激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、和B在说明书中定义。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，其可用于抑制激酶，例如wee-1，和治疗疾病例如癌症的方法。
【专利说明】激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及抑制Wee-I激酶的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合 物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
[0002] 发明背景 为了发生适当的细胞分裂，真核细胞必须忠实复制它们的基因组，然后将它们的染色 体正确分离成两个子代细胞。这一细胞分裂过程，也称作细胞周期，是一个逐步过程，其受 检查点支配以确保基因组完整性。在DNA复制（S期）完成后，细胞进入生长期（G2期)，接 着进入用于分离染色体的有丝分裂(M期)。有丝分裂的关键调节子是激酶Cdkl (被称作 Cdc2)(Nurse， P. (1990) Universal control mechanism regulating onset of M-phase. Nature 344，503-508) Jdkl的活化导致有丝分裂开始，其随后的失活引致离开有丝分裂。 通过细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白B的结合激活Cdkl。细胞周期蛋白A-Cdkl和细胞周 期蛋白B-Cdkl复合物都用于引发有丝分裂（Lindqvist，A.等人.（2009) The decision to enter mitosis: feedback and redundancy in the mitotic entry network. The Journal of cell biology 185，193-202)。细胞周期蛋白B的降解引发Cdkl的失活，以 致在开始新一轮细胞周期之前离开有丝分裂和进入生长（Gl)期（Glotzer，M.等人（1991) Cyclin is degraded by the ubiquitin pathway. Nature 349， 132-138)。
[0003] 除细胞周期蛋白外，Cdkl也受Weel(将酪氨酸15(Y15)上的Cdkl磷酸化并使Cdkl 失活的非典型酿氨酸激酶)调节（McGowan，C.H.等人（1993) Human Weel kinase inhibits cell division by phosphorylating p34cdc2 exclusively on Tyrl5. The EMBO journal 12，75-85 ;Parker，L L 等人（1992) Inactivation of the p34cdc2-cyclin B complex by the human WEEl tyrosine kinase. Science 257，1955-1957)。Weel 是 Cdkl 的关 键性负调控因子并在G2-M期检查点发挥作用以确保DNA复制已完成且基因组在进入有 丝分裂之前不受损（O'Connell 等人，（1997) Chkl is a weel kinase in the G2 DNA damage checkpoint inhibiting cdc2 by Y15 phosphorylation. The EMBO journal 16， 545-554)。Weel 的损失（Stumpff，J.等人（2004) Drosophila Weel kinase regulates Cdkl and mitotic entry during embryogenesis. Curr Biol 14， 2143-2148)。 此 夕卜，许多癌症在其Gl期检查点有缺陷并依赖于G2-M期检查点（Sancar，A.等人（2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annual review of biochemistry 73，39-85)。Weel 表达的损失的确已表明导致 G2-M 期检查点的废除并使肿瘤细胞对DNA损伤敏感，尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其Gl 期检查点的肿瘤（Wang，Y.等人（2004) Knockdown of Chkl，Weel and Mytl by RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis. Cancer biology & therapy 3, 305-313)〇
[0004] Weel的抑制剂具有选择性杀伤在其它细胞周期检查点中有缺陷的癌细胞、同时不 伤害可激活其它细胞周期检查点的正常组织的潜力。因此，Weel的小分子抑制剂有益于癌 症和其它细胞增殖性疾病中的治疗干预。
[0005] 发明概述 本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式（I)的化合物
【权利要求】
1.式⑴化合物：
其中 B是 (a) C3_8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C3_ 8环烷基、苯基、萘 基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代；或 (b) 5-16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代； R1是氢、CV8-烷基、C2_8-烯基、C 2_8-炔基、C3_8-环烷基、芳基、杂芳基、芳基-CV 6-烷基-、 C3_8环烷基-Cp6-烷基-或杂芳基-CV6-烷基-;其中所述R 1 Cp8-烷基、C2_8-烯基或C2_8-炔 基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自CN、N0 2、齒素、-0Ra、-C (O) Ra、-C (0) 0Ra、-OC (0) Ra、-NRbRc、-NRbC (0) Ra、-NHC (0) NHRb、-C (0) NRbRc、-NHSO2Ra 和-SO2NRbNRc 的取代基取代；且（b)所述R1 C3_8-环烷基、芳基或杂芳基，独自或作为另一基团的 一部分，任选被一个或多个独立地选自CV 6-烷基、Cp6-卤代烷基、C2_6-烯基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、N0 2、-0Rd、-C(0)Rd、-C(0)0Rd、-0C(0)R d、-SRd、-S(O) Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC (0) Re、-NHC (0) NHRe、-NHC (0) 0Re、-NHSO2Rd、-C (0) NHRe 和-SO2NHNRe 的 取代基取代； R2是氢、卤素或CV6-烧基； R3是氢*、齒素、CV6 -烧基、C2_6-稀基、C3_8环烧基、C 3_8环稀基、芳基、杂芳基、杂环烧 基、芳基-CV6-烧基-、环烧基-Cp6-烧基-、杂芳基-Cp6-烧基-、杂环烧基-Cp 6-烧基-、 C (0) R7、C (0) OR7、C (0) NR8R9、或-CV4 -烷基-NRiqR11,其中所述 R3 Cp6 -烷基或 C2_6 -烯基， 独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、和Cp6-烷氧基的 取代基取代，并且其中所述R 3 C3_8环烧基、C3_8环稀基、芳基、杂芳基、或杂环烧基，独自或 作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自齒素、Cp 6 -烧基、Cp6 -齒代烧基、 CV6 -羟基烷基、羟基、氧代、Cp6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、和-NRgR h的取代基取代； 或者R2和R3可以连接在一起形成5-8元芳基或杂环，其中所述环任选被一个或多个独 立地选自卤素、Cp6 -烷基、Cp6 -卤代烷基、Cp6 -羟基烷基、羟基、CV6-烷氧基、Cp6-卤代 烷氧基、-NH2、-NH沁_ 6-烷基）、和N(Cp6-烷基）2的取代基取代； R4为氢或CV6 -烧基； R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、Cp6-烷基、Cp 6-卤代烷基、0纪、SR、C(O)A C (0) NRjRk、C (0) ORi、NRjRk、NRjC (0) Ri、S (0) 2纪、NRjS (0) 2纪、S (0) 2NRjRk、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、芳基-C^ 6-烷基_、环烷基-Cp6-烷基-、杂芳基-Cp6-烷基-、或杂环烷基-C^ 6-烷 基其中所述芳基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分任选被一 个或多个R12取代； R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、Cp6-烷基、CV 