] 1L三口瓶中，加入（R) -N- ((IS, 3S) -1-氰基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基） 苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物X) (43. 8g，0. lmol)和400mL甲苯，降温 至-20°C，氮气保护下继续滴加1. 0M二异丁基氢化铝（100mL，甲苯溶液），约30分钟滴加完 毕，滴加完后继续反应2小时；将体系倾倒至400mL饱和氯化铵溶液中，再用10% NaOH调 节PH = 10~12 ;分相，有机相再用乙酸乙酯（3X200mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和 氯化钠溶液（500mL)洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲 醇结晶到化合物XI (77. 6g，收率：88% )。
[0197] 虫匪1?(〇)(：13):0.84((1，6!1)，1.32(8,9!1)，1.81-1.85(111，4!1)，2.01-2.05(111，2!1)，2· 10 (br, 1H), 2. 38 (dd, 1H), 2. 63 (dd, 1H), 3. 30 (s, 3H), 3. 38 (t, 2H), 3. 46-3. 49 (m, 1H), 3. 84 ( s, 3H), 4. 29 (t, 2H), 6. 74-6. 77 (m, 2H), 6. 83 (d, 1H), 9. 70 (d, 1H).
[0198] (R) -N- ((3S，5S，6S，8S) -8-((苄氧基）甲基）-6-羟基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧 基丙氧基）苄基）-2, 9-二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物ΧΠ )的制备
[0199] 250mL三口瓶中，加入3.6g(0. 15mol)金属镁，氮气保护下滴加（R)-((2-(溴甲 基）-3_甲基丁氧基）甲基）苯（27g，0. lmol)的THF(lOOmL)溶液，滴加完后继续反应30 分钟，得到格氏试剂；往另一 500mL三口瓶中加入（R)-N-((1S，3S)-1-甲酰基-3-(4-甲 氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物XI) (22. 5g，0. 05mol)和200mL THF，氮气保护下降温至-78°C，缓慢滴加新制的格氏试剂，约1 小时滴加完；滴加完后在此温度下继续搅拌反应2小时，之后缓慢升温至室温反应过夜；反 应体系用10%氯化铵溶液（200mL)淬灭，再用乙酸乙酯（3X100mL)萃取，合并有机相，有机 相再用饱和氯化钠溶液（200mL)洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油 状物，油状物用无水乙醇结晶得到化合物XII (23. 8g，收率：75% )。
[0200] 4匪尺（〇)(：13):0.83((1，6!1)，0.84((1，6!1)，1.33(8,9!1)，1.41-1.47(111，4!1)，1.77-1. 86 (m, 4H), 2. 01-2. 05 (m, 3H), 2. 39 (dd, 1H), 2. 64 (dd, 1H), 2. 67-2. 70 (m, 1H), 3. 21 (dd, 1 H), 3. 31 (s, 3H), 3. 37 (t, 2H), 3. 43-3. 46 (m, 2H), 3. 84 (s, 3H), 4. 30 (t, 2H), 4. 70 (s, 2H), 4. 8 0 (br, 1H), 6. 74-6. 77 (m, 2H), 6. 84 (d, 1H), 7. 36-7. 40 (m, 3H), 7. 48 (d, 2H).
[0201] (R) -N- ((3S, 5S, 6S, 8S) -6-羟基-8-羟甲基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基） 苄基）-2, 9-二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物X III)的制备
[0202] 250mL 三 口瓶中，加入（R) -N- ((3S，5S，6S，8S) -8-((苄氧基）甲基）-6-羟 基-3- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）苄基）-2, 9-二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺 酰胺（化合物ΧΠ ) (15. 8g，25mmol)、120mL乙醇和Pd (OH) 2/C (160mg)，氢气置换三次，常温 常压下往体系中持续通氢反应过夜，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水 乙醇结晶得化合物XIII (11. 2g，收率：85% )。
[0203] 虫匪1?(〇)(：13):0.83((1，6!1)，0.84((1，6!1)，1.33(8,9!1)，1.41-1.47(111，4!1)，1.54-1· 57 (m, 1H), 1. 82-1. 85 (m, 3H), 2. 01-2. 05 (m, 2H), 2. 39 (dd, 1H), 2. 63-3. 69 (m, 2H), 3. 30 (s, 3 H), 3. 36-3. 39 (m, 3H), 3. 41-3. 43 (m, 1H), 3. 62 (dd, 1H), 3. 84 (s, 3H), 4. 29 (t, 2H), 6. 74-6. 7 7 (m, 2H), 6. 84 (d, 1H).
