为 16~1化每摩尔化合物XIII，四正丙基过钉酸倭的量为化合物XIII摩尔数的0. 1~0. 3 ; 所述步骤（脚中，化合物XIV与3-氨基-2, 2-二甲基丙醜胺的摩尔比为1.0:3.0~ 4. 0,2-居基化巧的量为化合物XIV摩尔数的3~4倍，碱的量为0. 6~0.化每摩尔化合物 XIV，第走溶剂的量为4~化每摩尔化合物XIV，浓盐酸的量为化合物XIV摩尔数的7~ 8倍。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（G)中，0~fTC温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应过 夜； 所述步骤（H)中，W薄层色谱监测，直至反应完毕； 所述步骤（I)中，-70~-78°C温度下滴加氯化试剂和还原剂，于此温度下继续反应2 小时，升温至常温揽拌反应3~5小时； 所述步骤（J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2~4小时； 所述步骤似中，氮气保护下降温至-70~-78°C，在此温度下揽拌反应2小时，之后缓 慢升温至室温反应18~20小时； 所述步骤（L)中，20~3(TC常压下往体系中持续通氨反应过夜； 所述步骤（M)中，20~3(TC下反应18~20小时； 所述步骤（脚中，化合物XIV与3-氨基-2, 2-二甲基丙醜胺、2-居基化巧在碱的作用 下，加热至8(TC反应18~20小时，反应完后冷却至20~3(TC，加入第走溶剂和酸，20~ 3(TC揽拌反应18~20小时。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（G)中，还包括化合物W的分离纯化步骤： 将所述反应液倾倒至水中，再用己酸己醋萃取，合并有机相，有机相分别用10% Na2S2〇4、饱和NaCl洗涂，无水硫酸钢干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶 后，得到化合物W; 所述步骤（H)中，还包括化合物IX的分离纯化步骤： 往所述反应体系中加入水，揽拌后分相，有机相再用饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢 干燥，减压浓缩至有固体析出，加入石油離，冷冻结晶，过滤，得化合物IX ; 所述步骤（I)中，还包括化合物X的分离纯化步骤： 往所述反应体系中加入饱和化C1溶液，揽拌后分相，有机相再用饱和化C1溶液洗涂， 无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，用己酸己醋/正己焼=1:3结晶，得化合物X ; 所述步骤（J)中，还包括化合物XI的分离纯化步骤： 将所述反应体系倾倒至饱和氯化倭溶液中，再用化0H调节PH = 10~12 ;分相，有机 相再用己酸己醋萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤， 浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶，得到化合物XI ; 所述步骤（K)中，还包括化合物卻的分离纯化步骤： 所述反应体系用氯化倭浑灭，再用己酸己醋萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化 钢溶液洗涂一遍，无水硫酸钢干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水己醇结 晶，得到化合物卻； 所述步骤（L)中，还包括化合物XIII的分离纯化步骤： 垫娃藻±过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水己醇结晶，得到化合物XIII ; 所述步骤（M)中，还包括化合物XIV的分离纯化步骤： 所述反应体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水、饱和化C1溶液洗涂、无水硫酸钢干燥， 减压浓缩至干，用己酸己醋/石油離=1:4结晶，得到化合物XIV。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物W的制备方法，其合成路 线如下所述： (A)所述步骤（A)中，化合物I与帰丙基因在强碱、二异丙胺作用下，于第一溶剂中反应得 到化合物II ; 度）所述步骤度）中，化合物II在混合溶剂中经过氧化剂氧化，再经碱水解得到化合物III; 似所述步骤（c)中，化合物III在第一溶剂中经过还原剂还原得到化合物IV ; (D)所述步骤值）中，化合物IV与草醜氯、二甲基亚讽和碱在第二溶剂中反应得到化合物 V， 或者，由化合物IV与氧化剂在碱的作用下反应得到化合物V ;所述步骤巧）中，化合物V与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）漠苯和碱±金属在第 一溶剂中反应得到化合物VI ;所述步骤（巧中，化合物VI、H己胺与金属试剂在第二溶剂中反应，再和Η氣己酸反应 得到化合物W。