金属钌配合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及金属钌（III)配合物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。
【背景技术】
[0002] 近年来癌症的发病和死亡人数逐年上升，全国肿瘤防治办近日发布的《中国肿瘤 统计年报》显示：我国每年新发癌症病例为350万，因癌症死亡的人数有250万。虽然原发 性肿瘤非常凶险，但它们只引起10%左右的肿瘤患者死亡，而90%肿瘤患者最终死于癌细 胞的侵袭和转移^因此，肿瘤治疗亟待解决的难题除抑制原发肿瘤外，更要关注肿瘤的转 移。肿瘤转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征，是一系列具有内在联系的多个步骤相互作 用的结果。
[0003] 目前肿瘤的治疗尚缺乏标准方案，常规手术、放射疗法或化疗药物对部分早期发 现或敏感肿瘤能很快起效。避开上述常规疗法对人体造成巨大的伤害不谈，单在术后或放 化疗间歇期微小的残余病灶在患者免疫力日渐降低及失去药物的遏制后将表现出更加快 速的增殖，并成为肿瘤复发、转移的根源。这时若能及时采用抗转移制剂，控制病灶的恶化， 将有可能达到提高肿瘤患者生命质量，延长其带瘤生存时间，甚至达到治愈肿瘤的效果。
[0004] 金属配合物顺式二氯二氨合铂（简称顺铂）自1969年卢森堡通过实验确定具有 抗肿瘤活性 2。1978年被批准应用于临床治疗睾丸肿瘤和卵巢癌，现已成为世界上治疗癌症 应用最为广泛的药物之一。顺铂的成功应用引起广大科学家对铂类金属配合物类抗癌药物 的极大关注。近年来金属钌配合物以低毒性、易吸收、体内排泄快且具有抗肿瘤转移的优点 3成为继铂类药物之后最具研发前景的金属抗肿瘤药物之一 4。到目前为止，已有两个钌配 合物进入临床研宄阶段：NAMI-A (1999年进入I期临床，2002年下半年已进入II期临床） 对肺部的转移瘤效果明显，KP1019 (2003年进入I期临床）主要是对结肠癌起作用5'6。
[0005]
【主权项】
1. 一种式（I)所示的金属钌配合物，
其中，L选自5或6元含氮杂芳环，其进一步被烷基、烯基、氰基、卤素或酰基取代。
2. 根据权利要求1所述的金属钌配合物，其中所述烷基为C ^C6烷基。
3. 根据权利要求1所述的金属钌配合物，其中所述烯基为C 2-C6烯基。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的金属钌配合物，其中所述L选自P比啶、喃啶、P比嘆、 嗪、三嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑和四氮唑。
5. 根据权利要求1所述的金属钌配合物，其中所述L选自：
6. -种根据权利要求1-5任一项所述的金属钌配合物的制备方法，其包括以下步骤： 1) 制备化合物 trans-[RuCl4(DMSO)2] [(DMSO)2H]; 2) 制备化合物 trans-[RuCl4 (DMSO)2] Na : 将步骤1)制得的trans-[RuCl4 (DMSO)2] [(DMSO)2H]溶解于乙醇溶液中，加入氯化钠溶 液，搅拌至有大量橘黄色固体微晶粉末生成，过滤，分别用冷乙醇和乙醚洗涤，硅胶干燥； 3) 制备化合物 trans-[RuCl4 (DMSO)L] Na · 2DMS0 : 将步骤2)制得的化合物trans- [RuCl4 (DMSO) 2] Na溶解于丙酮中，加入配体L和DMS0， 超声至反应结束且固体完全溶解；过滤，将反应体系中的少量杂质去除；加入适量溶剂，放 置得固体结晶；用不溶解产物的有机溶剂洗涤，硅胶干燥。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤2)中，氯化钠溶液的加入量，按氯化 钠的摩尔当量计，为trans-[RuCl 4 (DMSO)2] [(DMSO)2H]摩尔数的L 5~2. 5倍。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤3)中，trans- [RuCl 4 (DMSO) 2] Na与加 入的配体L的摩尔比为1:1. 5~1:5. 5。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤3)中，trans- [RuCl 4 (DMSO) 2] Na与加 入DMSO的摩尔比为1:19~1:42。
10. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤3)中，超声的时间为1~2小时。
11. 根据权利要求6-10任一项所述的制备方法，其中，在步骤3)中，加入适量乙醚或氯 仿和乙醚的混合物，放置得固体结晶。
12. 根据权利要求6-10任一项所述的制备方法，其中，在步骤3)中，所述不溶解产物的 有机溶剂选自乙醚、乙醚/氯仿和乙醚/丙酮。
13. -种药物组合物，其含有根据权利要求1-5任一项所述的金属钌配合物和药学上 可接受的载体。
14. 根据权利要求1~5任一项所述的金属钌配合物或根据权利要求13所述的药物组 合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
15. 根据权利要求1~5任一项所述的金属钌配合物或根据权利要求13所述的药物组 合物在制备预防和/或治疗肿瘤转移的药物中的用途。
16. 根据权利要求14或15所述的用途，其中，所述肿瘤为癌，优选乳腺癌、前列腺癌、肝 癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、白血病、头颈癌、胃癌、鼻咽癌、结 肠癌、视网膜癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌，更优选为肺癌或乳腺癌。
【专利摘要】本发明涉及金属钌配合物及其制备方法和应用。具体而言，本发明公开了新的具有良好抗肿瘤特别是抗肿瘤转移作用的如式(I)所示的金属钌配合物及其制备方法。本发明的钌配合物能够抑制肿瘤细胞增殖，对多个转移瘤株均表现出明显的抗肿瘤转移作用，且能延长荷瘤小鼠的生命周期。因此可用于制备抗肿瘤或抗肿瘤转移的药物。
【IPC分类】C07F15-00, A61P35-04, A61K31-555, A61P35-00, A61P35-02
【公开号】CN104744518
【申请号】CN201510071086
【发明人】谷丽维, 梁曜华, 李沧海, 沈建英, 梁国刚, 姜廷良, 李晓东
【申请人】中国中医科学院中药研究所, 北京唐氏中药研究中心
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月11日