[0204] (R-N-(1S, 3S)-1-((2S, 4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基）-3-(4-甲氧 基-3- (3-甲氧基丙氧基）苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物X IV )的制 备
[0205] 氮气保护下，往250mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷、NMM0(4. 06g, 30mmol)和4 A 分子筛（5g)，室温下搅拌2小时，备用；在另一 500mL三口瓶中，加入TPAP(352mg，lmmol)、 (R)-N-((3S，5S，6S，8S)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苄 基）-2,9_二甲基癸烷-5-基）-2-叔丁基亚磺酰胺（化合物XIII) (5.43g，lOmmol)和二氯 甲烷（60mL)，往此反应瓶中缓慢滴加配制好的ΝΜΜ0的二氯甲烷溶液，然后于室温下反应过 夜；反应完后，体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水（2X50mL)、饱和NaCl溶液（2X50mL) 洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯/石油醚（1:4, 100ml)结晶得到化合物 XIV(3. 8g，收率：71% )。
[0206] 虫匪1?(〇)(：13):0.83((1，6!1)，0.90((1，6!1)，1.33(8,9!1)，1.45-1.49(111，2!1)，1.82-1· 90 (m, 3H), 2. 01-2. 05 (m, 2H), 2. 12-2. 15 (m, 2H), 2. 28-2. 32 (m, 1H), 2. 39 (dd, 1H), 2. 45-2. 49 (m, 1H), 2. 63 (dd, 1H), 3. 18-3. 21 (m, 1H), 3. 31 (s, 3H), 3. 38 (t, 2H), 3. 84 (s, 3H), 4. 30 (t, 2H), 4. 50-4. 55 (m, 1H), 6. 73-6. 77 (m, 2H), 6. 85 (s, 1H).
[0207] 阿利克伦的制备
[0208] 50mL 三口瓶中加入（R-N-(1S，3S)-1-((2S，4S)_4-异丙基-5-氧代呋 喃-2-基）-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苄基）-4-甲基戊基）-2-叔丁基亚磺 酰胺（化合物XIV) (2. 7g，5mmol)、三乙胺（3mL)、2-羟基吡啶（1.42g，15mmol)和3-氨 基-2,2-二甲基丙酰胺（1.74 8，15臟〇1)，加热至801：反应过夜；反应完后冷却至常温，加入 20mL甲醇和3mL浓盐酸（36_〇1)，常温搅拌反应过夜；减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析 分离得到阿利克伦（1. 87g，收率：68% )。
[0209] 制备的阿利克伦经HPLC检测，其纯度为98. 5%。
[0210] 相对于现有技术，本发明采用（R)_叔丁基亚磺酰胺与化合物W制备阿利克伦，具 有以下有益效果：
[0211] (1)本发明方法利用（R)_叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用，搭建了制备阿利克伦 所需的二个手性中心；
[0212] (2)本发明方法在构建第二、第三、第四手性中心时，无需采用柱层析对中间产物 化合物IX、化合物X、化合物XI、化合物ΧΠ 、化合物X III进行分离纯化，大大简化了操作步 骤，使得制备阿利克伦的方法更加简便、容易；
[0213] (3)本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合 工业化生产。
[0214] 本发明采用（R)_叔丁基亚磺酰胺与化合物W制备阿利克伦，利用（R)_叔丁基亚 磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了阿利克伦中间产物需要柱 层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率 高，并适合工业化生产。
