专利名称：Inhibiting platelet derivative growth factor and/or quinoline and ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及本发明涉及应用喹啉／喹喔啉化合物抑制细胞增殖和／或细胞基质生成和／或细胞移动(趋化作用)和／或T细胞激活和增殖的方法，其中所用化合物是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
细胞信号传导通过包括细胞-细胞接触或细胞-基质接触或胞外受体-底物接触在内的相互作用系统介导。胞外信号通常经过酪氨酸激酶介导的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，其中磷酸化事件能够影响与细胞膜结合的信号传导复合物下游的底物蛋白。一组特异性的受体-酶如胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于含酪氨酸残基的底物蛋白质的有效酶-介导磷酸化，需要酶的自磷酸化作用。已知这些底物会负责多种细胞事件，举几个例子来讲，包括细胞增殖、细胞基质生成、细胞迁移和编程性细胞死亡。
据认为，许多疾病状态是由细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或调控不良的编程性细胞死亡所致。这些疾病状态涉及多种类型细胞，且包括这样一些病症，如白血病、癌症、恶性胶质瘤、牛皮癣、炎症性疾病、骨病、纤维变性病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉、肾动脉血管成形术后的再狭窄或纤维增生性疾病如关节炎，肺、肾和肝纤维性变性。此外，冠状动脉分流术所致的非控性细胞增殖性疾病。据信，抑制酪氨酸激酶活性对细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或难以调控的编程性细胞死亡的控制非常有效。
同样还已知某些酪氨酸酶抑制剂能够与多于一种类型的酪氨酸激酶相互作用。一些酪氨酸激酶是维持人体正常功能所必需的。例如，在大多数正常情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，对于以细胞增殖和／或细胞基质生成和／或细胞移动(趋化作用)为特征的疾病(如再狭窄)的选择性治疗，能够以低于有效抑制胰岛素受体激酶所需浓度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物提供了一种有价值的药剂。
本发明涉及调整和／或抑制细胞信号传导、细胞增殖、胞外基质生成、趋化作用的方法，还涉及控制异常细胞生长和细胞炎症性应答的方法。更具体讲，本发明涉及取代喹喔啉化合物的用途，通过有效地抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和／或Lck酪氨酸激酶活性，这些化合物对分化、增殖或介质释放具有选择性抑制作用。2．报道进展大量文献报道中都介绍了对酪氨酸激酶受体酶(如EGF-R或PDGF-R)或非受体胞质酪氨酸激酶(如v-abl，p56lck或c-src)具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂。最近，Spada和Myers(Exp．Opin．Ther．Patents 1995，5(8)，805)以及Bridges(Exp．Opin．Ther．Patents 1995，5(12)，1245)在他们的综述中分别概述了有关酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。另外，Law和Lydon也概述了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌效力(新兴药物改良药物的开发(Emerging DrugsThe Prospect For Improved Medicines)1996，241-260)。
已知的PRGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等(药物化学杂志(J．Med．Chem．)1994，37，2129)和Dolle等(药物化学杂志1994，37，2627)报道的喹啉基抑制剂。近来Traxler等(EP 564409)、Zimmerman，J．；和Traxler，P．等(生物有机与药物化学通讯(Biorg．& Med．Chem．Lett．)1996，6(11)，1221-1226)以及Buchdunger，E．等(Proc．Nat．Acad．Sci．1995，92，2558)都报道了一类苯基氨基-嘧啶-基抑制剂。尽管在此领域中取得了这些进展，但由这些种类化合物制成的药剂还没有被批准用于治疗人类增殖疾病。
再狭窄的多因素疾病与PDGF和PDGF-R之间的相关性在许多科学文献中早已确认。然而，近年来有关肺纤维变性疾病(Antoniades，H．N．等，临床研究杂志(J．Clin Invest．)，1990，86，1055)、肾和肝脏的纤维变性疾病(Peterson，T．C．肝脏学(Hepatology)，1993，17，486)的研究进展也说明PDGF和PDGF-R起一定作用。例如，如Shultz等(美国生理学杂志(Am．J．Physiol)，1988，255，F674)和Floege等(临床和实验免疫学(Clin．Exp．Immun．) 1991，86，334)所述，肾小球性肾炎是肾衰竭的主要病因，并且已确定PDGF是肾小球系膜细胞体外的有效促分裂原。Thornton，S．C等(临床和实验免疫学，1991，86，79)报道了TNFα-和PDGF(由类风湿性关节炎病人提供)是参与滑液细胞的增殖的主要细胞因子。此外，已经识别出一些特殊肿瘤细胞种类(参见Silver，B．J．生物因子(BioFactors)，1992，3，217)，如成胶质细胞瘤和卡波济氏肉瘤，它们过度表达PDGF蛋白或其受体，从而导致癌细胞通过自分泌或旁分泌机制失控生长。因此，可以预料，PDGF酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗各种表面上看来不相关但在病因学上都与PDGF和／或PDGF-R有关的人类疾病。
Hanle等(炎症研究(Inflamm．Res．)，1995，44，357)和Bolen与Bmgge(免疫学年度综述(Ann．Rev．Immunol．)，1997，15，371)都评述了不同非受体型酪氨酸激酶如p56lck(以下简称“Lck”)在涉及T细胞激活和增殖的炎症相关病症中的作用。这些炎症性疾病包括变应性、自身免疫病、类风湿性关节炎和移植排斥。最近，另一篇综述概述了包括具有Lck抑制活性的化合物在内的各类酪氨酸激酶抑制剂(Groundwater等，药物化学进展(Progressin Medicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制剂包括一些天然产物，它们通常为非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，如星形孢菌素、金雀异黄素、某些黄酮类和制表菌素。近来还报道了虎刺醇是Lck的低纳摩尔抑制剂(Faltynek等，生物化学(Biochemistry)，1995，34，12404)。合成Lck抑制剂的实例包括一系列二羟基-异喹啉抑制剂，据报道它们具有低微摩尔至亚微摩尔活性(Burke等，药物化学杂志，1993，36，425)；和活性较低的喹啉衍生物(Lck的IC50为610微摩尔)。研究人员还公开了一系列在微摩尔-亚微摩尔低浓度范围内能抑制Lck的4-取代喹唑啉化合物(Myers等，WO95／15758和Myers等，生物有机和药物化学通讯(Bioorg．Med．Chem．Lett．)，1997，7，417)。辉端的科研人员(Hanke等，生物化学杂志(J．Biol．Chem．)1996，271，695)公开了两种分别称作PP1和PP2的特异性吡唑并嘧啶抑制剂，它们对Lck和Fyn(另一种Src族激酶)具有低至纳摩尔级的功效。关于喹啉或喹喔啉基化合物，还没有报道过这一方面的Lck抑制剂。因此，可以预料，抑制Lck酪氨酸激酶活性的喹啉或喹喔啉抑制剂可用于治疗各种表面上看来不相关但在病因学上都涉及Lck酪氨酸激酶信号传导的人类疾病。
