杂芳化合物及其在药物中的应用_4

文档序号:8424721阅读:来源:国知局
基烷基; 各R2In R 2113独立地为Η,氘,F,Cl,Br,I,CN,0Η,NH 2,烷基,烯基,炔基,烷氧基,烷氨基 或烧硫基; s 为 1,2,3,4,5,6,7 或8 ; 各R21IP R 21<1独立地为H,氘,烷基,羟基取代的烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基, 环烷基或杂环基;或R2'R21d和与之相连的N原子一起任选地形成3-8元环,螺双环或稠合 双环;所述3-8元环为以下子结构式:
其中 T3为 CR23R23, NR24, O 或 S ; 各妒3独立地为札氘冲,(:1,&',1,0!1或(:1_3烷基 ; R24为H,氘或Cp3烷基; j为〇或1 ; R22为氘,F,C1,&,I,CN,OH,no2, nh2, -s( = o)2nh2, -c( = o)r,-c( = s)r,-c(= 0)0Rm, -OC ( = 0)Rm, -OC ( = 0)0Rm, -C ( = 0) NRmRw, -S ( = 0)Rm, -S ( = 0)2Rm, -S( = 0) 0Rm,-S( = 0)20Rm,-0S( = 0)Rm,-0S( = 0)2Rm,烷基,烯基,炔基,烷氧基,烷氨基,烷硫基,芳 基,杂芳基,环烷基,杂环基,芳氧基,杂芳基氧基,环烷基氧基,杂环基氧基,芳氨基,杂芳基 氨基,环烷基氨基或杂环基氨基; 各Rm和R "独立地为H,氘,烷基,杂烷基,环烷基,芳基,杂芳基,杂环基或杂环基烷基; 当RlP Rw连在同一个N原子上,Rm、Rw和与之相连的N原子一起任选地形成由3-10个原子 组成的任选取代的杂环,所述杂环包含1-3个选自N,0或S的杂原子; 以上所述的芳基,杂芳基,环烷基,杂环基,芳烷基,杂芳基烷基,环烷基烷基,杂环基烧 基,烷基,杂烷基,條基,炔基,烷氧基,烧氣基,烧硫基,烷氧基烷基,3-8兀环,螺双环,桐合 双环,-C ( = 0) Γ,-C ( = S) Γ,-C ( = 0) 0Γ,-OC ( = 0) Γ,-OC ( = 0) 0Γ,-C ( = 0) NRniR' -S (= 〇) r,-S (= 〇) 2r,-S (= 〇) or,-S (= 〇) 2or,-os ( = 〇) r,-os (= 〇) 2r,芳氧基,杂芳基 氧基,环烷基氧基,杂环基氧基,芳氨基,杂芳基氨基,环烷基氨基或杂环基氨基任选地被一 个或多个选自氘,F,Cl,Br,I,CN,0H,N0 2,順2, C00H,C1^烷基,卤代C 烷基,C 2_6烯基,C 2_6 炔基,(^_6烷氧基,C ^烷氧基C ^烷基或C ^烧氣基的取代基所取代。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中1?21为氘,-(:(=0)1?111,-5( = 0)矿,-5(= 0) 2Rm,- (CR21aR21b) s-NR21eR21d,C2_6烯基,C 2_6炔基,C η烷氧基 C η烷基,C 6_1Q芳基,C B杂芳基, C3_8环烷基,C 6_1(|芳基C ^烷基,C i_9杂芳基C ^烷基或C 3_8环烷基C ^烷基; 各 R2In R 2113独立地为 H,氣,F,Cl,Br,I,CN,0H,NH 2,Cp6烷基,C 2_6烯基,C 2_6炔基,C H 烷氧基,(^_6烧氣基或C ^烧硫基; s 为 1,2,3,4,5,6,7 或8 ; 各R21。和R 21<1独立地为H,氘,C η烷基,羟基取代的C η烷基,C η烷氧基,C 2_6烯基,C 2_6 炔基,C6_1(l芳基,C i_9杂芳基,C 3_8环烷基或C 2_1(|杂环基;或R21ε、R21d和与之相连的N原子一 起任选地形成3-8元环,C 5_12螺双环或C 5_12稠合双环;所述3-8元环为以下子结构式:
R22为氘,F,C1,&,I,CN,0H,no2, nh2, -s( = o)2nh2, -c( = o)r,-c( = s)r,-c(= 0)0Rm, -OC ( = 0)Rm, -OC ( = 0)0Rm, -C ( = 0) NRmRw, -S ( = 0)Rm, -S ( = 0)2Rm, -S( = 0) 0Γ,-S ( = 0) 20Γ,-OS ( = 0) Γ,-OS ( = 0) 2Γ,C1-J5烷基,C 2_6烯基,C 2_6炔基,C K烷氧基,C Η 烷氨基,CV6烷硫基,C 6_1(|芳基,C i_9杂芳基,C 3_8环烷基,C 2_1(|杂环基,C 6_1(|芳氧基,C i_9杂芳 基氧基,C3_8环烷基氧基,C 2_1(|杂环基氧基,C P1(!芳氣基,C 杂芳基氣基,C 3_8环烷基氣基或 c2_1(l杂环基氨基; 各Rm和1^独立地为H,氣,C ^烷基,C ^杂烷基,C 3_8环烷基,C 6_1(|芳基,C i_9杂芳基, C2_1(l杂环基或C2_1(l杂环基C H烷基;当RlP Rw连在同一个N原子上,Rm、Rw和与之相连的N 原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂环,所述杂环包含1-3个选自N,0 或S的杂原子。
