本发明属于药物合成领域，涉及一种紫杉烷类化合物及其制备方法。
背景技术：
卡巴他赛是一种治疗前列腺癌的二线药物，因其疗效卓越而获FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。7,10-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ是制备卡巴他赛的重要中间体，在制备7,10-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ的过程中原料的7,10位羟基同时转化为甲氧基，而很难产生只有7位转化为甲氧基的产物。如果要实现仅有7位羟基的甲基化，则需要通过将10位和13位羟基进行基团保护，但是其具体步骤较为复杂，而且收率以及纯化都是很难解决问题。
因此，在本领域中，期望能够找到一种可以实现7位转化为甲氧基的同时保留10位和13位羟基的紫杉烷类化合物的制备方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种紫杉烷类化合物及其制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单，不需要对10位、13位进行保护，可直接控制反应条件来达到选择性的在7位甲基化的目的，并且有着良好的收率以及非常容易纯化。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种紫杉烷类化合物，所述紫杉烷类化合物具有式I所示结构：
其中，R为氢或(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基；所述(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基的结构为其中代表基团连接位点。
另一方面，本发明提供了如上所述的紫杉烷类化合物的制备方法，所述方法为：在催化剂的作用下，使式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸反应，而后通过柱层析纯化得到式I所示紫杉烷类化合物；
其中，R为氢或(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基。
在本发明中，所述紫杉烷类化合物制备时的反应方程式如下：
优选地，所述催化剂为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的任意一种或至少两种的组合，优选1,8-双二甲氨基萘。
优选地，式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:3-5，例如1:3,1:3.3、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8或1:5，优选1:4，当式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为大于1:3时，反应速度过慢，很多原料无法反应；当式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为小于1:5时，会得到更多二甲氧基产物，从而使得目标产物减少。
优选地，式II所示化合物与催化剂的摩尔比为1:5-8，例如1:5、1:5.3、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.5、1:6.8、1:7、1:7.4、1:7.8或1:8，优选1:6，为了保证式II所示化合物尽量多地转化为式I所示化合物，其催化剂的用量需要在1:5-8，催化剂的用量过少使得反应不够充分，而用量太多会使得产物中生成别的副产物，两种情况都会使得最终产物收率变低。
优选地，所述反应在有机溶剂中进行。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，所述反应的温度为20-25℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，本发明中反应温度也是关键因素，反应温度过低，反应动力不足，生成的产物过少，不易分离得到产物，反应温度过高，使得反应中其他位的羟基被取代的机率增大，同样会造成产物过少，并且增大了产物的分离提纯难度。
优选地，所述反应的时间为8-10h，例如8h、8.3h、8.5h、8.8h、9h、9.3h、9.5h、9.8h或10h，优选为8h。同样，反应时间对于反应也是关键因素，反应时间短，生成的产物过少，不易分离得到产物，反应时间过长，使得反应中其他位的羟基被取代的机率增大，同样会造成产物过少，并且增大了产物的分离提纯难度。
优选地，所述柱层析所用流动相为二氯甲烷和乙酸乙酯，流动相体积比为二氯甲烷:乙酸乙酯＝5-20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1，优选10:1。在反应结束后，对产物进行分离的过程也是十分重要的，如果不能选择合适的流动相以及流动相比例，则无法分离得到产物，本发明选择上述流动相可以成功分离提纯产物。
作为本发明的优选技术方案，所述紫杉烷类化合物制备方法具体包括以下步骤：在催化剂的作用下，使摩尔比为1:3-5的式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸在有机溶剂中，于20-25℃下反应8-10h，而后通过柱层析纯化，所述柱层析所用流动相为二氯甲烷和乙酸乙酯，流动相体积比为二氯甲烷：乙酸乙酯＝20-5:1，得到式I所示紫杉烷类化合物。
本发明制备得到式I所示紫杉烷类化合物主要可用于卡巴他赛或者其中间体的杂质研究。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明利用简单的合成方法成功将原料式II所示化合物的7位羟基进行选择性甲基化，而保留10位和13位的羟基，得到式I所示的紫杉烷类化合物，通过对反应中催化剂以及反应物之间相对用量的选择以及对反应条件的控制，配合对后续的分离提纯条件的优化，得到高收率、高纯度的产物，本发明的制备方法简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程如下所示：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨基萘(23.9g,111.6mmol)，室温搅拌下(25℃)，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(11.0g,74.4mmol)，室温搅拌8h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流动相二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到式I所示化合物7.6g，收率50.7％，纯度99.8％(HPLC)。
产物的核磁氢谱表征数据如下：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δppm 7.4-8.0(m,5H,基团中苯环上氢)，7.0-7.1(m,5H,基团上苯环上氢)，5.6(s,1H,基团中与苯环相连的次甲基上氢)，5.0(s,1H,基团中与羟基相连的次甲基上氢)，2.0(s,1H,中羟基上氢)，1.4(m,9H,基团中甲基上氢)，基团上氢的位置：5.0(d,2H,4位亚甲基上氢)，4.8(s,1H,10位次甲基上氢)，4.4(s,1H,13位次甲基上氢)，4.0(s,1H,1位次甲基上氢)，3.4(s,1H,5位次甲基上氢)，3.2(t,3H,与7位次甲基连接的甲氧基上的氢)，3.0(s,1H,7位次甲基上氢)，2.8(s,1H,2位次甲基上氢)，2.0(s,2H,与10位相连的羟基以及与15位相连的羟基上氢)，1.7(m,5H,6位亚甲基上氢和与12位相连的甲基上的氢)，1.3(t,3H,与8位相连的甲基上氢)，1.2(t,6H,与16位相连的甲基上氢)。
实施例2
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例1，制备方法如下：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨基萘(31.9g,148.8mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(8.25g,55.8mmol)，室温搅拌9h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流动相二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到式I所示化合物7.3g，收率49％，纯度99.7％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了其结构的正确性。
