小檗碱类化合物的用途和制备方法
【专利摘要】本发明提供了具有通式(I)结构的化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与多巴胺受体相关的神经系统疾病药物中的用途，以及具有通式(I)结构的化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物的制备方法。所述化合物具有一定的μ阿片受体激动，以及多巴胺D2受体阻断等多重药理作用，并且具有良好的理化性质和口服生物利用度，整体动物实验表明，该类化合物具有显著而长效的镇痛镇静活性，可用于疼痛及其他精神疾病的治疗。
【专利说明】小檗碱类化合物的用途和制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体而言，涉及一类季铵型小檗碱衍生物在制备用于治疗神经系统疾病药物中的用途和它们的制备方法。
【背景技术】
[0002]疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应，可使机体免受损害。但剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅使病人痛苦，还引起生理功能严重紊乱，甚至发生休克和死亡。故必须合理应用止疼药减少伤害，提高病人的生活质量。
[0003]目前临床上应用的镇痛药主要可分为麻醉性镇痛药(阿片类镇痛药)和非麻醉性镇痛药(解热类镇痛药)两类。前者作用较强但有成瘾性、耐药性，呼吸抑制，恶心，便秘等一系列不良反应，特别是可能的阿片滥用和药物依赖性的产生更限制了这类药物的使用。后者虽然副作用较少，但常常只表现出很有限的镇痛效果。从总体上看，目前这些已知镇痛药均还不够理想，因此，开发新一代具有良好镇痛活性而又无成瘾性的镇痛药物具有重要价值。
[0004]延胡索为罂粟科紫堇植物延胡索的干燥块茎，具有活血、利气、止痛的功效，常用于治疗胸胁，脘腹疼痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛等症，是一味药用历史悠久的著名镇痛中药。上世纪五六十年代，金国章等人对延胡索的神经药理学进行了系统的研究，发现延胡索中具有镇痛活性的一系列叔胺型生物碱，包括延胡索甲素，乙素，丙素，丑素等。其中尤以左旋延胡索乙素(1-THP)镇痛作用最强，被认为是延胡索镇痛作用的主要有效成分，其镇痛活性较哌替啶弱，但较解热镇痛药强，特别对慢性持续性钝痛效果良好。此后，1-THP又被发现具有明显的镇静作用，具有治疗精神分裂等神经系统疾病的潜力。1-THP的镇痛作用与阿片受体及前列腺素系统无关，其作用机制与麻醉性镇痛药和解热镇痛药都有很大不同。1977年，1-THP作为镇`痛助眠类新药进入中国药典，主要用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛、头痛、月经痛和分娩痛等，其毒性低、安全性大、且无成瘾性，成为新中国成立以来，应用现代科学技术，研究成功的第一个神经系统药物，也是科学整理中药取得成功的一个范例。但直到上世纪八十年代末，金国章等人才证明了 1-THP的镇痛镇静作用与其对多巴胺D2受体的阻滞活性相关，其阻滞作用有两个靶部位，在伏隔核(Nac)靶区阻滞突触后D2受体，抑制多巴胺转运体(DAT)的功效，而在下丘脑弓状核(Arc)靶区阻滞D2受体则则能增强中脑导水管周围灰质(PAG)的内阿片肽(END)功能。由于Nac的多巴胺受体是阿片类、可卡因类、苯丙胺三类毒品成瘾性的共同靶区，1-THP的多巴胺D2受体阻滞作用还可以用于毒品成瘾防戒断治疗，近年来，1-THP用于防治三类毒品的实践已在国内外基础和临床研究中取得了一些可喜的成果，显示出良好的潜力。
[0005]除了叔胺型小檗碱，延胡索中还含有众多季铵型的小檗碱类化合物，如去氢紫堇碱，巴马汀，小檗碱，药根碱等，这些化合物在抗胃溃疡，抗菌，降血糖，抗肿瘤等活性方面有众多报道，但截至目前，尚未有季铵类小檗碱具有镇痛活性的报道。
[0006]在我们对延胡索镇痛活性的多模型系统筛选中发现，某些季铵型小檗碱具有多巴胺受体D2阻滞活性，其中的去氢紫堇球碱(DHCB)还兼有较弱的阿片受体活性，动物实验表明，其镇痛镇静活性强于1-THP，且作用持续时间和耐药性优于吗啡，具有较好的镇痛应用前景。此外，由于其与1-THP类似的多巴胺受体活性，可以预见其在其他与多巴胺受体系统相关的神经系统疾病，如抑郁症，毒品成瘾等，也有较好的应用前景。
【发明内容】
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[0007]本发明提供了一种具有通式⑴结构的化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物:
[0008]
【权利要求】
1.一种具有通式(I)结构的化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物:
2.权利要求1所述的用途，其中所述与多巴胺受体相关的神经系统疾病是疼痛或抑郁。
3.权利要求1所述的用途，其中RpR2各自独立地为H、C1-C6直链或支链烷基或R1和R2 一起连接形成-CH2- ;R3、R4各自独立地为H或C1-C6直链或支链烷基；R5为H或C1-C6直链或支链烷基是选自氯离子和羧酸根的阴离子。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述具有通式(I)结构的化合物具有以下式I~20任一所示的结构:
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药用盐为具有通式(I)结构的化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸或谷氨酸所成的盐；或其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，或与精氨酸、赖氨酸或组氨酸所成的盐。
6.一种制备具有通式(I)结构的化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物的方法
7.根据权利要求6所述的方法，其中R6为甲氧基甲基或苄氧基甲基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中R7为选自三甲基娃，三乙基娃，叔丁基二苯基娃，叔丁基.~?甲基娃，.~?异·丙基娃，.~?苯基娃和I，I，3，3，—四异丙基.~?娃氧基的娃焼保护基。
【文档编号】A61P25/24GK103816152SQ201210468652
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2012年11月19日
【发明者】梁鑫淼, 王超然, 张秀莉, 张岩, 王志伟, 奥利维尔·希维利, 柯燕雄, 王藜恩 申请人:中国科学院大连化学物理研究所, 美国加州大学欧文分校