【主权项】
1. 一种阿利克伦的制备方法，其特征在于；所述阿利克伦的合成路线如下所述：所述步骤（G)中，化合物W与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物W;所述步骤（H)中，化合物W与（时-叔了基亚礙醜胺在第二溶剂中催化剂作用下反应， 得到化合物IX ;所述步骤（I)中，化合物IX与氯化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物X ;所述步骤（J)中，化合物X与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物XI ; (K)所述步骤似中，化合物XI与佩-((2-(漠甲基）-3-甲基了氧基）甲基）苯在第一溶 剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物卻； (L)所述步骤（L)中，化合物ΧΠ 与氨气在氨化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氨反 应，得到化合物XIII;所述步骤（Μ)中，化合物XIII与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钉酸倭的作用下反 应得到化合物XIV ;所述步骤（脚中，化合物XIV与3-氨基-2, 2-二甲基丙醜胺、2-居基化巧在碱的作用 下反应，然后加入第走溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（G)中，所述氧化剂选自次氯酸钢、亚氯酸钢、高贿酸钢或高儘酸钟，优选高 贿酸钢，所述的金属试剂为氯化钉，所述的第四溶剂选自己醇、甲醇、四氨巧喃或己腊，优选 己腊； 所述步骤（Η)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲焼、Η氯甲焼、 甲苯或四氨巧喃，优选二氯甲焼； 所述步骤（I)中，所述的氯化试剂为氯化钢、氯化亚铜或Η甲基氯基娃焼，优先Η甲基 氯基娃焼；还原剂为Η氯化测或Η氣化测，所述的第二溶剂选自二氯甲焼、Η氯甲焼、甲苯 或四氨巧喃，优选二氯甲焼； 所述步骤（J)中，所述还原剂为红铅或二异了基氨化铅；所述的第五溶剂选自四氨巧 喃、甲基叔了基離或甲苯，优选甲苯； 所述步骤（Κ)中，所述的金属试剂为金属镇，所述的第一溶剂为離类，选自四氨巧喃、 2-甲基四氨巧喃、己離、甲基叔了基離或二苯甲離，优选四氨巧喃； 所述步骤（L)中，所述氨化试剂选自Pd(0H)2/C、铅碳、氨氧化铅、雷尼媒、笛碳中的一 种，优选Pd(0H)2/C，所述的第六溶剂为甲醇、己醇、冰己酸或四氨巧喃，优选己醇； 所述步骤（M)中，所述氧化剂为N-甲基吗晰-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二氯甲 焼、Η氯甲焼、甲苯或四氨巧喃，优选二氯甲焼； 所述步骤㈱中，所述碱为有机碱为二己胺、二异丙胺、化巧或；己胺，优选为；己胺； 所述酸为浓盐酸，所述的第走溶剂为甲醇、己醇或二氯甲焼，优选甲醇。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 所述步骤（G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物W的用量为等当量，金属试剂为化合物 W摩尔用量的0. 1~0. 3,第四溶剂的量为1. 5~3.化每摩尔化合物W ; 所述步骤（Η)中，所述化合物W与（时-叔了基亚礙醜胺的摩尔比为1. 0:1. 1~1. 3,催 化剂的量为化合物W摩尔数的0. 1~0. 3,第二溶剂的量为化~化每摩尔化合物W ; 所述步骤（I)中，化合物IX与氯化试剂的摩尔比为1.0:2.0~3.0,第二溶剂的量为 化~1化每摩尔化合物IX，还原剂的量为0. 1~0. 3mol每摩尔化合物IX ; 所述步骤（J)中，化合物X与还原剂的摩尔比为1. 0:1. 0~1. 2,第五溶剂的量为5~ 化每摩尔化合物X; 所述步骤似中，化合物XI与佩-((2-(漠甲基）-3-甲基了氧基）甲基）苯的摩尔比 为1. 0:2. 0~3. 0,第一溶剂的量为5~化每摩尔化合物XI ; 所述步骤（L)中，氨化试剂的量为5~6g每摩尔化合物卻，第六溶剂的量为4~化每 摩尔化合物卻，氨气过量； 所述步骤（M)中，化合物XIII与氧化剂的摩尔比为1. 0:3. 0~4. 0,第二溶剂的量