实施例3
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例1，制备方法如下：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨基萘(19.9g,93mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(13.7g,93mmol)，室温搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流动相二氯甲烷:乙酸乙酯＝15:1)得到式I所示化合物7.5g，收率50％，纯度99.5％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了其结构的正确性。
实施例4
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程如下所示：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入1,8-双二甲氨基萘(19.7g,92.0mmol)，25℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(8.2g,55.2mmol)，室温搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:1)得到式I所示化合物4.5g，收率44.8％，纯度99.8％(HPLC)。
产物的核磁氢谱表征数据如下：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δppm 7.4-8.0(m,5H,基团中苯环上氢)，5.0(d,2H,4位亚甲基上氢)，4.8(s,1H,10位次甲基上氢)，4.0(s,1H,1位次甲基上氢)，3.7(s,1H,13位次甲基上氢)，3.4(s,1H,5位次甲基上氢)，3.2(t,3H,与7位次甲基连接的甲氧基上的氢)，3.0(s,1H,7位次甲基上氢)，2.8(s,1H,2位次甲基上氢)，2.0(s,3H,与10位相连的羟基、与15位相连的羟基以及与13位相连的羟基上氢)，1.7(m,5H,6位亚甲基上氢和与12位相连的甲基上的氢)，1.3(t,3H,与8位相连的甲基上氢)，1.2(t,6H,与16位相连的甲基上氢)。
实施例5
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例4，制备方法如下：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入1,8-双二甲氨基萘(23.6g,92.0mmol)，25℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(10.9g,73.6mmol)，室温搅拌8h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10:1)得到式I所示化合物6.0g，收率60％，纯度99.6％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了其结构的正确性。
实施例6
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例4，制备方法如下：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入1,8-双二甲氨基萘(31.5g,147.2mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(13.7g,92mmol)，室温搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20:1)得到式I所示化合物4.8g，收率48％，纯度99.7％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了其结构的正确性。
对比例1
该对比例与实施例1的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为37.2mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:2，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.8g，收率12％。
对比例2
该对比例与实施例1的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为111.6mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:6，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3g，收率20％。
对比例3
该对比例与实施例4的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为36.8mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:2，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例4相同，得到式I所示化合物1.1g，收率10.9％。
对比例4
该对比例与实施例4的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为110.4mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:6，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例4相同，得到式I所示化合物1.45g，收率14.5％。
对比例5
该对比例与实施例1的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为74.4mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:4，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3.4g，收率23％。
对比例6
该对比例与实施例1的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为167.4mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:9，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3.6g，收率24.2％。
对比例7
该对比例与实施例4的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为73.6mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:4，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.55g，收率15.4％。
对比例8
该对比例与实施例4的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为165.6mmol，即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:9，其余原料以及原料用量和反应条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.83g，收率18.2％。
对比例9
该对比例与实施例1的不同之处仅在于将在室温下搅拌替换为在冰浴条件下反应，仅得到式I所示化合物0.8g，收率仅为5.3％。
对比例10
该对比例与实施例4的不同之处仅在于将在室温下搅拌替换为在35℃搅拌下反应，仅得到式I所示化合物0.7g，收率仅为7％。
由本发明实施例与对比例的对比可以看出，本发明在对反应中催化剂以及反应物之间相对用量的选择以及对反应条件的控制，配合对后续的分离提纯条件的优化，得到高收率、高纯度的产物。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的紫杉烷类化合物及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。