27. 根据权利要求26所述的化合物,其中R21为氣,-(CR 21aR21b) s-NR21c;R21d,C2_6烯基,C 2_6 炔基,Cp6烷氧基C ^烷基,C 6_1(|芳基C ^烷基,C g杂芳基C ^烷基或C 3_8环烷基C ^烷基; 各 R2In R21%立地为 H,氣,F,Cl,Br,I,CN,0H,NH2, Cp6烷基,C2_6烯基或 C2_6炔基; s 为 1,2,3,4,5,6,7 或8 ; 各R21。和R 21<1独立地为H,氣,C η烷基,羟基取代的C η烷基,C η烷氧基,C 2_6烯基或 C2_6炔基;或R 21\ R21d和与之相连的N原子一起任选地形成3-8元环,C 5_12螺双环或C 5_12稠 合双环;所述3-8元环为以下子结构式:
妒2为氘,F,Cl,Br,I,CN,0H,NO 2, NH2, CV6烷基,C 2_6烯基,C 2_6炔基,C ^烷氧基,C ^烷 氣基或(^_6烧硫基。
28. 根据权利要求27所述的化合物,其中R21为-(CR 21aR21b) s-NR21c;R21d,C2_3烯基,C 2_3炔 基或Cp3烷氧基C n烷基; 各 R2IP R21%立地为 H,F,Cl,Br,I,CN,0H,NH2, Cp3烷基,C2_3烯基或 C2_3炔基; s 为 1,2,3,4,5,6,7 或8 ; 各R21。和R 21<1独立地为H,氘,C i_3烷基,羟基取代的C i_3烷基或C i_3烷氧基;或R 21ε、R21d 和与之相连的N原子一起任选地形成下列子结构式:
妒2为 F,Cl,Br,I,CN,OH,NO 2, NH2, CV3烷基,C 2_3烯基,C 2_3炔基,C η烷氧基,C 卜3烷氨 基或Cp3烧硫基。
29. 根据权利要求25所述的化合物,其中R χζ为任选取代的C 6_1(|芳基C μ烷基或任选 取代的Cp9杂芳基C η烷基。
30. 根据权利要求29所述的化合物,其中Rxz为卤代苄基或C i_5杂芳基C i_3烷基。
31. 根据权利要求30所述的化合物,其中Rxz为氟代苄基或噻唑基甲基,咪唑基甲基或 噻吩基甲基。
32. 根据权利要求25所述的化合物,其为如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示 化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,消旋体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢 产物,代谢前体以及药学上可接受的盐或前药:
33. 根据权利要求25或权利要求32所述的化合物,其中Rxz为氟代苄基或C i_5杂芳基 。卜3烷基; 其中,所述Cp5杂芳基为呋喃基,噻吩基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基, 咪唑基,吡唑基,噁二唑基,噻二唑基或三唑基; 各R21。和R 21<1独立地为H,氘,C i_3烷基,羟基取代的C i_3烷基或C i_3烷氧基;或R 21ε、R21d 和与之相连的N原子一起任选地形成下列子结构式:
妒2为F,Cl,Br,I,CN,0Η,NO 2,順2, CV3烷基,C 2_3烯基,C 2_3炔基,C 烷氧基,C卜3烷氨 基或Cp3烧硫基。
34. 根据权利要求25所述的化合物,包含以下其中之一的结构:
或它的立体异构体,几何异构体,互变异构体,消旋体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代 谢产物,代谢前体以及药学上可接受的盐或前药。
35.-种化合物,其为如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体,几 何异构体,互变异构体,消旋体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,代谢前体以及药学 上可接受的盐或前药:
其中: Ryz为芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基或杂环基烷基; Tx为 N 或 C(CN); 各R29和R 3(1独立地为H,氘,F,Cl,Br,I,CN,OH,NO 2, NH2,烷基或烷氧基; R31 为-L X-C ( = 0) NR33R34; 其中R33为H或烷基; R34为0H,烷氧基,-OC ( = 0) Rm,芳基,杂芳基或芳基羰基; Lx为亚芳基,亚杂芳基,亚环烷基,亚杂环基,-(CR pRtl) 〇 - (CRpRq) g- (CRp = CRq) - (CRpRq) h-或-(CRpRq) g-(C E c)-(CRpRq) h-;其中-(CRpRq)i-, - (CRpRq)g-(CRp= CR q)_ (CRpRq) h-或-(cRpr) g- (c 三 c) - (cRpr) h-中的一个或多个-cRpr-可被-〇-,-s-,-s (= ο) -,-s (= 〇)2_,-N(R35)-,-C ( = 0)-,亚芳基,亚杂芳基,亚环烷基或亚杂环基替换;其中各R35独立地 为H或烷基; 各 1?