本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢类抗生素中间体的制备方法，具体涉及一种头孢呋辛酸的制备方法。
背景技术：
头孢呋辛酸(Cefuroxime acid，结构式1)，化学名为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
头孢呋辛酸是合成第二代头孢抗生素头孢呋辛酯、头孢呋辛钠的关键中间体。头孢呋辛对葡糖球菌和革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定，具有广谱的抗菌作用，临床上主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠可供注射用，成酯制成的头孢呋辛酯可供口服，其抗菌特点和可供选择的用药途径，使得头孢呋辛在临床上广泛使用，是第二代头孢抗生素的领军品种。
目前多数厂家制备头孢呋辛酸均采用相同的合成路线：即去氨甲酰头孢呋辛(化学名为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称“DCCF”)和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)在有机溶剂中进行加层反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，水解后得到头孢呋辛酸。
由于DCCF是合成头孢呋辛酸的关键中间体，其质量与成本很大程度上决定了头孢呋辛酸的质量与成本，而现有技术中合成DCCF的方法有酸酐法和酰氯法2种，但是酸酐法操作条件比酰氯法要求苛刻，并且收率较低，很少采用；酰氯法收率高、操作条件要求低、经济效益好，为目前大多数生产厂家采用。但制备酰氯的五氯化磷存在以下弊端：腐蚀生产设备，毒性高，污染大；需固体投料，极易吸潮发烟，操作环境非常恶劣；健康危害较大：其蒸气与烟尘可引起眼结膜刺激症状，刺激咽喉引起灼痛、失音或吞咽困难，并可引起支气管炎、肺炎与肺水肿。任会学等(新型磷酰活性酯法合成头孢呋辛酸的研究[J].山东大学学报，2011，46(3)：9-12)报道了一种活性酯法制备DCCF的方法，活性酯法是一种在实验室中经常使用的方法，由于其反应复杂、操作繁琐，在实际生产中很少被使用。
对于从DCCF反应生成头孢呋辛酸的步骤，专利CN101613359B采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃溶媒中进行加层反应，水解，加入四氢呋喃与乙酸乙酯混合溶媒萃取，浓缩后加入二氯甲烷析晶得到产品。专利CN102134252B采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃溶媒中进行加层反应，水解后，加入二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂萃取，有机相直接浓缩析晶得到目标产物。张艺(头孢呋辛的合成研究[硕士学位论文]，山东：山东大学2013)采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在乙腈溶媒中进行加层反应，水解后，用乙酸乙酯萃取，析晶得到头孢呋辛酸。
从DCCF反应生成头孢呋辛酸的步骤，现有技术的专利工艺所报道的合成路线基本类似，主要有以下两个缺点：1、所用的溶剂如：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈毒性较大；2、使用了二元、甚至四元的混合溶媒体系，并且混合溶媒体系互溶，回收分离需要较高的技术，回收成本高；3、反应条件苛刻，需要维持-40℃的条件，不仅对设备损伤大，而且耗能高。为此急待我们研究开发对环境友好的，成本较低的体系来合成头孢呋辛酸。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新型的、绿色的、低成本合成头孢呋辛酸的方法。
一种头孢呋辛酸的制备方法，其包括以下步骤：
(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；
(2)反应完毕后加入纯化水，水解；
(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；
(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸。
所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。
所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛与液态酯的投料比为1∶8～1∶9(w/v)。
所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯后，降温至-30～-50℃，优选为-35～-40℃。
所述步骤(1)控温反应的温度为-30～-20℃，优选为-25～-20℃。
所述步骤(2)水解温度为10～30℃，优选为20～25℃。
所述步骤(3)为水解完毕后先用碳酸氢钠先调节pH至4.0-5.0，加入液态酯，再用盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层浓缩，得有机层浓缩液。
所述步骤(4)为有机层浓缩液加入纯化水，降温析晶，过滤得到头孢呋辛酸。
所述步骤(4)为有机层浓缩液加入纯化水，降温至5～10℃析晶，过滤得到头孢呋辛酸。
所述头孢呋辛酸的制备方法还包括去氨甲酰头孢呋辛的制备，所述去氨甲酰头孢呋辛的制备方法为：
(a)将三光气溶于二氯甲烷中，再加入N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、呋喃铵盐(SMIA)，控温反应；