本发明的另一方面涉及包含药物有效量的式Ⅰ化合物和可药用载体的药物组合物。本发明还涉及制备式Ⅰ化合物用的中间体，中间体和式Ⅰ化合物的制备方法，以及式Ⅰ化合物用于治疗患有或易患与细胞分化、增殖、胞外基质生成或介质释放有关的不适／病症的患者的用途。
发明详述除非另有说明，上文及本发明说明书全文中使用的下列术语应当理解为具有下述含义定义“患者”不仅包括人，而且还包括其它哺乳动物。
“有效量”是指能有效抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性和／或Lck酪氨酸激酶活性，从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。
“烷基”是指具有约1到约10个碳原子的支链或直链脂族烃基。优选的烷基为具有约1到约6个碳原子的“低级烷基”。支链是指有一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在线性烷基链上。烷基还可以任选地被烷氧基，卤素，羧基，羟基或R5R6N-取代。烷基的实例包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
“链烯基”是指含有碳-碳双键的脂族烃基，该基团可以是其链中含有约2-约10个碳原子的直链或支链基团。优选的链烯基的链中含有2至约6个碳原子；更优选链中含约2至约4个碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在线性链烯基链上。“低级链烯基”是指链中含有约2至约4个碳原子的基团，其中所述链可以是直链或支链。链烯基可被烷氧羰基取代。链烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，环己基丁烯基和癸烯基。
“亚乙烯基”是指-CH=CH-基团。
“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子的非芳香性单-或多环环系。环烷基可任选地被一个或多个，优选1-3个，更优选1-2个下述“环烷基取代基”取代烷基，羟基，酰氧基，烷氧基，卤素，R5R6N-，酰基R5N-，羧基或R5R6NCO-取代基，更优选的取代基为烷基，羟基，酰氧基，烷氧基和R5R6NCO-。而且，当环烷基被至少两个羟基取代基取代时，则至少两个羟基取代基可用含1-6个碳原子的醛或酮缩酮化或缩醛化形成相应的缩酮或缩醛。“羟基环烷基”是指HO-环烷基，其中环烷基被如所述取代。当羟基环烷基衍生于也被羟基取代的环烷基时，两个羟基取代基可与1-6个碳原子的醛或酮缩醛化或缩酮化，形成相应的缩醛或缩酮。gem-二醇的缩酮化导致形成螺稠环体系。优选的螺环烷基环为1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基。优选的未取代或取代的单环环烷基环包括环戊基，羟环戊基，氟代环戊基，环己基，羟环己基，羟基甲基环己基和环庚基；更优选羟环己基和羟环戊基。多环环烷基环的实例包括1-十氢化萘，金刚烷-(1-或2-)基，[2．2．1]二环庚基(降冰片基)，羟基[2．2．1]二环庚基(羟基降冰片基)，[2．2．2]二环辛基和羟基[2．2．1]二环辛基；更优选羟基[2．2．1]二环庚基(羟基降冰片基)，和羟基[2．2．2．]二环辛基。
“环烯基”是指含有碳-碳双键和约3-约10个碳原子的非芳香族单环或多环环系。环烯基可任选地被一个或多个，优选1-3个，更优选1-2个上述环烷基取代基取代。“羟基环烯基”是指HO-环烯基，其中环烷基被如上述取代基取代。优选的未取代或取代的单环环烯基环包括环戊烯基，环己烯基，羟环戊烯基，羟环己烯基和环庚烯基；更优选羟环戊烯基和羟环己烯基。优选的多环环烯基环包括[2．2．1]二环庚烯基(降冰片烯基)和[2．2．2]二环辛烯基。
“芳基”是指含有约6-约10个碳原子的芳香族碳环基团。典型的芳基包括苯基或萘基，或被一个或多个可以相同或不同的芳基基团取代基取代的苯基或萘基，其中的“芳基基团取代基”包括氢，羟基，卤素，烷基，烷氧基，羧基，烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2独立地为氢或烷基。优选的芳基基团取代基包括氢，卤素和烷氧基。
“杂芳基”是指约5-至约10-元芳香单环或多环烃环系，其中环系中的一个或多个碳原子为非碳元素，如氮，氧或硫。“杂芳基”也可以被一个或多个上述“芳基基团取代基”所取代。典型的杂芳基包括取代吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基和异喹啉基。
“杂环基”是指约4-约10元单环或多环环系，其中一个或多个环系原子为选自氮、氧或硫的非碳原子。杂环基任选地被一个或多个，优选1-3个，更优选1-2个上述环烷基取代基取代。“羟基杂环基”是指HO-杂环基，其中杂环基可被如上述取代。“氮杂杂环基”是指如上述的杂环基，其中至少一个环原子是氮。典型的杂环基部分包括奎宁环基，硫己环，四氢吡喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，四氢呋喃基或7-氧杂二环[2．2．1]庚基。
“杂环羰氧基”是指与母体分子部分通过羰氧基(-C(O)O-)基团连接的如上所定义的杂环基基团。杂环基部分任选地被一个或多个优选为1-3个，最优选为1个如上所定义的环烷基取代基取代。代表性的杂环羰氧基为[1，4′]-联哌啶基-1′-基羰氧基。
“杂环烯基”是指如上所述的杂环环系，其含有至少一个碳-碳或碳-氮双键。杂环烯基可被一个或多个，优选1-3个，更优选1-2个上述环烷基取代基取代。羟基杂环烯基“是指HO-杂环烯基，其中杂环烯基可被如上述取代。”氮杂杂环烯基“是指如上所述的杂环烯基，其中至少一个环原子是氮。典型的单环杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，3，4-二羟-2H-吡喃，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，四羟苯硫基，四羟硫吡喃基等。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基团，其中的烷基如上定义。优选的酰基包含低级烷基。代表性的酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基和己酰基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中的芳基如上定义。代表性的基团包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如上定义。优选的烷氧基为具有约1-约6个碳原子的“低级烷氧基”。烷氧基可任选地被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、羧基芳基、氨基甲酰基或杂环基基团取代。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，庚氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，羧基甲氧基和甲氧羰基甲氧基。
