例49：5-(5-氯-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(1-(2-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
参照实施例46的制备方法，硅胶柱色谱分离纯化得到了目标化合物49，收率：67％，MS m/z[ESI]：521.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.65(d，J＝10.7Hz，2H)，7.59(d，J＝13.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.71(s，1H)，6.01(s，2H)，5.83(d，J＝5.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.17(s，4H)，3.11(s，4H)，2.09(t，J＝19.6Hz，3H)，1.62(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例50：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-乙氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：5-(6-氯-5-乙氧基吡啶-3-基)-3-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
参照实施例30中步骤1的方法，用5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶代替5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：456.0[M+1]。
步骤2：4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例30中步骤2的方法，用5-(6-氯-5-乙氧基吡啶-3-基)-3-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺代替(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：603.2[M+1]。
步骤3：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-乙氧基-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例30中步骤3的方法，用4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：503.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.06(s，1H)，7.73(s，1H)，7.36(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(t，J＝8.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.48(s，1H)，6.13(d，J＝6.7Hz，1H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，3.79(d，J＝2.7Hz，2H)，3.34(t，J＝6.1Hz，2H)，2.82(s，2H)，1.80(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例51：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(3-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例30中步骤2的方法，用5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：603.2[M+1]。
步骤2：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-6′-(3-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例30中步骤3的方法，用4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：503.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.16(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.25(m，1H)，7.03(s，1H)，6.25(q，J＝6.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.92(s，3H)，3.84(dd，J＝5.9，3.0Hz，2H)，3.54(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.10(dd，J＝12.3，7.6Hz，1H)，1.91(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例52：(R)-2-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-5-基氧基)乙醇
步骤1：2-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-氯吡啶-3-基氧基)乙醇
参照实施例30中步骤1的方法，用5-溴-2-氯-3-(2-羟基乙氧基)-吡啶代替5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：472.0[M+1]。
步骤2：4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例30中步骤2的方法，用2-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-氯吡啶-3-基氧基)乙醇代替(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：619.2[M+1]。
步骤3：(R)-2-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-5-基氧基)乙醇
参照实施例30中步骤3的方法，用4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，得到目标化合物，收率67％，MS m/z[ESI]：519.1[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.23(s，1H)，7.87(d，J＝1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.9，4.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.41(s，1H)，6.11(q，J＝6.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.18-4.04(m，2H)，4.01(d，J＝4.3Hz，2H)，3.64(d，J＝2.6Hz，2H)，3.16(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(s，2H)，1.88(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例53：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-乙氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：(S)-4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用(S)-4-(5-溴-4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：620.2[M+1]。
步骤2：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-乙氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(S)-4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：67％。MS m/z[ESI]：520.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.91(s，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.03(dd，J＝17.1，8.9Hz，2H)，6.05(m，2H)，4.77(s，2H)，4.41(m，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，3.99-3.85(m，1H)，3.20-3.02(m，3H)，2.98-2.77(m，2H)，1.82(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(s，3H)。