(b)反应完毕后加入纯化水，搅拌静置分层，有机层低温保存备用；
(c)将3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)加入纯化水中，滴加NaOH溶液调节PH至7.5～8.5，获得3-去乙酰基头孢烷酸溶液；
(d)将步骤b获得的有机层滴入步骤c获得的3-去乙酰基头孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液调节PH至6.0～7.0，静置分层，水层用HCl溶液调节PH至2.0，析晶，过滤得到去氨甲酰头孢呋辛。
所述步骤a的三光气、N，N-二甲基乙酰胺和呋喃铵盐的添加比例(0.3～1.0)∶(1.2～3.5)∶1(w∶v∶w)，优选为0.6∶2.0∶1(w∶v∶w)。
优选的，一种头孢呋辛酸的制备方法，其包括以下步骤：
(a)将三光气溶于二氯化碳中，再加入N，N-二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，控温反应；
(b)反应完毕后加入纯化水，搅拌静置分层，有机层低温保存备用；
(c)将3-去乙酰基头孢烷酸加入纯化水中，滴加NaOH溶液调节PH至7.5～8.5，获得3-去乙酰基头孢烷酸溶液；
(d)将步骤b获得的有机层滴入步骤c获得的3-去乙酰基头孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液调节PH至6.0～7.0，静置分层，水层用HCl溶液调节PH至2.0，析晶，过滤得到去氨甲酰头孢呋辛。
(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯，降温至-40～-50℃，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温至-20～-30℃反应；
(2)反应完毕后加入纯化水，升高温度至10～30℃，水解；
(3)水解完毕后先用碳酸氢钠先调节pH，加入液态酯，再用盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；
(4)有机层浓缩液加入纯化水，降温析晶，过滤得到头孢呋辛酸。
所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。
本发明所述的头孢呋辛酸合成方法绿色环保、成本低，首先合成DCCF的过程中，以三光气合成7位侧链呋喃酰氯，彻底取代了毒性大，操作环境恶劣、后处理困难的五氯化磷的使用；其次，从DCCF反应生成头孢呋辛的整个过程中，采用了液态酯这样单一的绿色溶媒体系，并且得到了高收率和高质量的头孢呋辛酸。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
具体实施方式
实施例1 去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)的制备
实验(1)：本发明所述方法制备去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)
(a)将三光气(24.4g)溶解于二氯化碳(350ml)中，搅拌降温至-21℃，加入DMAC(75ml)、SMIA(41g，)，控温-10℃搅拌反应；
(b)反应完毕，控温至0℃左右加入纯化水，搅拌静置分层，分去水层，有机层低温保存备用。
(c)D-7-ACA(42.3g)加入纯化水(230ml)、降温至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，搅拌至溶解完全。
(d)将步骤(b)制备的有机层溶液滴入步骤(c)制备的D-7-ACA溶液中，同时滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完毕，静置分层，分出水层，用16％HCl调至终点PH＝2.0，析晶，过滤用纯化水、二氯甲烷洗涤滤饼，得DCCF 63.5g，摩尔产率90.6％，HPLC纯度99.1％。
实验(2)：按照专利CN101613359B实施例1方法制备去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)
在1000毫升干燥四颈瓶中，加入二氯甲烷220ml，PCI535g，快搅1小时，降温-30℃，加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48ml，SMIA 26g，-10～-12℃，反应80分钟，用3×110mil纯化水洗涤，分出二氯甲烷相待用。
在另一250ml四颈瓶中加入132ml纯化水，加入D-7-ACA 25.4g，0～2℃，用15％的氢氧化钠溶解至澄清，将上面的二氯甲烷相分两次加入(前次倒入，后次滴入)溶解后的溶液中，保持PH6.5-7.0，反应2小时，分出水相，再加36ml纯化水萃取一次，合并水相，升温达5-10℃时，加入EDTA二钠0.16g，焦亚硫酸钠0.3g和150ml二氯甲烷，再用16％盐酸52ml调节料液PH在2.0，搅拌30分后过滤，120ml水洗2次，80ml二氯甲烷抽洗2次，40℃真空干燥18小时至水分≤1.8％，得干品37.5g，摩尔产率89.1％，HPLC纯度97.3％。
实验(1)在二氯甲烷体系中，采用三光气合成7位侧链呋喃酰氯，实验(2)在二氯甲烷体系中，采用五氯化磷合成7位侧链呋喃酰氯，实验(1)的方法合成去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)的HPLC纯度和摩尔收率都高于实验(2)的方法。