“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如上所述。示范性的环烷氧基包括环戊氧基和环己氧基。
“杂环氧基”是指杂环基-O-基团，其中的杂环基如上所述。示范性的杂环氧基基团包括奎宁环氧基，硫己环氧基，四氢吡喃氧基，四氢噻吩氧基，吡咯烷氧基，四氢呋喃氧基，7-氧杂二环[2．2．1]庚氧基，羟基四氢吡喃氧基和羟基-7-氧杂环[2．2．1]庚基氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如上所述。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如上所述。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如上所述。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基。
“R5R6N-”是指取代或未取代的氨基，其中R5和R6如上所述。典型基团包括氨基(H2N-)，甲氨基，乙基甲基氨基，二甲氨基和二乙基氨基。
“R5R6NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中R5和R6如上所述。典型基团包括氨基甲酰基(H2NCO-)，N-甲基氨基甲酰基(MeNHCO-)和N，N-二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“酰基R5N-”是指酰氨基，其中R5和酰基如上定义。
“卤素”是指氟，氯，溴，或碘。优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。
“前药”是指适合施用于患者而无过高的毒性、刺激性、变应性反应等作用，同时又能有效地用于预定用途的式Ⅰ化合物形式，包括缩酮，酯和两性离子形式。前药在体内通过例如在血中水解而转化为上式母体化合物。详细描述见T．Higuchi和V．Stella，作为新型给药系统的前药，A．C．S．Symposium Series，第14卷，以及Edwrd B．Roche等的药物设计中的生物可逆载体，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，这两篇文献的内容在此并入引作参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物。这种物理缔合物中涉及可变程度的离子及共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格内时便是如此。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。典型的溶剂化物包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子为水的溶剂化物。优选的实施方案一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物，其前药、或其可药用盐，其中L1为(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2为任选取代的羟环烷基或任选取代的羟环烯基；Z4为O和NR4；m为0；n为2或3，p+q=0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基或R5R6N-，或者R1a和R1b之一为氢或卤素；R1c为氢，任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；R3a，R3b，R3′a和R3′b独立地为氢或低级烷基；R4为氢；和R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。
另一方面，本发明优选的化合物为式Ⅰ化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐，其中X为L2Z2；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2为任选取代的羟环烷基；Z4为O和NR4；p为0；q为0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基或任选取代的杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素；而R1a和R1b中的另一个为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基或任选取代的杂环氧基；R1c为氢；R3′a和R3′b独立地为氢；和R4为氢。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b独立地为羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而R1a和R1b之一的另外一个为羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b独立地是杂环羰基氧基或任选取代的低级烷氧基；更优选的低级烷氧基是甲氧基或乙氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b为低级烷基，更优选的低级烷基为甲基或乙基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为卤素；更优选的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且卤素为氯或溴。