述步骤（C)中，化合物III在第一溶剂中经过还原剂还原得到化合物IV ;
[0086] CD)
[0087] 所述步骤⑶中，化合物IV与草酰氯、二甲基亚砜和碱在第二溶剂中反应得到化 合物V，
[0088] 或者，由化合物IV与氧化剂在碱的作用下反应得到化合物V ;
[0089] (E) ：
[0090] 所述步骤（E)中，化合物V与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）溴苯和碱土金属 在第一溶剂中反应得到化合物VI ;
[0091] (F)
[0092] 所述步骤（F)中，化合物VI、三乙胺与金属试剂在第二溶剂中反应，再和三氟乙酸 反应得到化合物VII。
[0093] 上述所述化合物W的制备方法中：
[0094] 所述步骤（A)中，所述烯丙基卤可以是烯丙基氯或烯丙基溴，优选烯丙基溴；所述 的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙胺基锂，优选正丁基锂；第一溶剂为醚 类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
[0095] 所述步骤（B)中，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠，优选双 氧水；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化锂；所述混合溶剂为3/1的第 一溶剂/H20,第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯 甲醚，优选四氢呋喃；
[0096] 所述步骤（C)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、氢化铝锂，优选氢化 铝锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚， 优选四氢呋喃；
[0097] 所述步骤⑶中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、吡陡、N-甲基吗啉，优选三乙胺； 所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
[0098] 所述步骤（E)中，所述的碱土金属为金属镁，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
[0099] 所述步骤（F)中，所述金属试剂为三丁基氯化锡，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
[0100] 上述所述化合物W的制备方法中：
[0101] 所述步骤㈧中，化合物I与烯丙基卤的摩尔比为1. 1~1. 2:1. 0,强碱的用量与 化合物I为等摩尔比，二异丙胺的量与化合物I为等摩尔比，第一溶剂的量为2. 3L~2. 5L 每摩尔化合物I;
[0102] 所述步骤⑶中，化合物II与氧化剂的摩尔比为1. 0:6. 0~7. 0,化合物II与碱的 摩尔比为1. 0:2. 0~2. 5,混合溶剂的量为7. 5L~8. 0L每摩尔化合物II ;
[0103] 所述步骤（C)中，化合物III与还原剂的摩尔比为1. 0:1. 5~2. 0,第一溶剂的量为 6. 0~7. 0L每摩尔化合物III ;
[0104] 所述步骤（D)中，化合物IV与草酰氯的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 3 ;化合物IV与二甲 基亚砜的摩尔比为1. 0:2. 4~2. 5,化合物IV与碱的摩尔比为1. 0:5. 0~5. 5,第二溶剂的 量为4. 8~5. 0L每摩尔化合物IV ;
[0105] 所述步骤（Ε)中，化合物V与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）溴苯的摩尔比为 1. 0:4. 0~5. 0,化合物V与碱土金属的摩尔比为1. 0:7. 0~8. 0,第一溶剂的量为7. 0~ 8. 0L每摩尔化合物V ;
[0106] 所述步骤（F)中，化合物VI与三乙胺的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 5,化合物VI与金属 试剂的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 5,第二溶剂的量为3. 5~4. 0L每摩尔化合物VI，化合物VI与 三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.2~1.5。
[0107] 上述所述化合物νπ的制备方法中：
[0108] 所述步骤（Α)中，-70~-78°c下反应两小时，再往反应体系中缓慢滴加烯丙基溴， 滴加完后将温度升至常温，常温下继续反应18~20小时；
[0109] 所述步骤（B)中，降温至0~5°C，然后缓慢滴加双氧水和LiOH，升温至20~30°C 搅拌反应3~5小时后，降温至0~5°C，再往体系中缓慢加1. 5M的Na2S03溶液，Na2S03的 摩尔量为化合物II的2. 0~2. 5 ;
[0110] 所述步骤（C)中，降温至0~5°C，然后在氮气保护下往体系中滴加化合物III的四 氢呋喃溶液，滴加完，缓慢升温至70~80°C回流反应5~6小时；
[0111] 所述步骤（D)中，氮气保护下，降温至-50°c~-60°c，再往体系中缓慢滴加二甲 基亚砜的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌，然后滴加化合物IV的二氯甲烷溶液，滴加完，继续 反应60分钟，再缓慢滴加三乙胺，之后常温反应过夜；
[0112] 所述步骤（E)中，氮气保护，降温至-70~_78°C反应2~4小时，然后升温至室温 搅拌反应过夜；
[0113] 所述步骤（F)中，降温至0~5°C反应2~4小时，然后往体系中加入三氟乙酸，室 温下搅拌过夜。
[0114] 上述所述化合物W的制备方法中：
[0115] 所述步骤（Α)中，还包括化合物II的分离纯化步骤：
[0116] 将所述反应液缓慢倾倒至10%的NH4C1水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品；粗品用正 己烷/乙酸乙酯（体积比为5:1)的混合液重结晶，得到化合物II ;
[0117] 所述步骤⑶中，还包括化合物III的分离纯化步骤：
[0118] 在所述反应体系中加入饱和NaHC03溶液，减压浓缩除去体系中的四氢呋喃，残留 液用甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用HC1溶液调节PH约为3,再用二氯甲烷萃取，合并有机 相，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，得化合物III ;
[0119] 所述步骤（C)中，还包括化合物IV的分离纯化步骤：
