0) ；Petropavlovskaia et al. , J. Endocrinol. 191:65-81 (2006) ；Taylor-Fishwick et al.,Pancreas 39:64-70(2010)； Rosenberg, Diabetologia 39:256-262(1996) ；Madrid et al. , Regulatory Peptides 157:25-31 (2009) ；and Taylor-Fishwick et al., J. Endocrinol. 190:729-737(2006)) 〇 一个被称作人促胰岛肽（HIP)的多肽也同样被证实其功效（1^￥6七3116七31.，￡11(1〇(^；[11. Pract. 14:1075-1083(2008) ;US publication 2011/0280833)。本发明提供的 INGAP-PP和 HIP多肽，包括表2和表3中的多肽，不是INGAP-PP或HIP母肽，而是表现出较INGAP-PP或 HIP母肽非显而易见的性能提高的多肽。
[0045] 如本文所用，术语"肽"是指两个或两个以上的氨基酸的聚合物。可被修饰成其类 似物，衍生物，功能模拟物，伪肽等诸如此类包含至少两个氨基酸的聚合物。术语"肽"的含 义是被本专业领域的技术人员所熟知的。通常情况下，肽是由两个或多个氨基酸由酰胺键 链接，酰胺键则由一个氨基酸的氨基与相邻氨基酸的羧基构成。本文所述的多肽可包含天 然存在的氨基酸或者非天然存在的氨基酸。
[0046] 如本文所用的术语"衍生物"是指母体分子如多肽的一种变型。例如多肽的衍生 物，可以包括相对于多肽而言一个或多个氨基酸被取代的一种变型。还可以包括对于多肽 的修饰，包含但不限于非天然存在的氨基酸、D型氨基酸、氨基和/或羧基末端（N-或C-末 端）修饰的氨基酸，特别是对于在N-末端的氨基和/或C-末端的羧基的修饰、脂肪酸修饰、 肽模拟物和伪肽等本文所公开的诸如此类的修饰物。下面有对于改造修饰示例更详细地描 述。
[0047] 如本文所用术语"胰腺功能障碍"是指与正常或健康个体胰腺相比功能下降的一 种疾病或病症。胰腺功能受损的典型不例包含但不限于，一型糖尿病、二型糖尿病、成人隐 匿性自身免疫糖尿病（LADA)、空腹血糖受损、糖耐量异常、胰岛素不足、空腹胰岛素血症、胰 岛素抵抗或空腹胰岛素水平受损或者以上几种情况的组合。下面有对这些疾病和病症情况 更详细地讨论。
[0048] 如本文所述，本发明提供了 INGAP-PP和HIP。表1显示了 INGAP-PP和HIP肽，以 及多种被用作本文所述实验阴性对照的杂肽的序列，这些杂肽在比较INGAP-PP，HIP与本 发明的衍生物的活性研究实验时作为阴性对照。
[0049] 表1.INGAP-PP和HIP肽以及对照杂肽
[0050]
【主权项】
1. 一种多肽，其特征在于，具有如下序列： Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-OH (序列编号：12)、Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-NH2 (序列编号：29)或 Ac-IGLHDPSHGTLPAGSC-OH(序列编号：43)。
2. 根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽的长度为等于或少于20个氨基 酸。
3. -种多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物为权利要求1或2所述的多肽的修饰 产物。
4. 根据权利要求3所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修饰包括烷基化、酰基化、氨 基甲酰化、碘化。
5. 根据权利要求3所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修饰包括N-末端乙酰化、 C-末端酰胺化、D型氨基酸非天然氨基酸替换所述多肽中的天然氨基酸、脂肪酸修饰中的 一种或多种。
6. 根据权利要求5所述的多肽衍生物，其特征在于，所述非天然氨基酸选自2-氨基脂 肪酸、3-氨基脂肪酸、β -丙氨酸、β -氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶羧酸、6-氨 基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2, 4-二氨基丁酸、锁链 素、2, 2' -二氨基庚二酸、2, 3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟赖氨酸、异 羟赖氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链素、异-异亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异 亮氨酸、6-Ν-甲基赖氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸或鸟氨酸。
7. 根据权利要求5所述的多肽衍生物，其特征在于，所述脂肪酸修饰包括C2、C4、C6、 C8、CIO、C12、C14、C16、C18、C20或更长碳链的脂肪族基团酰化。
8. -种多肽的可药用盐，其特征在于，所述多肽选自权利要求1或2所述的多肽或者选 自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物，所述的可药用盐为醋酸盐和盐酸盐。
9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由多肽或多肽的可药用盐与药用载 体按配方制造而成； 所述多肽选自权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多 肽衍生物； 所述多肽的可药用盐选自权利要求8所述的多肽的可药用盐。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药用载体包括水、缓冲盐溶 液、生理盐水、林格氏液、乙二醇、甘油、油脂或可注射的有机酯中的一种或多种。