和 Rq独立地为 H,氘,F,Cl,fc,i,cn,oh,no2,nh2,cooh,-c( = o)r,-c( = s)r, 烷基,烷氧基,烧氣基,烧硫基,條基,炔基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳基烧 基,环烷基烷基,杂环基烷基,芳氧基,杂芳基氧基,环烷基氧基,杂环基氧基,芳氣基,杂芳 基氨基,环烷基氨基或杂环基氨基; i 为 1,2,3,4,5,6,7,8,9 或 10 ; 各g和h独立地为0,1,2,3,4,5或6 ; R32为 H,氘,F,Cl,fc,i,cn,oh,no2,nh2,-s( = o)2nh2,-c( = o)r,-c( = s)r,-c(= 0)0Rm, -OC ( = 0)Rm, -OC ( = 0)0Rm, -C ( = 0) NRmRw, -N (Rm) C ( = 0)RW, -S ( = 0)Rm, -S (= 0)2Rm,-S( = 0)0Rm,-S( = 0)20Rm,-0S( = 0)Rm,-0S( = 0)2Rm,烷基,烯基,炔基,烷氧基, 烧氣基,烧硫基,芳基,杂芳基,环烷基,杂环基,芳烷基,杂芳基烷基,环烷基烷基,杂环基烧 基,芳氧基,杂芳基氧基,环烷基氧基,杂环基氧基,芳氨基,杂芳基氨基,环烷基氨基或杂环 基氣基; 各Rm和R "独立地为H,氘,烷基,杂烷基,环烷基,芳基,杂芳基,杂环基或杂环基烷基; 当RlP Rw连在同一个N原子上,Rm、Rw和与之相连的N原子一起任选地形成由3-10个原子 组成的任选取代的杂环,所述杂环包含1-3个选自N,0或S的杂原子; 以上所述的-C ( = 0) Γ,-C ( = S) Γ,-C ( = 0) 0Γ,-OC ( = 0) Γ,-OC ( = 0) 0Γ,-C (= 0) NRniR' -N 0-) C ( = 0) Rw,-S ( = 0) Γ,-S ( = 0) 2r,-S ( = 0) 0Γ,-S ( = 0) 2〇r,-OS ( = 0) Rm,-OS ( = 0)2Γ,烷基,烯基,炔基,杂烷基,烷氧基,烷氨基,烷硫基,芳基,芳基羰基,杂芳 基,环烷基,杂环基,亚芳基,亚杂芳基,亚环烷基,亚杂环基,-(CR pRtl)i-, -(CRpRtl)g-(CRp = CRtO-(CRpRq)h-, -(CRpRq) g-(C = C)-(CRpRq)h-,芳烷基,杂芳基烷基,环烷基烷基,杂环基烷 基,芳氧基,杂芳基氧基,环烷基氧基,杂环基氧基,芳氨基,杂芳基氨基,环烷基氨基或杂环 基氨基任选地被一个或多个选自氘,F,Cl,Br,I,CN,0H,N0 2,順2, C00H,CV6烷基,卤代C卜6 烷基,C2_6條基,C 2_6炔基,C K烷氧基,C K烷氧基C K烷基,C K烧氣基或C 2_1(|杂环基C K烧 基的取代基所取代。
36.根据权利要求35所述的化合物,其中各R29和R 3(1独立地为H,氣,F,Cl,Br,I,CN, 0H,NO2,NH2,CV6烷基或C ^烷氧基; R31 为-L X-C ( = 0) NR33R34; 其中R33为H或C η烷基; R34为0H,C ^烷氧基,-OC ( = 0) R m,C6_1Q芳基,C i_9杂芳基或C 6_1Q芳基羰基;其中C 6_1Q芳 基,Cp9杂芳基或C6_1(l芳基羰基任选地被一个或多个选自氘,F,Cl,Br,I,CN,0H,N0 2, NH2, C00H,Cp6烷基,[if代C κ烷基,C 2_6條基,C 2_6炔基,C κ烷氧基,C κ烷氧基C κ烷基,C κ烧 氨基或c2_1(l杂环基C H烷基的取代基所取代; Lx为亚C 6_1(|芳基,亚C B杂芳基,亚C 3_8环烷基,亚C 2_1(|杂环基,-(CRpRq)厂,-(CR pRq) g-(CRp= CR V (CRpRq)h-或-(CRpRq) g-(Ce c)-(CRpRq)h-;其中-(CRpr)「,^ ^ CRq) - (CRpRq) h-或-(CRpRq) g- (C 三 c) - (CRpRq) h-中的一个或多个-CRpRq-可被-0-,-S-,-S (= 0)-,-S( = 0)2_,-N(R35)-,-C( = 0)-,亚 C6_1Q芳基,亚(^_9杂芳基,亚(:3_ 8环烷基或亚(:2_1(| 杂环基替换;其中各R35独立地为H或C η烷基; 各 1?和 Rq独立地为 H,氘,F,Cl,fc,i,cn,oh,no2,nh2,cooh,-c( = o)r,-c( = s)r, (^6烷基,C κ烷氧基,C
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