实施例54：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6′-吗啉基-5′-(2-吗啉基乙氧基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤1的方法，用4-(2-(5-溴-2-吗啉基吡啶-3-基氧)乙基)吗啉代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率46％，MS m/z[ESI]：592.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.10(q，J＝6.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.88-3.83(m，4H)，3.74-3.69(m，4H)，3.48-3.38(m，4H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(d，J＝4.3Hz，4H)，1.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例55：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-(2-吗啉基乙氧基)-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：5-(6-氯-5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)-3-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
参照实施例30中步骤1的方法，用4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基氧基)乙基)吗啉代替5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：543.1[M+1]。
步骤2：4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例30中步骤2的方法，用5-(6-氯-5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)-3-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺代替(R)-6′-氯-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：688.2[M+1]。
步骤3：(R)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5′-(2-吗啉基乙氧基)-6′-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例30中步骤3的方法，用4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶代替(R)-4-(6′-氨基-5′-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶，得到目标化合物，收率：67％，MS m/z[ESI]：588.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.30(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.12-7.00(m，2H)，6.93(s，1H)，6.55(s，1H)，6.09(d，J＝6.7Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.11(dd，J＝14.4，5.8Hz，2H)，3.76-3.66(m，4H)，3.59(d，J＝2.6Hz，2H)，3.11(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，2.65-2.51(m，6H)，1.86(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例56：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-4′-(2-吗啉基乙氧基)-3，3′-联吡啶-6-胺
步骤1：(S)-4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例27中步骤1的方法，用(S)-4-(5-溴-4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率：46％。MS m/z[ESI]：705.3[M+1]。
步骤2：5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-4′-(2-吗啉基乙氧基)-3，3′-联吡啶-6-胺
参照实施例27中步骤2的方法，用(S)-4-(5-(6-氨基-5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺，得到目标化合物，收率67％，MS m/z[ESI]：605.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(s，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.93(d，J＝1.5Hz，1H)，6.07(s，1H)，6.05(d，J＝6.7Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.45-4.36(m，1H)，4.10(dd，J＝10.3，6.1Hz，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.68-3.64(m，4H)，3.08(dd，J＝10.8，7.5Hz，3H)，2.94(d，J＝12.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.5，10.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.1，6.1Hz，2H)，2.49-2.44(m，4H)，1.82(d，J＝6.7Hz，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)。
ALK激酶抑制活性的测定
采用以下方法来测定本发明的化合物对ALK激酶的抑制活性，该抑制活性采用IC50这一指标来表示，IC50即ALK激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。本专利采取匀相时间分辨荧光(HTRF，Cisbio)方法建立并优化了ALK(购买于Millipore)的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。
材料和方法：
材料：
a.白色384孔板(Perkin Elmer，Catalog No.607290/99)
b.HEPES缓冲液：用1M HEPES缓冲液(Invitrogen，Catalog No.15630-080)配制50ml 0.05M HEPES缓冲液，取1M HEPES缓冲液2.5ml，加适量重蒸水(ddH2O)，用NaOH调节pH至7.0，最后加ddH2O(重蒸水)至50ml。
c.ALK激酶(Millipore)。
d.0.1M Na3VO4
e.1M MgCl2
f.0.2M DTT
g.10％BAS
h.DMSO
i.ddH2O
j.待测化合物：实施例化合物
按以下操作顺序进行：
1.配制ALK酶反应缓冲液：50mM HEPES(pH＝7.0)，0.1mM Na3VO4，0.01％BAS，5mM MgCl2，1mM DTT，放置于冰上备用；
2.将化合物从1mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的反应缓冲液中，取2.5μl加入到384孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer)，然后加入5μl的激酶，离心混匀，再加入2.5μl的ATP与TKpeptide混合液(ATP终浓度为Km值)启动反应。
3.将384孔板放于孵育箱中23度反应120分钟。
4.加入5μl的TK Antibody-Cryptate抗体，5μl的链霉亲和素标记的XL-665停止反应。
5.在孵育箱(22-23℃)中孵育1小时；
6.使用酶标仪Envision(PerkinElmer)读取反应的荧光信号：320nm激发，读取665nm波长的发射光谱；
7.化合物对ALK酶抑制IC50的生成：使用GraFit6计算化合物的IC50值。
表1 实施例化合物的ALK抑制活性
表1的试验数据表明，本发明提供的化合物具有较好的ALK抑制活性。
表2列出了实施例化合物27、30、53对突变后的ALK激酶抑制活性。其中F1174L、L1196M、G1269S、R1275Q突变的ALK激酶可通过商业途径购买获得。
表2 实施例化合物对四种突变后的ALK激酶抑制活性
本发明提供的化合物具有非常好的体内代谢水平。表3列出了本发明实施例化合物27、30和53在SD大鼠体内的药代动力学数据。
表3 实施例化合物的药代动力学参数
CYP-3A4是人体重要的代谢酶CYP-3A，对该酶产生抑制可能会导致联合用药时对其它药物的代谢产生不利影响。表4列出了实施例化合物27、30对CYP-3A4的抑制作用，可见没有明显抑制，从而减少或避免联合用药时对其它药物的代谢产生影响。
表4 实施例化合物27、30对CYP-3A4的抑制
*酮康唑
表5列出了实施例27的最终目标化合物对人非小细胞肺癌NCI-H2228裸小鼠移植瘤的疗效。所采用的实验方法为：裸小鼠皮下接种人非小细胞肺癌NCI-H2228细胞，待肿瘤生长至80-200mm3后，将动物随机分组(D0)并给药，给药剂量和给药方案具体见表5。每周测2次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C分别为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0分别为实验开始时的肿瘤体积。
当肿瘤出现消退时，T/C(％)＝(T-T0)/T0×100，其中T为实验结束时的肿瘤体积；T0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(％)＝100-T/C(％)，部分消退是指肿瘤变小但未消失，完全消退是指肿瘤消失。
表5 对人非小细胞肺癌NCI-H2228裸小鼠移植瘤的疗效
其中：溶剂组为对照组，治疗组化合物用含0.1％Tween-80的蒸馏水配制。
D0-20表示从0天(D0)起，每天给药1次连续给药21天；D0-13表示从0天起，每天给药一次连续给药14天。
P值为与对照相比，经student’s t检验所得。
n为小鼠数目，实验小鼠数目为对照组n为12，治疗组n均为6。