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷基，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基；更优选的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且低级烷基为甲基或乙基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为环烷氧基；更优选的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且环烷氧基为环戊氧基或环己氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一为氢，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基，环烷氧基或杂环氧基；更优选的是，低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，环烷氧基为环戊氧基或环己氧基，以及杂环氧基为呋喃氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b是低级烷氧基，其中低级烷氧基任选地被烷氧基，杂环基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一是未被取代的低级烷氧基，而R1a和R1b的另一个任选地被杂环羰基氧基取代，或是被烷氧基，杂环基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1a和R1b之一是甲氧基，而R1a和R1b的另一个是[1，4′]-联吡啶-1′-基羰基氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基，羧基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，氨基羰基甲氧基，N-甲基氨基羰基甲氧基或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1c为氢，低级烷基或低级烷氧基；更优选的是，低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z1为CH的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z1为N的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z2为任选取代的羟基环烷基的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中p和q都为0的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中p+q=1的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为O的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为O，且p和q均为0的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为O，且p+q=1的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为NR4的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为NR4，且p和q均为0的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为NR4，且m+n=1的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为S的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为S，且p和q均为0的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z4为S，且p+q=1的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明优选的化合物是其中Z2为(羟基或烷基)取代的羟基环烷基，更优选的是(低级烷基)羟基环烷基。
优选的根据本发明的化合物选自下列种类反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；反式-4-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；(2内，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2内，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇；顺式-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环戊醇；反式-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环戊醇；反式-4-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；[3aR，4S，6R，6aS]-6-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2，2-二甲基-四氢-环戊[1，3 ]二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酰胺；2-(1，4-二氧杂-螺[4，5]十二-8-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基甲基)-环己醇；3-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇；(2外，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇；乙酸顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己基酯；顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；二甲基氨基甲酸4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己基酯；反式-4-(6，7-二甲氧基-4-氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；乙酸反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己基酯；(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2内，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2外，6外)-6-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(+)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(-)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2顺式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2顺式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；以及[1S，2R，4S，5R]-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]-庚烷-2-醇。
更优选下列化合物反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(-)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；以及4-(6，7-二甲氧基喹啉-3-基氨基)-环己醇；以及[1S，2R，4S，5R]-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]-庚烷-2-醇。