6-卤代烷基、Cp4-烷基-杂环 烷基-、-CV6-烷基-N((V6-烷基）2、OR1、SR 1、C (0) R1、C (0) NlTRn、C (0) OR1、NlTRn、NR1C (0) Γ、 S (0) 2记、NRniS (0) 2记、或 S (0) 2NrRn ; R7在每次出现时独立地为氢、C^6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳基、或杂 环烧基； R8和R9在每次出现时独立地为氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳基、 或杂环烧基； Rltl和R11在每次出现时独立地为氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳 基、或杂环烧基； R12在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、CV6-烷基、Cp 6-卤代烷基、0RP、SRP、C(0)Rp、 C (0) NRqRr、C (0) 0RP、NRtlRr、NRqC (0) Rp、S (0) 2RP、NRqS (0) 2RP、或 S (0) 2NRqr ; Ra在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳基、和 杂环烧基； Rb和f在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳 基、和杂环烧基； Rd在每次出现时独立地选自氢、CV6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳基、和 杂环烧基； R6和Rf在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳 基、和杂环烧基； Rg和Rh在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳 基、和杂环烧基； Ri在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、芳基、C3_8环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其 中所述Cp6 -烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、Cp6-烷氧基、-NH2、-NHCh-烷 基、-N^ 6-烷基）2、-C(O)N^6-烷基）2的取代基取代；并且其中所述芳基、C 3_8环烷基、 杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、Cp6-烷基、Cp 6-卤代烷基、CV6-羟基烷基、羟基、氧代、CV6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NH 2、-NH((V6-烷基）、和N沁_6-烷 基）2的取代基取代； Rj和Rk在每次出现时独立地选自氢、CV6烷基、芳基、C3_ 8环烷基、杂芳基、和杂 环烷基；其中所述CV6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C^6-烷氧 基、-NH 2、-NHCh-烷基、-N (Cp6-烷基）2、-C (0) N (Cp6-烷基）2的取代基取代，并且其中所述芳 基、C3_ 8环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、CV6 -烷基、CV6 -卤代烷基、Cp6 -羟基烷基、羟基、氧代、Cp6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NH2、-NH((V 6-烷 基）、和N ((V6-烷基）2的取代基取代； R1在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、芳基、C3_8环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其 中所述Cp6 -烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、Cp6-烷氧基、-NH2、-NHCh-烷 基、和-N(Cp 6-烷基）2的取代基取代，并且其中所述芳基、C3_8环烷基、杂芳基、和杂环烷基 任选被一个或多个独立地选自卤素、Cp 6 -烷基、Cp6 -卤代烷基、CV6 -羟基烷基、羟基、氧 代、CV6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NHy-NHd 6-烷基）、和N^6-烷基）2的取代基取代； Rm和Rn在每次出现时独立地选自氢、CV6烷基、芳基、C3_ 8环烷基、杂芳基、和杂 环烷基；其中所述CV6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C^6-烷氧 基、-NH 2、-NHCV6-烷基、和-N^6-烷基）2的取代基取代；并且其中所述芳基、C 3_8环烷基、 杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、Cp6-烷基、Cp 6-卤代烷基、CV6-羟基烷基、羟基、氧代、CV6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NH 2、-NH((V6-烷基）、和N沁_6-烷 基）2的取代基取代； Rp在每次出现时独立地选自氢、CV6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳基、和 杂环烧基；并且 Rq和Rlr在每次出现时独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、芳基、C 3_8环烷基、杂芳 基、和杂环烧基； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2. 如权利要求1所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为 CV8-烷基或C2_8-烯基，其中所述CV8-烷基或C 2_8-烯基被一个、两个或三个取代基任选取 代，所述取代基独立地选自 CN、NO2、卤素、-0Ra、-C(0)Ra、-C(0)0R a、-0C(0)Ra、-NRbR' -NRbC(O) Ra、-NHC (O)NHRb、-C (O)NRbRc、-NHSO2IfjP-SO2NR bNRc^
3. 如权利要求I所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1 为苯基，其中所述苯基被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自CN、 N02、卤素、-0Ra、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-OC(O)R' -NRbRc、-NRbC(0)Ra、-NHC(0)NHR b、-C(O) NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO 2NRbNRc。
4. 如权利要求1所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为芳 基-CV6-烷基_，其中所述芳基被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选 自 CN、NO2、卤素、-0Ra、-C(0)Ra、-C(0)0R a、-OC(0)Ra、-NRbRc、-NRbC(0)R a、-NHC(0)NHRb、-C(0) NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO 2NRbNRc。
5. 如权利要求I所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为 C3_8环烷基-Cp6-烷基-，其中所述环烷基被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基 独立地选自 CN、NO2、卤素、-0Ra、-C(0) Ra、-C(0) 0Ra、-OC(0) Ra、-NRbRc、-NRbC(0) Ra、-NHC(0) NHRb、-C (0)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO 2NRbNRc15
6. 如权利要求1-5中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R2是氢。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R2和R3可以连接在一起以形成5-8元芳基或杂芳基环，其中所述环被一个或多个取代 基任选取代，所述取代基独立地选自齒素、Cp 6 -烷基、C^6 -齒代烷基、Cp6 -羟基烷基、羟 基、Cp6-烷氧基、CV6-卤代烷氧基、-NH2、-NH沁_ 6-烷基）、和N^6-烷基）2。
