阿利克伦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿利克伦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿利克伦是新一代非肽类肾素阻滞药，是一种强有效、低分子量、非肽类、高度选 择性的肾素阻滞药。临床上，以阿利克伦半富马酸盐的形式使用。
[0003] 阿利克伦的化学名为：（25,45,55,75)-5-氨基4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基）-4-羟基-2-异丙基-7- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺（CAS No :173334-57-1)，英文名为Aliskiren，其化学结构如下所示：
[0004]
[0005] 现有技术中，公开的阿利克伦的制备方法有以下几种：
[0006] US5559111公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线1所示，该方法通 过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长，并且需要用到DIBAL等比较昂贵的 试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离，不利于工业化生产。
[0007] Rueger 等人（Tetrahedron Lett. 2000, 41，10085-10089)公开了一种阿利克伦的 制备方法，如合成路线2所示，该方法手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐，不仅用到了 0s04， RuC13等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化 加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。
[0008] Maibaum等人（J. Med. Chem. 2007, 50, 4832)公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方 法，如合成路线3所示，该方法在合成手性醛时要用到氢化钠，三叔丁氧基铝、二异丙基氢 化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间 非常长（4天），收率低，不适合工业化大生产。
[0009]
[0010] W02007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，如合成路线4所示，用手性 丙酰胺与溴代物进行加成，该方法的转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难， 不适合商业化生产。
[0011]
[0012] 钟嫄等人（阿利克仑合成路线图解.钟嫄，罗利，赵桂森.中国医药工业杂 志.2009, 40 (6) : 468~473)公开的阿利克伦的合成路线（如合成路线5所示）中，由化合 物14 (第四个手性中心）得到化合物15或化合物18时，其步骤中均需要柱色谱分离，存在 操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等问题。
[0013]
[0014；
[0015] 现有技术公开的方法中，在构建第二，第三、第四手性中心时通常需要柱层析对阿 利克伦的中间产物进行分离纯化处理的步骤，从而存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利 用率低等缺陷。
[0016] 因此，急需提供一条操作简便、收率高、成本低并适合工业化生产的制备阿利克伦 的新方法。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友 好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。
[0018] 具体地，阿利克伦的制备方法，其合成路线如下所述：
[0019]
[0020] 所述步骤（G)中，化合物VII与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物 VIII ；
[0021]
[0022] 所述步骤（H)中，化合物W与（R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反 应，得到化合物IX ;
[0023]
IX X
[0024] 所述步骤（I)中，化合物IX与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物 X ；
[0025] (J)
[0026]
X
[0027] 所述步骤（J)中，化合物X与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物XI ;
[0028] (K)
[0029] 所述步骤（K)中，化合物XI与（R)-((2-(溴甲基）-3-甲基丁氧基）甲基）苯在第 一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物ΧΠ ;
[0030]
[0031] 所述步骤（L)中，化合物ΧΠ 与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢 反应，得到化合物X III;
[0032]
[0033] 所述步骤（M)中，化合物X III与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钉酸铵的作 用下反应得到化合物X IV;
[0034] (N)
)
[0035] 所述步骤（N)中，化合物X IV与3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的 作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。
[0036] 上述所述阿利克伦的制备方法中：
[0037] 所述步骤（G)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠或高锰酸钾，优 选高碘酸钠，所述的金属试剂为氯化钌，所述的第四溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或乙腈， 优选乙腈；
[0038] 所述步骤（H)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
[0039] 所述步骤（I)中，所述的氰化试剂为氰化钠、氰化亚铜或三甲基氰基硅烷，优先三 甲基氰基硅烷；还原剂为三氯化硼或三氟化硼，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、 甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
[0040] 所述步骤（J)中，所述还原剂为红铝或二异丁基氢化铝；所述的第五溶剂选自四 氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯，优选甲苯；
[0041] 所述步骤（K)中，所述的金属试剂为金属镁，所述的第一溶剂为醚类，选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或二苯甲醚，优选四氢呋喃