应当理解，本发明包括这里所述的具体和优选的基团的所有适宜组合。
本发明化合物可采用文献中公知的方法由已知化合物或者易制备的中间体制备。示范性的一般方法如下。
另外，按照下述反应流程Ⅰ-Ⅷ也可以制备式Ⅰ化合物，其中各变量如上所述，但本领域技术人员不难理解，那些与所述方法不相容的变量应除外。
反应流程Ⅰ
反应流程Ⅱ 反应流程Ⅲ 反应流程Ⅳ
反应流程Ⅴ 反应流程Ⅵ 其中R1a，R1b和R1c中至少一个为低级 其中R1a，R1b和R1c中至少一个如本文定义，烷氧基，且x_为L1OP′或L2Z2，其中 并且当X为L1OP＇时，然后除去保护基P′为适于在碱和烷基化剂存在下保护 P＇，得到相应的OH基团羟基基团的保护基团在反应流程Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ中，R代表文所定义的R1a，R1b或R1c基团的前体基团，以致当RBr，ROH或RCOCl与芳族羟基基团在反应流程Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ中所述的条件下反应时形成R1a，R1b或R1c。
代表性的RBr包括溴乙酸和溴乙酸的甲基和乙基酯。
代表性的ROH包括2-乙氧基乙醇，2-(4-吗啉基)乙醇和3-(4-甲基哌嗪基)丙醇。
代表性的RCOCl是[1，4′]-联哌啶-1′-基羰基氯。反应流程Ⅶ 其中X_为L1OP″或L2Z2，其中P″为适合于在反应流程Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ中所述反应条件下保护羟基的基团反应流程Ⅷ 其中X″为L1OP″或L2Z2，其中P″和P_为适合于在反应流程Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ中所述反应条件下保护羟基的基团反应流程Ⅸ 其中X_为(L1OP′或L2Z2)，其中P′为适于在格利雅试剂存在下保护羟基部分的基团当X_为L1OP′时，则OP′部分可利用合适的脱保护剂转化为相应的羟基基团反应流程Ⅹ Ⅰ．一般方法1．偶联2-氯取代喹喔啉与胺或苯胺在大约160℃-大约180℃下，加热2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1当量)和胺(约1-约5当量)的混合物大约3小时至过夜。将暗棕色残留物溶于甲醇／二氯甲烷(0％-10％)，硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯或甲醇／二氯甲烷(0％-100％)洗脱，得到所需产物。所需产物可进一步通过在甲醇、二氯甲烷或甲醇／水中重结晶纯化。2．偶联2-氯取代喹喔啉与醇或酚将醇或硫醇(1当量)和氢化钠(约1-约3当量)在无水DMF／THF(0％-50％)中的悬浮液回流1小时，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1当量)。回流所得混合物约1-4小时。中和悬浮液至大约pH 5-8，并分配在二氯甲烷和盐水之中。将浓缩二氯甲烷后的残留物进行硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯或甲醇／二氯甲烷(0％-100％)洗脱，得到所需产物。3．采用氨基基-喹啉和醛或酮的还原胺化反应。
将适当取代的3-氨基喹啉(1当量)与1当量合适的醛或酮在甲醇(或其它适宜的溶剂混合物)中搅拌至TLC显示亚胺的形成完成为止。加入过量NaCNBH4或NaBH4，或其它适宜的还原剂，并搅拌混合物至TLC显示中间体亚胺完全消耗为止。浓缩混合物，残留物通过硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯(0-100％)或氯仿／甲醇(0-20％)洗脱，得到所需产物。4．3-氨基取代喹啉与溴苯基化合物的偶联反应惰性气氛(如氩气氛)下，将适当取代的3-氨基喹啉(1当量)与～1．4当量强碱(如叔丁醇钠)、1当量合适的溴苯基化合物、催化量的2，2′-双(二苯基膦基)-1-1′联萘(S-BINAP)和双(二亚苄基丙酮)-钯(Pd(dba)2)在惰性有机溶剂(如甲苯)中混合搅拌，并加热至大约80℃保持过夜。冷却混合物，加溶剂(如乙醚)稀释，过滤，浓缩并层析(用50％EtOAc／己烷洗脱)，得到所需产物。5．经Mitsunobu条件由3-羟基取代的喹啉形成醚用各为1当量的所需醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或合适的等效物依次处理适当取代的羟基喹喔啉的THF溶液(在大约0-大约25℃下)。反应进程由TLC监测，待反应完成后(大约1-大约24小时)，浓缩混合物，残留物通过硅胶层析，得到所需产物。6．脱烷基化低级烷氧基取代的喹啉或喹喔啉，随后再烷基化用过量乙硫醇钠(通常大约2当量或更多当量)处理合适的低级烷氧基取代的喹啉或喹喔啉(1当量)的DMF溶液，在加热下，搅拌反应混合物约1-约24小时。将混合物分配到水和乙酸乙酯之内，进行提取后处理，随后如果需要的话进行层析，从而得到相应的羟基取代喹啉或喹喔啉所需产物。
应用上文详述的Mitsunobu反应条件，烷基化羟基取代的喹啉或喹喔啉产物。另一方法是应用本领域公知的方法，在合适的溶剂中利用NaH或其它适宜的碱由活性烷基卤或苄基卤进行简单烷基化。7．氧化喹啉或喹喔啉中的氮形成相应的N-氧化物在大约室温至回流温度下(优选在升高的温度下)，优选通过在惰性溶剂(如二氯甲烷)与过酸(例如过乙酸或间-氯过苯甲酸)反应，式(Ⅰ)喹啉或喹喔啉化合物中的亚胺(=N-)部分可以转化为其中亚胺部分被氧化为N-氧化物的相应化合物。
本发明化合物以游离碱或酸的形式或以其可药用盐的形式使用，所有这些形式均在本发明范围内。
当本发明化合物被碱性基团取代时，能够形成酸加成盐，并且这是一种更为简单方便的使用形式；而且在实践中，使用盐形式本质上相当于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括在与游离碱化合时能产生可药用盐的那些酸，亦即盐的阴离子(在盐的药物剂量下)对患者是无毒的，因而阴离子的副作用不会损害游离碱固有的对PDGF的有益抑制效力。虽然优选所述碱性化合物的可药用盐，但是，所有酸加成盐都可用作游离碱的来源，即使所需的具体盐本身仅用作中间体(例如象在仅用于纯化和鉴定目的而形成的盐或在通过离子交换法制备可药用盐的过程中用作中间体的盐一样)也都如此。本发明范围内的可药用盐衍生自下列酸无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸和氨磺酸；和有机酸，如乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，金鸡纳酸等。相应的酸加成盐分别包括氢卤酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，草酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，马来酸盐，亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐，龙胆酸盐，甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐和二-对甲苯基酒石酸甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