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（Α)中，所述帰丙基因可W是帰丙基氯或帰丙基漠，优选帰丙基漠；所述的强 碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、正了基裡、二异丙胺基裡，优选正了基裡；第一溶剂为離类，选 自四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、己離、甲基叔了基離、二苯甲離，优选四氨巧喃； 所述步骤度）中，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钢、亚氯酸钢、高贿酸钢，优选双氧 水；所述碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡，优选氨氧化裡；所述混合溶剂为3/1的第一 溶剂化0,第一溶剂为離类，选自四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、己離、甲基叔了基離、二苯甲 離，优选四氨巧喃； 所述步骤（C)中，所述还原剂选自测氨化钢、测氨化钟、测焼、氨化铅裡，优选氨化铅 裡；第一溶剂为離类，选自四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、己離、甲基叔了基離、二苯甲離，优 选四氨巧喃； 所述步骤做中，所述碱为有机碱，选自立己胺、化巧、N-甲基吗晰，优选立己胺；所述 的第二溶剂选自二氯甲焼、Η氯甲焼、甲苯或四氨巧喃，优选二氯甲焼； 所述步骤巧）中，所述的碱±金属为金属镇，第一溶剂为離类，选自四氨巧喃、2-甲基 四氨巧喃、己離、甲基叔了基離、二苯甲離，优选四氨巧喃； 所述步骤（巧中，所述金属试剂为Η了基氯化锡，所述的第二溶剂选自二氯甲焼、Η氯 甲焼、甲苯或四氨巧喃，优选二氯甲焼。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（Α)中，化合物I与帰丙基因的摩尔比为1. 1~1. 2:1. 0,强碱的用量与化合 物I为等摩尔比，二异丙胺的量与化合物I为等摩尔比，第一溶剂的量为2.化~2.化每摩 尔化合物I; 所述步骤做中，化合物II与氧化剂的摩尔比为1. 0:6. 0~7. 0,化合物II与碱的摩尔 比为1. 0:2. 0~2. 5,混合溶剂的量为7.化~8.化每摩尔化合物II ; 所述步骤似中，化合物III与还原剂的摩尔比为1.0:1.5~2.0,第一溶剂的量为 6. 0~7.化每摩尔化合物III ; 所述步骤（D)中，化合物IV与草醜氯的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 3 ;化合物IV与二甲基亚 讽的摩尔比为1. 0:2. 4~2. 5,化合物IV与碱的摩尔比为1. 0:5. 0~5. 5,第二溶剂的量为 4. 8~5.化每摩尔化合物IV ; 所述步骤似中，化合物V与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）漠苯的摩尔比为 1. 0:4. 0~5. 0,化合物V与碱±金属的摩尔比为1. 0:7. 0~8. 0,第一溶剂的量为7. 0~8.化每摩尔化合物V ; 所述步骤（F)中，化合物VI与Η己胺的摩尔比为1.0:1.2~1.5,化合物VI与金属试剂 的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 5,第二溶剂的量为3. 5~4.化每摩尔化合物VI，化合物VI与Η氣 己酸的摩尔比为1. 0:1. 2~1. 5。9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（Α)中，-70~-78°C下反应两小时，再往反应体系中缓慢滴加帰丙基漠，滴加 完后将温度升至常温，常温下继续反应18~20小时； 所述步骤度）中，降温至0~5°C，然后缓慢滴加双氧水和LiOH，升温至20~3(TC揽拌 反应3~5小时后，降温至0~5°C，再往体系中缓慢加1. 5M的化2SO3溶液，NazSOs的摩尔 量为化合物II的2. 0~2. 5 ; 所述步骤（C)中，降温至0~5°C，然后在氮气保护下往体系中滴加化合物III的四氨巧 喃溶液，滴加完，缓慢升温至70~8(TC回流反应5~6小时； 所述步骤（D)中，氮气保护下，降温至-5(TC~-6(TC，再往体系中缓慢滴加二甲基亚 讽的二氯甲焼溶液，滴加完后揽拌，然后滴加化合物IV的二氯甲焼溶液，滴加完，继续反应 60分钟，再缓慢滴加 Η己胺，之后常温反应过夜； 所述步骤巧）中，氮气保护，降温至-70~-78°C反应2~4小时，然后升温至室温揽拌 反应过夜； 所述步骤（巧中，降温至0~5°C反应2~4小时，然后往体系中加入Η氣己酸，室温下 揽拌过夜。10. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（Α)中，还包括化合物II的分离纯化步骤： 将所述反应液缓慢倾倒至10%的NH4CI水溶液中，用己酸己醋萃取，合并有机相，有机 相再用饱和氯化钢溶液洗涂一次，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩得粗品；粗品用正己焼 /己酸己醋=5:1的混合液重结晶，得到化合物II ; 所述步骤度）中，还包括化合物III的分离纯化步骤： 在所述反应体系中加入饱和NaHO)3溶液，减压浓缩除去体系中的四氨巧喃，残留液用 甲基叔了基離萃取杂质，水相用HC1溶液调节PH约为3,再用二氯甲焼萃取，合并有机相，有 机相用饱和化C1洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩后，得化合物III ; 所述步骤（C)中，还包括化合物IV的分离纯化步骤： 所述反应体系冷却至〇°C，往体系中缓慢滴加水和化OH溶液，过滤，滤液减压浓缩至 干，浓缩液加入到己酸己醋和水的混合液中，分相，水相再用己酸己醋萃取，合并有机相，有 机相再用饱和化C1溶液洗涂一次，无水硫酸钢干燥后，过滤，浓缩至干，得化合物IV ; 所述步骤（D)中，还包括化合物V的分离纯化步骤： 往所述反应体系中加入水，分相，水相再用二氯甲焼萃取，合并有机相，有机相分别用 饱和化C1溶液、5%碳酸钢溶液、饱和化C1溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩至干，得 化合物V ; 所述步骤巧）中，还包括化合物VI的分离纯化步骤： 将所述反应液倾倒到10%的NH4CI溶液中，体系用己酸己醋萃取，合并有机相，有机相 分别用饱和化C1溶液洗涂、无水硫酸钢干燥，减压浓缩得粗品，粗品用无水己醇结晶，得到 化合物VI ; 所述步骤（巧中，还包括化合物W的分离纯化步骤： 将所述反应体系倾倒至水中，分相，水相再用二氯甲焼萃取，合并有机相，有机相分别 用饱和NaHC〇3溶液、饱和化C1溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得化合物W。11. 阿利克伦的中间产物，包括： 化合物VL其名称为（R)-1-(3-甲氧基丙氧基）-2-甲氧基-5-(2-异丙基-4-帰戊基） 苯； 化合物W，其名称为（S)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-3-甲氧基丙氧基）苯基了醒； 化合物IX，其名称为化巧-N-((巧-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）予基）-4-甲 基亚戊基）-2-叔了基亚礙醜胺； 化合物X，其名称为（R) -N- ((1S, 3S) -1-氛基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基） 予基）-4-甲基戊基）-2-叔了基亚礙醜胺； 化合物XI，其名称为（R)-N-((lS,3巧-1-甲醜基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基） 予基）-4-甲基戊基）-2-叔了基亚礙醜胺； 化合物)(II，其名称为（R)-N-((3S，5S，6S，8S)-8-((予氧基）甲基）-6-居基-3-(4-甲 氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）予基）-2, 9-二甲基癸焼-5-基）-2-叔了基亚礙醜胺； 化合物X III，其名称为佩-N- ((3S，5S，6S，8S) -6-居基-8-居甲基-3- (4-甲氧 基-3- (3-甲氧基丙氧基）予基）-2, 9-二甲基癸焼-5-基）-2-叔了基亚礙醜胺； 化合物X IV，其名称为（R-N-(lS，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代巧 喃-2-基）-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）予基）-4-甲基戊基）-2-叔了基亚礙醜 胺； 化合物III，其名称为（S)-2-异丙基-4-帰戊酸； 化合物IV，其名称为（S)-2-异丙基-4-帰戊醇； 化合物V，其名称为（S)-2-异丙基-4-帰戊醒； 化合物VI，其名称为（2S)-2-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯 基）-4-帰戊醇。
【专利摘要】本发明公开了一种阿利克伦的制备方法，采用(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，利用(R)-叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了在构建后面的第二、第三、第四手性中心时需要柱层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
【IPC分类】C07C47/277, C07C237/22, C07C43/215, C07C231/02, C07C313/06, C07C43/23, C07D307/28, C07C57/03, C07C47/21, C07C33/025
【公开号】CN105566150
【申请号】CN201410534690
【发明人】黄永学, 颜林, 郭鹏
【申请人】爱斯特（成都）生物制药有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月11日