[0042] 所述步骤（L)中，所述氢化试剂选自Pd(0H)2/C、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、钼碳中的 一种，优选Pd (OH) 2/C，所述的第六溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸或四氢呋喃，优选乙醇；
[0043] 所述步骤（M)中，所述氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二 氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
[0044] 所述步骤（N)中，所述碱为有机碱为二乙胺、二异丙胺、吡啶或三乙胺，优选为三 乙胺；所述酸为浓盐酸，所述的第七溶剂可以为甲醇、乙醇或二氯甲烧，优选甲醇。
[0045] 上述所述阿利克伦的制备方法中：
[0046] 所述步骤（G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物W的用量为等当量，金属试剂为化 合物W摩尔用量的0. 1~0. 3,第四溶剂的量为1. 5~3. 0L每摩尔化合物W ;
[0047] 所述步骤⑶中，所述化合物W与（R)_叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1. 0:1. 1~ 1. 3,催化剂的量为化合物VID摩尔数的0. 1~0. 3,第二溶剂的量为3L~4L每摩尔化合物 VID ；
[0048] 所述步骤⑴中，化合物IX与氰化试剂的摩尔比为1. 0:2. 0~3. 0,第二溶剂的量 为8L~10L每摩尔化合物IX，还原剂的量为0. 1~0. 3mol每摩尔化合物IX ;
[0049] 所述步骤（J)中，化合物X与还原剂的摩尔比为1. 0:1. 0~1. 2,第五溶剂的量为 5~6L每摩尔化合物X ;
[0050] 所述步骤（K)中，化合物XI与（R)-((2-(溴甲基）-3-甲基丁氧基）甲基）苯的摩 尔比为1.0:2. 0~3.0,第一溶剂的量为5~6L每摩尔化合物XI ;
[0051] 所述步骤（L)中，氢化试剂的量为5~6g每摩尔化合物XL第六溶剂的量为4~ 5L每摩尔化合物ΧΠ ，氢气过量；
[0052] 所述步骤（M)中，化合物X III与氧化剂的摩尔比为1. 0:3. 0~4. 0,第二溶剂的 量为16~18L每摩尔化合物X III，四正丙基过钌酸铵的量为化合物X III摩尔数的0. 1~ 0. 3 ；
[0053] 所述步骤（N)中，化合物X IV与3-氨基-2,2_二甲基丙酰胺的摩尔比为 1. 0:3. 0~4. 0, 2-羟基吡啶的量为化合物X IV摩尔数的3~4倍，碱的量为0. 6~0. 8L 每摩尔化合物X IV，第七溶剂的量为4~6L每摩尔化合物X IV，浓盐酸的量为化合物X IV摩尔数的7~8倍。
[0054] 上述所述阿利克伦的制备方法中：
[0055] 所述步骤（G)中，0~5°C温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应 过夜；
[0056] 所述步骤（H)中，以薄层色谱监测，直至反应完毕；
[0057] 所述步骤⑴中，-70~_78°C温度下滴加氰化试剂和还原剂，于此温度下继续反 应2小时，升温至常温搅拌反应3~5小时；
[0058] 所述步骤（J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2~4小时；
[0059] 所述步骤（K)中，氮气保护下降温至-70~_78°C，在此温度下搅拌反应2小时，之 后缓慢升温至室温反应18~20小时；
[0060] 所述步骤（L)中，20~30°C常压下往体系中持续通氢反应过夜；
[0061] 所述步骤（M)中，20~30°C下反应18~20小时；
[0062] 所述步骤（N)中，化合物X IV与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱 的作用下，加热至80°C反应18~20小时，反应完后冷却至20~30°C，加入第七溶剂和 酸，20~30°C搅拌反应18~20小时。
[0063] 上述所述阿利克伦的制备方法中：
[0064] 所述步骤（G)中，还包括化合物W的分离纯化步骤：
[0065] 将所述反应液倾倒至水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用10% Na2S204、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶 后，得到化合物W;
[0066] 所述步骤（H)中，还包括化合物IX的分离纯化步骤：
[0067] 往所述反应体系中加入水，搅拌后分相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫 酸钠干燥，减压浓缩至有固体析出，加入石油醚，冷冻结晶，过滤，得化合物IX ;
[0068] 所述步骤（I)中，还包括化合物X的分离纯化步骤：
[0069] 往所述反应体系中加入饱和NaCl溶液，搅拌后分相，有机相再用饱和NaCl溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正己烷（体积比为1:3)结晶，得化合物 X ；
[0070] 所述步骤（J)中，还包括化合物XI的分离纯化步骤：
[0071] 将所述反应体系倾倒至饱和氯化铵溶液中，再用NaOH调节PH = 10~12 ;分相， 有机相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶，得到化合物XI ;
[0072] 所述步骤（K)中，还包括化合物ΧΠ 的分离纯化步骤：
[0073] 所述反应体系用氯化铵淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯 化钠溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水乙醇 结晶，得到化合物ΧΠ ;
[0074] 所述步骤（L)中，还包括化合物X III的分离纯化步骤：
[0075] 垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得化合物X III；
[0076] 所述步骤（Μ)中，还包括化合物X IV的分离纯化步骤：
[0077] 所述反应体系垫少量硅胶过滤,滤液分别用水、饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠 干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/石油醚（体积比为1:4)结晶，得到化合物X IV。
[0078] 本发明方法在构建第二、第三、第四手性中心时，无需采用柱层析对中间产物化合 物IX、化合物X、化合物XI、化合物ΧΠ 、化合物X III进行分离纯化，相对于阿利克伦制备方 法的现有技术，大大简化了操作步骤，使得制备阿利克伦的方法更加简便、容易。
[0079] 所述化合物W的制备方法，其合成路线如下所述：
[0080] (Α)
[0081] 所述步骤（Α)中，化合物I与烯丙基卤在强碱、二异丙胺作用下，于第一溶剂中反 应得到化合物II ;
[0082] (Β)
[0083] 所述步骤（Β)中，化合物II在混合溶剂中经过氧化剂氧化，再经碱水解得到化合 物 III;
[0084] (C)
[0085] 所