8. 如权利要求1-6中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R3是氢或卤素。
9. 如权利要求1-6中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R3是CV 6 -烷基或C2_6-烯基，其中所述Cp6-烷基或C2_ 6-烯基被一个、两个、三个、四个 或五个取代基任选取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、CV6-烷氧基、-NH 2、-NHCh-烷 基、-N^6-烷基）2、和-CV4-烷基-NR iqR11,其中Rltl是H，且R11选自Cp6烷基、Cp 6卤代烷 基、芳基、c3_8环烷基、杂芳基、和杂环烷基。
10. 如权利要求1-6中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中R3是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被一个、两个或三个取代基任选取代， 所述取代基独立地选自卤素、Cp 6-烷基、Cp6-卤代烷基、Cp6-羟基烷基、羟基、氧代、 CV6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NH2、-MKCV6-烷基）、和N^ 6-烷基）2。
11. 如权利要求1-6中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中R3是C3_ 8环烷基或C3_8环烯基，其中所述C3_8环烷基或C 3_8环烯基被一个、两个或 三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自齒素、Cp6-烷基、Cp 6-齒代烷基、Cp6-羟基 烷基、羟基、氧代、Cp6-烷氧基、Cp 6-卤代烷氧基、-NH2、-NH ((V6-烷基）、和N ((V6-烷基）2。
12. 如权利要求1-6中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中 R3 是 C (O) R7、C (O) NR8R9、或 C (O) OR7。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中R4是氢。
14. 如权利要求1-13中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中B是苯基。
15. 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 B是苯基，其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代，和 R5每次出现时独立地为卤素、CV6-烷基、CV6卤代烷基、OR i、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 或杂环烷基-Cp6-烷基_，其中所述杂环烷基独自或作为另一基团的一部分被一个、两个或 三个R12任选取代；和 R12每次出现时独立地为Cp6-烷基、Cp6卤代烷基、或C(O) Rp。
16. 如权利要求1-13中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂 合物，其中B是C3_ 8-环烷基、四氢化萘基、或茚满基，其中所述C3_8-环烷基、四氢化萘基、或 茚满基被一个、两个或三个R 5任选取代，并且R5每次出现时独立地为卤素、Cp6-烧基、CV6 卤代烷基、OR、SR、C(O)R^ C(0)NRjRk、C(O)OR^ NRjRk、NRjC(O)R^ S(O)2R^ NRjS(O)2Ri、或 S (O)2NRjRk。
17. 如权利要求1-13中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中B是单环杂环基，其中所述杂环基是5-7元杂芳基，其被一个、两个或三个R 6任选取 代，并且R6每次出现时独立地为卤素、CV6-烷基、CV 6卤代烷基、OR1、C (0) R1、C (0) OR1、NRmRn、 或 S(O)2R10
18. 如权利要求1-13中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中B是双环杂环基，其中所述杂环基是7-11元双环杂环基，其被一个、两个或三个R 6 任选取代，并且R6每次出现时独立地为卤素、Cp6-烷基、Cp6卤代烷基、OR 1、C (0) R1X (0) 0R1、 NRniRn、或 S(O)2R115
19. 如权利要求1-13中任一项所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，其中B是三环杂环基，其中所述杂环基是10-15元三环杂环基，其被一个、两个或三个R 6 任选取代，并且R6每次出现时独立地为卤素、Cp6-烷基、Cp6卤代烷基、OR 1、C (0) R1X (0) 0R1、 NRniRn、或 S(O)2R115
20. 如权利要求1所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其是 2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-6-(丙-2-烯-1-基）-5, 6-二氢 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯； 2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-6-苯基-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-8-甲酸乙酯； 2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-6-苯基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-苄基-N-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-5, 6-二氢吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-8-甲酰胺； 6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-8-甲酸乙酯； 6-(2-氯苯基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯； 2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-(1]嘧 啶-8-甲酸乙酯； 6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8_苯基吡啶并[4,3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2-甲基苄基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 8-溴-6-(2, 6-二氟苄基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(3-甲基苄基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-[2-氟-6-(三氟甲基）苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2-氟苄基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 2-{[2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5_氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6(5H)_基]甲基}苯甲腈； 6-(2-氯苄基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6- (2, 6-二氯苄基）-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} -8-苯基吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2-氯-4-氟苄基）-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8_苯基吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (4-叔丁基苄基）-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} -8-苯基吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6_[2-氟-5-(三氟甲基）苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-苯基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； [2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-5_氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6 (5H)-基]乙酸乙酯； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-[(苯基氨基）甲 基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-8-{[(2, 2, 2-三氟乙 基）氨基]甲基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8- (1，3-苯并噻唑-2-基）-6- (2, 6-二氯苯基）-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基] 氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-(1H-苯并咪唑-2-基）-6-(2, 6-二氯苯基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨 基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} -5-氧代-5, 6-二氢吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-8-甲醛； 6-(2,6-二氯苯基）-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2- [ (2' -甲基-2'，3' -二氢-1' H-螺[环丙烷-1，4' -异 喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- (2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙烷-1，4' -异喹啉]-7' -基氨 基）-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2, 6_二氣苯基）_2_ {[2_ (二甲基氛基）_2, 3_二氧-IH-讳_5_基]氛基} _8_甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2, 6_二氣苯基）_8_乙稀基_2_ [ (2' -甲基_2'，3' -二氧_1' H-螺[环丙烧_1，4' -异 喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6, 8-二甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(1H-咪唑-2-基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(氟甲基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(羟基甲基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-溴-6-(环丙基甲基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 8-(环己-1-烯-1-基）-6-(环丙基甲基）-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-(环戊-1-烯-1-基）-6-(环丙基甲基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基} 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-溴-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 8-(环己-1-烯-1-基）-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5, 4-c]喹啉-5 (6H)-酮； 6-(2-氯苯基）-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}嘧啶并[5, 4-c]喹 啉-5 (6H)-酮； 2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}-6_苯基嘧啶并[5, 4-c] [1，8]萘 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2-氯苯基）-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c] [1，8]萘 啶-5(6H)_ 酮； 2_氨基-6-(2, 6-二氯苯基）-8-(1H-咪唑-2-基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2, 6_二氣苯基）_2_ {[2_ (二甲基氛基）_2, 3_二氧-IH-讳_5_基]氛基} _8_乙稀 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-乙烯基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-2-(2'，3'-二氢-1'!1-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-7'-基氨 基）-8-乙烯基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_8_乙烯基_2_ {[4-(六氢批咯并[3, 4_c]批咯-2 (IH)-基）苯基] 氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6_二氯苯基）-8-(羟基甲基）-2-[(2'_甲基_2'，3'_二氢-ΓΗ-螺[环丙 烷-1，4' -异喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_2_ {[2-(二甲基氨基）-2, 3-二氢-IH-讳_5_基]氨基} _8_ (轻 基甲基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H) -酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-(羟基甲 基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-[(4, 4-二甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨基]-8-乙烯 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- (2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙烷-1，4' -异喹啉]-7' -基氨 基）-8-(羟基甲基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H) -酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- [ (4, 4-二甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨基]-8-(羟基 甲基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_8_乙烯基_2_ (1，2, 3, 4-四氢异喹啉_6_基氨基）批陡并[4, 3_d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-乙烯 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-乙烯基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-乙烯基-2-[(2'_甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙 烷-1，4' -异喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2_氣_6_氣苯基）_2_ {[2_ (二甲基氛基）_2, 3_二氧-IH-讳_5_基]氛基} _8_乙 烯基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2- [ (2' -甲基-2'，3' -二氢-1' H-螺[环丙烷-1，4' -异 喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2-氯_6_氟苯基）_2_ {[2-(二甲基氨基）-2, 3-二氢-IH-讳_5_基]氨基} _8_甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2-[ (2, 4, 4-三甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨 基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基）苯基]氨基}吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-6-基氨基）吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-2-[(4, 4-二甲基_1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨基]-8-甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-氟苯基）-2-(2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙烷-1，4' -异喹啉]-7' -基氨 基）-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2-氯-6-氟苯基）-8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-6-基氨基）吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- [ (4, 4-二甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨基]-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-8-甲基-2-[(2, 4, 4-三甲基_1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基）氨 基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-8- (1H-咪唑-2-基）-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-6-基氨基）吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基）苯基]氨基}吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_ (2, 6_二氣苯基）_8_ (二氣甲基）_2_ {[2_ (二甲基氛基）_2, 3_二氧-IH-讳_5_基] 氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨 基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-[ (4, 4-二甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基） 氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6_(2, 6-二氯苯基）_8_(二氟甲基）_2_(2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙烧-1，4' -异喹 啉]-7' -基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-(1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）批陡并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二甲基苯基）-8-甲基-2-[(2' -甲基-2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙烷-1，4' -异 喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2_ ({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-6-(2, 6-二甲基苯基）-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-甲基苯基）-8-甲基-2-[(2'_甲基-2'，3'-二氢-Γ H-螺[环丙 烷-1，4' -异喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-氯-6-甲基苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-[ (4-{[2-(二甲基氨基）乙基]硫烧基}苯基）氨基]-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(二氟甲基）-2-(1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-6-基氨基）批陡并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_8_ (二氟甲基）_2_ [ (2' -甲基-2'，3' -二氢-Γ H-螺[环丙 烷-1，4' -异喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_8_ (二氟甲基）_2_ {[2-(批咯烧-1-基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基]氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- [ (4- {[2-(二甲基氨基）乙基]磺酰基}苯基）氨基]-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-甲基-2-[(2'_甲基_2'，3'_二氢-ΓΗ-螺[环丙烷_1，4'_异喹啉]-7'-基）氨 基]-6-(喹啉-8-基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 ^H)-酮； 6-(2-氯苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2-氯苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-甲基-6-(萘-1-基）-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 2_ ({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基-6-(萘-1-基）吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 5-二氯苯基）-8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）批陡并[4, 3_d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2-氟-6-甲基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2_ ({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-6-(2-氟-6-甲基苯基）-8-甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-甲基-6-[2-(1，3_噁唑-5-基）苯基]-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基-6-[2-(l，3-噁唑-5-基） 苯基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 4-氯-3-[8-甲基-5-氧代-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-6(5H)_基]苯甲酸甲酯； 4-氯-3-[2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-甲基-5-氧代吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-6 (5H)-基]苯甲酸甲酯； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(氟甲基）-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）批陡并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(氟甲基）-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-6-基氨基）批陡并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6_二氯苯基）-2-({4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯基}氨基）-8-(氟甲 基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）_2_ {[2-(二甲基氨基）-2, 3-二氢-IH-讳_5_基]氨基} _8_ (氟 甲基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6_二氯苯基）-8-(氟甲基）-2-[(2'_甲基_2'，3'_二氢-l'H-螺[环丙 烷-1，4' -异喹啉]-7' -基）氨基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2_ [ (4- {[6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 氨基}苯基）硫烧基]-N-甲基乙酰胺； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-[(1，1，2_三甲基-2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基）氨 基]吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-( {4-[(1-甲基哌啶-4-基）氨基]苯基}氨基）吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-羟基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2-羟基-6-甲基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）-6- (1，3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2_ [ (4- {[6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 氨基}苯基）磺酰基]-N-甲基乙酰胺； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-[(1，1-二甲基-2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基）氨基]-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-({4-[(I-甲基哌啶-4-基）氧基]苯基}氨基）吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2-羟基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-5(6H)_ 酮； 6-(2-羟基-6-甲基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）-6-(1，3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2_ [ (4- {[6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 氨基}苯基）磺酰基]-N-甲基乙酰胺； 6-(2, 6-二氯苯基）-2-[(1，1-二甲基-2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基）氨基]-8-甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2-( {4-[(1-甲基哌啶-4-基）氧基]苯基}氨基）吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (3, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(3, 5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基） 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基_2_( {4-[ (1-甲基批咯烧-3-基）氨基]苯基}氨基）批 啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二甲基苯基）-8-甲基-2- (1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5(6H)_酮； 6-(2-氯-6-甲基苯基）-8-甲基-2-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2, 6-二氯苯基）-8-(1-羟基乙基）-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]氨基}吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 5- {[6-(2, 6-二氯苯基）-8-甲基-5-氧代-5, 6-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-基]氨 基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基）苯甲酸甲酯； 6- (2, 6-二氯苯基）-2-[ (4-{[2-(二甲基氨基）乙基]氨基}苯基）氨基]-8-甲基批 啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基）丙基]哌嗪-1-基}苯基）氨 基]-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- [ (4- {[反式-4-(二甲基氨基）环己基]氨基}苯基）氨 基]-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-2- [ (4- {[顺式-4-(二甲基氨基）环己基]氨基}苯基）氨 基]-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 7- (2, 6-二氯苯基）-5-甲基-3-(1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基）吡啶并[4, 3-e] [1，2,4]三嗪-8(7H)_ 酮； 7-(2, 6-二氯苯基）-5-甲基-3-[(2'_ 甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷 _1，4'-异 喹啉]-7'-基）氨基]吡啶并[4, 3-e] [1，2, 4]三嗪-8 (7H)-酮； 6- (2-氯-6-羟基苯基）-2- [ (1，1-二甲基-2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基）氨基]-8-甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2- {[2- (1-甲基哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲 哚-5-基]氨基}吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基）乙基]哌嗪-1-基}苯基）氨 基]-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基）丙基]哌嗪-1-基}苯基）氨基]-6-(2,6-二甲基苯 基）-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮； 6-(2,6-二氯苯基）-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基）丙基]哌嗪-1-基}苯基）氨 基]-8-(氟甲基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮；或 6- (2, 6-二氯苯基）-2- ({2- [2-(二甲基氨基）乙基]-2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基} 氨基）-8-甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5 (6H)-酮。
21. 药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 和药学上可接受的赋形剂。
22. 治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗可接受量的权利要求 1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23. 减小哺乳动物肿瘤体积的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗可接受量的权利要 求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/52GK104271576SQ201380021182
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2012年2月23日
【发明者】K.伍兹, A.马斯特拉基奥, 赖春球, V.B.甘地, T.彭宁 申请人:艾伯维公司