[0120] 所述反应体系冷却至0°C，往体系中缓慢滴加水和NaOH溶液，过滤，滤液减压浓缩 至干，浓缩液加入到乙酸乙酯和水的混合液中，分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 有机相再用饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得化合物IV ;
[0121] 所述步骤（D)中，还包括化合物V的分离纯化步骤：
[0122] 往所述反应体系中加入水，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分 别用饱和NaCl溶液、5%碳酸钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤缩至 干，得化合物V ;
[0123] 所述步骤（E)中，还包括化合物VI的分离纯化步骤：
[0124] 将所述反应液倾倒到10%的NH4C1溶液中，体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有 机相分别用饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用无水乙醇结晶， 得到化合物VI ;
[0125] 所述步骤（F)中，还包括化合物W的分离纯化步骤：
[0126] 将所述反应体系倾倒至水中，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相 分别用饱和NaHC0 3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物 W。
[0127] 本发明还提供了阿利克伦的中间产物，包括：
[0128] 化合物VL其名称为（R)(3_甲氧基丙氧基）_2_甲氧基_5_(2_异丙基_4_烯 戊基）苯，其结构式如式W所示：
[0129]
[0130] 化合物VID，其名称为（S)-3-异丙基-4_ (4-甲氧基-3-甲氧基丙氧基）苯基丁酸， 其结构式如式VID所示：
[0131]
[0132]
[0133] 化合物IX，其名称为（R, E) -N- ((S) _3_ (4_甲氧基_3_ (3_甲氧基丙氧基）节 基）-4-甲基亚戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式IX所示：
[0134]
[0135] 化合物X，其名称为（R)-N-((IS, 3S)-1-氰基_3_ (4_甲氧基_3_ (3_甲氧基丙氧 基）苄基）-4_甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式X所示：
[0136]
[0137] 化合物XI，其名称为（R)-N-((1S，3S)_1-甲酰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙 氧基）苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式XI所示：
[0138]
[0139] 化合物乂11，其名称为0?)4-((35,55,65,85)-8-((苄氧基）甲基）-6-羟 基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）苄基）-2, 9-二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺 酰胺，其结构式如式ΧΠ 所示：
[0140]
[0141] 化合物乂111，其名称为0?)4-((33,53,63,83)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧 基-3_ (3-甲氧基丙氧基）苄基）-2, 9-二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式 如式X III所示：
[0142]
[0143] 化合物X IV，其名称为（R-N_(IS, 3S)-1-((2S, 4S)_4_异丙基_5_氧代呋 喃-2-基）-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰 胺，其结构式如式X IV所示：
[0144]
[0145] 化合物III，其名称为（S)-2-异丙基-4-烯戊酸，其结构式如式III所示：
[0146]
[0147] 化合物IV，其名称为（S)-2-异丙基-4-烯戊醇，其结构式如式IV所示：
[0148]
[0149] 化合物V，其名称为（S)-2-异丙基-4-烯戊醛，其结构式如式V所示：
[0150]
[0151] 化合物VI，其名称为（2S)_2_异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯 基）-4-烯戊醇，其结构式如式VI所示：
[0152]
[0153] 本发明采用（R)_叔丁基亚磺酰胺与化合物W制备阿利克伦，利用（R)_叔丁基亚 磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了在构建后面的第二、第三、 第四手性中心时需要柱层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率 高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
[0154] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0155] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0156] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0157] 缩略词表不的含义：
[015S] THF:四氢呋喃；
[0159] MTBE :甲基叔丁基醚；
[0160] TLC:薄层色谱；
[0161] DMS0:二甲基亚砜；
[0162] DCM:二氯甲烷；
[0163] BF3_Et20 :二氟化硼乙謎溶液；
[0164] TMSCN :三甲基氰基硅烷；
[0165] NMMO :N-甲基吗啉-N-氧化物；
[0166] TPAP :四正丙基过钌酸铵。
[0167] 实施例本发明阿利克伦的制备方法
[0168] (R)-3-( (S)-2-异丙基-4-烯戊酰基）-4_苄基恶唑烷-2-酮（化合物II )的制备
[0169] 3L三口瓶中加入二异丙胺（60. 7g，0. 6mol)和THF(400mL)，降温至-78°C，氮气保 护下缓慢滴加〇· 6mol正丁基锂（240mL，2. 5mol/L的正己烷溶液），约30分钟滴加完毕，继 续搅拌反应30分钟；然后滴加（R)-3-(3-甲基丁酰基）-4-苄基恶唑烷-2-酮（化合物I ) (156.6g，0.6mol)的THF(500mL)溶液，-78°C下反应两小时；再往反应体系中缓慢滴加烯丙 基溴（60. 0g，0. 5mol)的THF(500mL)溶液，滴加完后2小时内将温度升至常温，常温下继续 反应18小时。反应完后，将反