根据本发明的进一步特征，通过使用或采用已知方法，由游离碱与合适的酸反应可以制备本发明化物的酸加成盐。例如，本发明化合物的酸加成盐可如下制备将游离碱溶于含有适当酸的水或水-醇溶液或其它合适的溶剂中，进而通过蒸发溶液分离盐，或者使游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐可以通过直接分离得到或者可通过浓缩溶液而获得。
通过使用或采用已知方法，可以由这些酸加成盐再生本发明化合物。例如，通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，本发明母体化合物可以由其酸加成盐再生获得。
当本发明化合物被酸性基团取代时，可以形成碱加成盐，并且这是一种更为简单方便的使用形式；而且在实践中，使用盐形式本质上相当于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括在与游离酸化合时能产生可药用盐的那些碱，亦即盐的阳离子(在盐的药物剂量下)对动物机体是无毒的，因而阳离子的副作用不会损害游离酸固有的对PDGF的有益抑制效果。可药用盐包括例如碱金属和碱土金属盐，在本发明范围内的这些盐衍生自下列碱氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化锌，氨，三甲胺，三乙胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N，N′- 二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羟甲基)-氨基甲烷，氢氧化四甲铵等。
本发明化合物的金属盐可通过在含水或有机溶剂中使游离酸形式的本发明化合物与选定金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的活性化合物接触而制备。所用的含水溶剂可以是水或者也可以是水与有机溶剂的混合物，其中的有机溶剂优选醇如甲醇或乙醇，酮，如丙酮，脂族醚如四氢呋喃，或酯如乙酸乙酯。这些反应通常在室温下进行，但如果需要它们也可以加热下进行。
本发明化合物的胺盐可以通过在含水溶剂或有机溶剂中使胺与游离酸形式的本发明化合物接触而制备。合适的含水溶剂包括水和水与醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氢呋喃)、腈(如乙腈)、或酮(如丙酮)的混合物。同样也可以制得氨基酸盐。
采用或采纳已知方法，可以由其碱加成盐再生得到本发明化合物。例如，通过用酸如盐酸处理，能够从其碱加成盐再生本发明母体化合物。
与它们本身可作为活性化合物一样，本发明化合物的盐也可用于化合物的纯化目的，例如，应用本领域技术人员公知的技术，利用盐与母体化合物、副产物和／或起始物质之间的溶解度差异进行纯化。
本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。本领域技术人员也都十分清楚，某些式Ⅰ化合物可能显示几何异构现象。几何异构体包括本发明化合物(即具有链烯基基团或环系上具有取代基的化合物)的顺式和反式形式。另外，二环环系包括内式和外式异构体。本发明包括单一的几何异构体，立体异构体，对映异构体以及它们的混合物。
采用或应用已知方法，例如，色谱技术和重结晶技术，可以自其混合物中分离出这些异构体，或者也可以采用或应用例如本文所述的方法由其中间体的适当异构体分别制备它们。
采用或应用已知方法，例如参考实施例中所述的方法或其明显的化学等同法，或者应用本发明所述的方法，制备起始物质和中间体。
本发明进一步用下列用于说明本发明化合物制备的说明性实施例加以说明，但本发明并不局限于此。
进一步地，下列实施例为合成本发明化合物所用方法的代表例。实施例1 3-环己氧基-6，7-二甲氧基喹啉0 ℃下，向THF溶液内加入3-羟基-6，7-二甲氧基喹啉(0．237g，1．15mmol)、环己醇(0．347g，3．46mmol)、Ph3P(0．908g，3．46mmol)。分批加入偶氮二羧酸二乙酯，直至溶液保持深红色为止(0．663g，3．81mmol)。4小时后，浓缩溶液并层析残留物(50％EtOAc／己烷)。产物用异丙醇／己烷重结晶，为HCl盐形式，系白色固体(m．p．229-232℃，分解)。实施例2 2-苯胺基-6-异丙氧基-喹喔啉盐酸盐氩气氛下，向NaH(0．033g，0．84mmol)中加入1mL DMF，分批加入2-苯胺基-6-喹喔啉醇(0．1g，0．42mmol)／1．5mL DMF。30分钟后，逐滴加入2-溴丙烷，将溶液加热至50℃反应1．5小时。加水骤冷冷却的反应混合物，并分配在EtOAc和H2O之内，用H2O(3X)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。层析所得残留物(30％EtOAc／己烷)，得到0．05 g二烷基化产物和0．1g标题化合物。按下所述制备HCl盐的分析用样品向游离碱的Et2O／IPA溶液内加入IPA(异丙醇)／HCl，得到HCl盐(n．p．205-210℃分解)。元素分析C17H17N3O·HCl计算值C，64．65；H，5．74；N，13．31；实测值C，64．51；H，5．90；N，13．09．实施例3 2-苯胺基-6-甲氧基-喹喔啉盐酸盐氩氛下将苯胺(1．3mL，14．3mmol)加入2-氯-6-甲氧基-喹喔啉(0．93g，4．8mmol)。120℃加热反应混合物2小时，然后于150℃反应1．5小时。冷却混合物并加入CH2Cl2。搅拌所得悬浮液，过滤出橙色固体，用CH2Cl2／Et2O洗涤，然后于水中剧烈搅拌40分钟，过滤，用Et2O洗涤得到亮黄色固体。实施例4 2-苯胺基-6-喹喔啉醇采用Feutrill，G．I．；Mirrington，R．N．在四面体通讯(Tet．Lett．)，1970，1327中所述的将芳基甲基醚转化为酚衍生物的方法。氩气氛下，向2-苯胺基-6-甲氧基-喹喔啉(0．27g，1．07mmol)的DMF溶液内加入乙硫醇钠盐(0．19g，2mmol)。加热反应混合物至110℃过夜。浓缩混合物，并分配到EtOAc和H2O／5％酒石酸之内，使水层的pH大约等于4。有机层依次用水(4X)和2．5％NaOH(4X)洗涤。合并碱性层，用乙酸乙酯(2X)洗涤，再用5％酒石酸酸化，并用多份EtOAc洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(N2SO4)，并浓缩。层析所得固体(50％EtOAc／己烷)。通过用Et2O研制产物，得到黄色粉末分析样品(m．p．211-213℃)。元素分析C14H11N3O计算值C，70．88；H，4．67；N，17．71；实测值C，70．64；H，4．85；N，17．58．实施例5 苯基-[6-(四氢呋喃-3-(R)-基-氧基)喹喔啉-2-基]胺0℃及氩气氛下，向THF溶液内加入2-苯胺基-6-喹喔啉醇(0．23g，0．97mmol)，(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(0．086mL，1．3mmol)，和三苯膦(0．31g，1．2mmol)。分批加入DEAD(0．18mL，1．2mmol)。温热反应至室温，搅拌1．5小时。浓缩混合物并将其分配到EtOAc和水之内。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。