并且实验(1)方法使用的三光气是一种高效、环保、经济并便于使用的新型酰氯化剂；优于实验(2)方法使用的PCI5，因为PCI5腐蚀生产设备，毒性高，污染大；需固体投料，极易吸潮发烟，操作环境非常恶劣；健康危害较大：其蒸气与烟尘可引起眼结膜刺激症状，刺激咽喉引起灼痛、失音或吞咽困难，并可引起支气管炎、肺炎与肺水肿。
因此本发明所述的利用三光气合成去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)的方法，合成效率高于现有技术，而且更加的环保经济，对操作人员的损伤低。
实施例2 头孢呋辛酸的制备
实验(3)：本发明所述方法制备头孢呋辛酸
(1)将DCCF(40.0g)溶解于醋酸甲酯(360ml)，降温至-39℃，加入CSI(23.1g)，控温-25℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至20℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.5，加入醋酸甲酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 2.0，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至10℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.2g，摩尔产率92.6％，HPLC纯度99.5％。
实验(4)：按照专利CN102134252B实施例1方法制备头孢呋辛酸
在干燥的三口瓶中加入四氢呋喃400ml、DCCF 100g，降温至-35～-55℃后快速加入CSI 120g，保温-25～-30℃反应25min。加入纯化水200ml升温至30～35℃反应30min，10～15min加入碳酸氢钠溶液调节PH＝5.5，加入乙酸乙酯100ml、二氯甲烷200ml，搅拌10-30min后静置分层，水层加入31％盐酸调节PH＝2.0，加入三元符合溶剂(四氢呋喃∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶5∶3)360ml，控温5～10℃搅拌结晶2小时，抽滤、干燥得产物95.2g，摩尔产率85.5％，HPLC纯度98.3％。
实验(3)使用的是醋酸甲酯单一溶媒体系合成头孢呋辛酸，实验(4)使用四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶媒体系合成头孢呋辛酸，实验(3)方法合成头孢呋辛酸的摩尔产率和HPLC纯度都高于实验(4)方法。
实验(3)使用的醋酸甲酯绿色环保，对操作人员损伤低；实验(4)使用的四氢呋喃毒性大，价格昂贵。而且实验(3)为单一溶媒体系，溶媒回收容易，成本低；实验(4)为混合溶酶体系，溶媒回收困难，成本高。
因此本发明所述单一溶媒体系合成头孢呋辛酸效率高于现有技术，而且更加的环保经济，对操作人员的损伤低，涉及的溶媒回收容易，成本低。
实施例3
(1)将DCCF(40.0g)溶解于醋酸乙酯(360ml)，DCCF与醋酸乙酯的投料比为1∶9(w/v)，降温至-35℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至25℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.9，加入醋酸乙酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 2.0，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至5℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.1g，摩尔产率92.3％，HPLC纯度99.3％。
实施例4
(1)将DCCF(40.0g)溶解于甲酸甲酯(360ml)，DCCF与甲酸甲酯的投料比为1∶9(w/v)，降温至-35℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至25℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.9，加入甲酸甲酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 2.0，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至5℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.5g，摩尔产率93.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例5
(1)将DCCF(40.0g)溶解于甲酸丁酯(320ml)，DCCF与甲酸丁酯的投料比为1∶8(w/v)，降温至-50℃，加入CSI(23.1g)，控温-30℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至30℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH5.0，加入甲酸丁酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 1.9，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至8℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.8g，HPLC纯度99.5％。
实施例6