11. 根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述药用载体包括碳水化合 物、抗氧剂、螯合剂、二价金属离子、酶抑制剂、低分子量蛋白或稳定剂中的一种或多种。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述碳水化合物包括葡萄糖、 蔗糖、葡聚糖、纤维素；所述抗氧剂包括抗坏血酸或谷胱甘肽；所述螯合剂包括乙二胺四乙 酸；所述二价金属离子包括钙离子或镁离子。
13. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括增稠剂、 稀释剂、缓冲液、防腐剂、表面活性剂、增加所述多肽分子选择可能的物质、抗菌剂、抗炎剂、 麻醉剂中的一种或多种。
14. 一种促进胰岛细胞增殖的方法，其特征在于，包括采用权利要求1或2所述的多肽 或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物与胰岛细胞接触。
15. -种产生胰岛细胞簇的方法，其特征在于，包括采用权利要求1或2所述的多肽或 者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物与胰腺导管细胞接触。
16. -种促进肝细胞再生的方法，其特征在于，包括采用权利要求1或2所述的多肽或 者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物与肝细胞接触。
17. -种促进神经保护的方法，其特征在于，包括采用权利要求1或2所述的多肽或者 选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物与神经细胞接触。
18. -种促进神经细胞再生的方法，其特征在于，包括采用权利要求1或2所述的多肽 或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生物与神经细胞接触。
19. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备治疗有胰腺功能受损的人类患者的药物中的应用。
20. 如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述有胰腺功能受损的人类患者有选自 如下的疾病或状态： 一型糖尿病、二型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量异常、胰岛 素不足、空腹胰岛素血症、胰岛素抵抗、或空腹胰岛素水平受损中的一种或多种。
21. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备治疗有代谢功能紊乱的人类患者的药物中的应用。
22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述代谢功能紊乱为糖尿病、糖尿病前期 或代谢综合征。
23. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备治疗糖尿病对象所患状态的药物中的应用，其特征在于，所述状态选自： 匍萄糖耐量受损、血糖升1?、空腹血糖升1?、餐后血糖进食后升1?、膜岛素不足、空腹膜 岛素血症、胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平受损、糖化血红蛋白升高、或精氨酸刺激的C肽中 的一种或多种。
24. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备刺激胰岛细胞增殖的药物中的应用。
25. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备产生胰岛细胞簇的药物中的应用。
26. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备增加对象中胰岛细胞数量的药物中的应用。
27. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备促进神经保护的药物中的应用。
28. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备促进神经再生的药物中的应用。
29. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备促进肝脏再生的药物中的应用。
30. 如权利要求1或2所述的多肽或者选自权利要求3-7中任意一项所述的多肽衍生 物在制备抑制炎症的药物中的应用。
31. 如权利要求19-30中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物和其它治疗剂联 合给药。
【专利摘要】为克服现有技术中促胰岛新生多肽的血浆半衰期较短、活性较低的问题，本发明提供了一种多肽，具有如下序列：Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-OH(编号:12)、Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-NH2(编号:29)或Ac-IGLHDPSHGTLPAGSC-OH(编号:43)。同时，本发明还公开了上述多肽的衍生物、可药用盐、药物组合物及其应用。本发明提供的多肽在血液中的稳定性高，半衰期长。
【IPC分类】A61K38-17, A61P1-16, A61P3-10, C07K14-47, C12N5-079, C12N5-071, A61P25-00, A61P29-00
【公开号】CN104650212
【申请号】CN201510006217
【发明人】刘利平, 白茹
【申请人】深圳君圣泰生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2014年3月14日