层析所得黄色油状物(50％EtOAc／己烷)，并溶于Et2O／IPA。逐滴加入HCl／Et2O溶液，真空干燥所得橙色粉末。通过在含洗涤过的(3X H2O，5X MeOH)碱性离子交换树脂的MeOH中搅拌，将所得粉末进行游离碱化。搅拌混合物30分钟，过滤，浓缩，并用EtOAc／己烷重结晶，分两批得到产物(m．p．173-175℃)。元素分析C18H17N3O2计算值C，70．35；H，5．57；N，13．67；实测值C，70．19；H，5．60；N，13．66．实施例6 2，7-双-环己氧基-6-甲氧基-喹喔啉氩气氛下，向NaH(0．32g，8mmol)的DMF溶液内逐滴加入环己醇(0．7mL，6．7mmol)。室温搅拌混合物25分钟，然后分批加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉。室温搅拌反应15分钟，进而分别在90℃搅拌2小时和在110℃搅拌1小时。冷却混合物，加水骤冷，并分配到EtOAc／H2O之内。有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，层析(10％EtOAc／己烷)后得到蜡状白色固体物(m．p．75-78℃)。元素分析C21H28N2O3计算值C，70．76；H，7．92；N，7．86；实测值C，70．81；H，7．79；N，7．70．实施例7 环己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)-胺向6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛在21MeOH／1，2-二氯乙烷(7．5mL，0．5mmol)中的0．067M溶液内加入环己胺(0．11mL，0．9mmol)。在室温下搅拌反应过夜，然后加入NaBH4(0．038g，1mmol)，再搅拌反应混合物过夜。然后浓缩混合物并进行层析(50％EtOAc／己烷-大约含5％MeOH的50％EtOAc／己烷)。将所得油状物溶于EtOAc／己烷，用HCl／Et2O处理。浓缩所得溶液，固体物用异丙醇研制，在60℃真空干燥后得到白色固体(m．p．185-190℃，分解)．元素分析C17H23N3O2·HCl计算值C，60．44；H，7．16；N，12．44；实测值C，60．48；H，6．88；N，12．07．实施例8 (6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-环己基)胺和(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-顺式-(3-(R)-甲基-环己基)胺类似上面的制备例，采用3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉游离碱(0．32g，1．6mmol)和(R)-(+)-3-甲基环己酮(0．23mL，1．9mmol)进行反应。层析所得产物混合物(70％EtOAc／己烷)，并用EtOAc／己烷重结晶，从而得到白色固体物(1∶1顺-反异构体混合物)(m．p．153-160℃)。元素分析C18H24N2O2计算值C，71．97；H，8．05；N，9．33；实测值C，72．12；H，7．85；N，9．29．实施例9 3-(6，7-二甲氧基喹啉-3-基-氨基)-2，2-二甲基-丙-1-醇类似实施例11中的制备过程进行反应。氩气氛下，向4_粉状分子筛(0．35g)的MeOH溶液内加入3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉(0．32g，1．6mmol)和2，2-二甲基-3-羟基丙醛(0．19g，1．9mmol)。层析产物混合物(3％MeOH／CHCl3)，得到0．10g物质，进而分配到CH2Cl2／10％NaOH之内。有机层用10％NaOH、H2O、和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，用EtOAc／己烷重结晶，得到浅橙色固体物(m．p．170-173．5℃)。元素分析C16H22N2O3计算值C，66．18；H，7．64；N，9．65；实测值C，66．11；H，7．49；N，9．33．实施例10 环己基-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹喔啉-2-基)-胺该制备基于修改的Buchwald等的方法(美国化学会会志，1996，118，7215)。氩气氛下，向2-环己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉(0．1g，0．3mmol)的甲苯溶液内加入吗啉(0．1g，0．3mol)、叔丁醇钠(0．04g，0．42mmol)、S(-)-BINAP(约0-001g)和双(二亚苄基丙酮)合钯(约0．001g)。加热反应混合物至80℃过夜。冷却混合物，加乙醚稀释，过滤，浓缩，并层析(50％EtOAc／己烷)。产物用EtOAc／己烷重结晶，分两批得到黄色固体物(m．p．194-196℃)。元素分析C19H26N4O2计算值C，66．64；H，7．65；N，16．36；实测值C，66．60；H，7．60；N，16．51．实施例11 反式-4-(7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-氨基)-环己醇和反式-4-(6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-基-氨基)-环己醇氩气氛下，向配有迪安斯塔克分水器和冷凝器的反应烧瓶内加入6∶1的2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉混合物(0．30g，1．3mmol)和反式-4-氨基-环己醇(0．35g，3mmol)。加热反应混合物至170℃反应大约10小时，然后浓缩并层析两次(7％MeOH／CHCl3，然后5％MeOH／CHCl3)。产物用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到浅黄色固体物(m．p．144-147℃)。元素分析C19H26N4O2·0．4H2O计算值C，57．20；H，6．02；N，13．34；实测值C，57．21；H，5．97；N，13．08．
1H NMR分析表明，产物为反式-4-(7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-氨基)-环己醇与反式-4-(6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-基-氨基)-环己醇的2∶1混合物。实施例12 反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇混合反式-4-氨基环己醇(0．11g，2当量)和2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(0．1g，1当量)，并加热到160-180℃反应4-8小时。过滤所得黑棕色悬浮液并浓缩。残留物通过快速柱纯化，用3％甲醇／二氯甲烷洗脱，得到黄色粉末产物，m．p．为119-123℃。元素分析C16H21N3O3计算值C，62．33；H，7．05；N，13．63；实测值C，62．35；H，7．09；N，13．18．所得化合物可以按下述方法重结晶。将0．2g黄色粉末加入到2．5mL水和1．25mL甲醇内，回流得到橙色透明溶液。放置此热溶液，逐步冷却。过滤收集针状橙色结晶，高真空干燥后得到黄色固体(m．p．119-120℃)。