(1)将DCCF(40.0g)溶解于甲酸乙酯(330ml)，DCCF与甲酸乙酯的投料比为1∶8.25(w/v)，降温至-30℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至10℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.0，加入甲酸乙酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 1.9，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至7℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.5g，HPLC纯度99.5％。
实施例7
(1)将DCCF(40.0g)溶解于甲酸丙酯(350ml)，DCCF与甲酸丙酯的投料比为1∶8.75(w/v)，降温至-40℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至10℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.0，加入甲酸丙酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 1.9，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至6℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.8g，HPLC纯度99.5％。
实施例8
(1)将DCCF(40.0g)溶解于醋酸甲酯(320ml)，DCCF与醋酸甲酯的投料比为1∶8(w/v)，降温至-40℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至20℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.0，加入醋酸甲酯(240ml)，用30％盐酸调节PH 1.9，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至6℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.8g，HPLC纯度99.5％。
实施例9
(1)将DCCF(40.0g)溶解于醋酸丁酯(360ml)，DCCF与醋酸丁酯的投料比为1∶9(w/v)，降温至-40℃，加入CSI(23.1g)，控温-20℃反应。
(2)反应完毕，加入纯化水升温至20℃水解。
(3)水解完毕，用碳酸氢钠(48.0g)调节PH4.0，加入醋酸丁酯(240ml)，用30％盐酸调节PH2.0，静置分出有机层，控温T＝40℃浓缩至粘稠状的浓缩有机层。
(4)浓缩有机层中加入纯化水，降温至6℃，析晶后过滤，用纯化水洗涤滤饼，干燥得头孢呋辛酸41.8g，HPLC纯度99.5％。
实施例10
(a)将三光气(24.4g)溶解于二氯化碳(350ml)中，搅拌降温至-21℃，加入DMAC(75ml)、SMIA(41g，)，三光气、DMAC和SMIA的投料比为0.6∶2.0∶1.0，控温-10℃搅拌反应；
(b)反应完毕，控温至0℃左右加入纯化水，搅拌静置分层，分去水层，有机层低温保存备用。
(c)D-7-ACA(42.3g)加入纯化水(230ml)、降温至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，搅拌至溶解完全。
(d)将步骤(b)制备的有机层溶液滴入步骤(c)制备的D-7-ACA溶液中，同时滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完毕，静置分层，分出水层，用16％HCl调至终点PH＝2.0，析晶，过滤用纯化水、二氯甲烷洗涤滤饼，得DCCF 63.5g，摩尔产率90.6％，HPLC纯度99.1％。
实施例11
(a)将三光气(12.3g)溶解于二氯化碳(350ml)中，搅拌降温至-21℃，加入DMAC(49.2ml)、SMIA(41g，)，三光气、DMAC和SMIA的投料比为0.3∶1.2∶1.0，控温-10℃搅拌反应；
(b)反应完毕，控温至0℃左右加入纯化水，搅拌静置分层，分去水层，有机层低温保存备用。
(c)D-7-ACA(42.3g)加入纯化水(230ml)、降温至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，搅拌至溶解完全。
(d)将步骤(b)制备的有机层溶液滴入步骤(c)制备的D-7-ACA溶液中，同时滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完毕，静置分层，分出水层，用16％HCl调至终点PH＝2.0，析晶，过滤用纯化水、二氯甲烷洗涤滤饼，得DCCF 63.1g，摩尔产率90.1％，HPLC纯度99.0％。
实施例12
(a)将三光气(41.0g)溶解于二氯化碳(350ml)中，搅拌降温至-21℃，加入DMAC(143.5ml)、SMIA(41g，)，三光气、DMAC和SMIA的投料比为1.0∶3.5∶1.0，控温-10℃搅拌反应；
(b)反应完毕，控温至0℃左右加入纯化水，搅拌静置分层，分去水层，有机层低温保存备用。
(c)D-7-ACA(42.3g)加入纯化水(230ml)、降温至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，搅拌至溶解完全。
(d)将步骤(b)制备的有机层溶液滴入步骤(c)制备的D-7-ACA溶液中，同时滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完毕，静置分层，分出水层，用16％HCl调至终点PH＝2.0，析晶，过滤用纯化水、二氯甲烷洗涤滤饼，得DCCF 62.0g，摩尔产率88.5％，HPLC纯度98.6％。