一种比索洛尔重要中间体的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备领域、具体涉及一种比索洛尔重要中间体的合成新方 法。
【背景技术】
[0002] 比索洛尔重要中间体4-异丙氧基乙氧基甲基苯酷，英文名称4-isopropoxyethox ymethylphenol，分子式：C12H1803，分子量：210,它是合成治疗心绞痛、心律不齐和高血压药 物富马酸比索洛尔的关键中间体。
[0003] 4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法报道并不多，主要有两条路线。欧洲专利 W02007069266公开了一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，具体是由4-羟基苯甲 醛为起始原料，经硼氢化钾还原、在催化剂的作用下，与2-异丙氧基乙醇进行醇羟基醚化 制得。
[0004] 反应方程式如下：
【主权项】
1. 一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1) 使用乙酸酐保护对羟基苯甲醛的羟基； (2) 用硼氢化钠还原4-乙酰氧基苯甲醛； (3) 在催化剂的作用下4-乙酰氧基苄醇与2-异丙氧基乙醇反应，反应结束后，在碱性 条件直接水解得到4-异丙氧基乙氧基甲基酚，将醚化和水解为一锅法，合并为一步进行。
2. 根据权利要求1所述一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：步骤（1) 中对羟基苯醛与乙酸酐的摩尔比为1 :(1~3)，优选为I :1. 2 ;反应温度为120~150°C，优选 130~140°C ;反应时间为2~5小时，优选3小时。
3. 根据权利要求1所述一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：步骤（2) 中4-乙酰氧基苯甲醛与硼氢化钠物料比为1 : (0. 4~1)，优选1: (0. 4~0. 6);反应温度为 25°C ;溶剂为水、THF、甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、DMF、甲醇和水，优选甲 醇，乙醇。
4. 根据权利要求1所述一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：步骤（3) 中4-乙酰氧基苄醇与2-异丙氧基乙醇的摩尔比为1 :(6~10)，优选为1 :(6~8);反应温度 为20~40°C，优选为30~35°C ;反应时间为4~15小时，优选为7~10小时。
5. 根据权利要求1所述一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：步骤（3) 中4-乙酰氧基苄醇与2-异丙氧基乙醇所用的溶剂为THF、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMSO、 DMF、DMAC、2-异丙氧基乙醇等，优选2-异丙氧基乙醇。
6. 根据权利要求1所述一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，其特征在于：步骤（3) 中所用催化剂为甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸、磷酸，优选为浓硫酸。
【专利摘要】本发明公开了一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，以羟基苯甲醛为原料与乙酸酐反应得到4-乙酰氧基苯甲醛，将其用硼氢化钠还原得到4-乙酰氧基苄醇，再将4-乙酰氧基苄醇与2-异丙氧基乙醇反应得到4-（（2异丙氧基乙酰基）甲基）苯基乙酸，避免了酚羟基醚化的副反应；在碱性条件下不分离直接将其水解，回收2-异丙氧基乙醇，即得到我们所需要的中间体4-异丙氧基乙氧基甲基酚。本发明方法反应温和，操作安全，减少了由于原料自聚合和酚羟基醚化产生的杂质等，产品纯度及收率较高，为比索洛尔重要中间体的获得提供了一种新的方法，该发明方法可以应用于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C43-178, C07C41-09
【公开号】CN104876806
【申请号】CN201510270914
【发明人】郑庚修, 马志佳, 杨柳, 付凯, 刘悦, 陈环宇
【申请人】济南大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月26日