另一方面，按下所述制备标题化合物的HCl盐0℃下，向反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇的异丙醇溶液内加入HCl溶液。搅拌混合物15分钟，然后过滤。在高真空下干燥所收集到的固体物，得到反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇盐酸盐。元素分析C16H22ClN3O3·1．2H2O计算值C，53．19；H，6．80；N，11．63；Cl 9．81；实测值C，53．14；H，6．85；N，11．24；CL，10．28．另一方面，标题化合物的硫酸盐可以按下所述制备在典型的方法中，将反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇溶于丙酮或其它适宜的溶剂，如果需要加热至45℃。在快速搅拌下，向所得溶液中小心加入含水硫酸(1当量，1M溶液)。收集如此形成的盐，干燥后得到硫酸盐，产率＞80％。
类似地用适当的起始物质制备下列化合物3-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-丙烷-1-醇(m．p．154．5-156℃)。元素分析C13H17N3O3计算值C，59．30；H，6．51；N，15．87；实测值C，59．30；H，6．46；N，15．87。3-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2，2-二甲基-丙烷-1-醇(m．p．174．5-176℃)。元素分析C15H21N3O3计算值C，61．84；H，7．27；N，14．42。实测值C，61-67； H，7．22；N，14．42。4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇(m．p．168-171℃)。元素分析C16H21N3O计算值C，70．82；H，7．80；N，15．48；实测值C，70．80；H，7．90；N，15．20。实施例13 顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇顺式-4-氨基环己醇(400mg，3．48mmol)与2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(450mg，2mmol)混合物的乙醇溶液(5ml)置于密封管中，然后加热至180℃3小时。硅胶层析深棕色混合物，用乙酸乙酯洗脱，得到期望的产物(m．p．65-67℃)。
元素分析C16H21N3O3·0．6H2O计算值C，61．17；H，7．12；N，13．37；实测值C，61．22；H，7．19；N，12．19。实施例14 (±)-二环[2．2．1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺方法A将2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，22．3mmol)和(±)-外-降冰片基-2-胺(10g，90mmol)的混合物在160-180℃下加热过夜。将深棕色残留物溶于200mL二氯甲烷，用1N NaOH(50mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层，然后过滤。硅胶层析浓缩后的残留物，用己烷／乙酸乙酯(80％)洗脱，得到所需产物，为黄色固体物，可以用甲醇重结晶。
方法B将2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(9g，40．1mmol)和(±)-外-降冰片基-2-胺(5．77g，52mmol)、叔丁醇钠(4．22g，44mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1-1′-联萘(BINAP，120mg)和双(二亚苄基丙酮)-钯Pd(dba)2在80mL甲苯中的混合物在80℃加热8小时。再加入另一份BINAP(60mg)和Pd(dba)2(20mg)，在100℃加热混合物过夜。加200mL二氯甲烷稀释后，将反应混合物用1N NaOH(100mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。硅胶层析浓缩后的残留物，用己烷／乙酸乙酯(80％)洗脱，得到所需产物，为浅黄色固体物(m．p．188-189℃)。元素分析C17H21N3O3计算值C，68．20；H，7．07；N，14．04；实测值C，68．18；H，7．03；N，14．03．类似地，由合适的起始物质开始可以制得下列化合物(方法A)外-二环[2．2．1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m．p．175-177℃)。元素分析C17H19N3O2计算值C，60．94；H，6．56；N，13．78；实测值C，66．98；H，6．62；N，12．73．(2内，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇(m．p．90-93℃)。(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇(m．p．97-100℃)。(2内，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇(m．p．220-222℃)。元素分析C17H21N3O4·0．2H2O计算值C，60．96；H，6．44；N，12．54。实测值C，60．93；H，6．06；N，11．60。环己基-(6，8-二甲基-喹喔啉-2-基)-胺[MS m／z255(M+)]．元素分析C16H21N3计算值C，75．26；H，8．29；N，16．46；实测值C，75．08；H，8．28；N，15．86．顺式／反式-2-(6-甲氧基-喹喔啉-2基氨基)-环戊醇(m．p．137-139℃)。元素分析C14H17N3O2计算值C，64．85；H，6．61；N，16．20。实测值C，64．87；H，6．45；N，16．22。反式-4-(6-甲氧基-喹喔啉-2基氨基)-环己醇(m．p．70-75℃)。元素分析C15H19N3O2·0．3H2O计算值C，64．64；H，7．09；N，15．08。实测值C，64．68；H，7．06；N，14．77。[3aR，4S，6R，6aS]-6-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2，2-二甲基-四氢-环戊[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酰胺(m．p．94-97℃)。元素分析C21H28N4O5·0．3H2O计算值C，59．79；H，6．83；N，13．28。实测值C，59．80；H，6．89；N，12．03。(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基-环己基)-胺(m．p．58-68℃)。元素分析C17H23N3O3·0．5H2O计算值C，62．56；H，7．41；N，12．87；实测值C，62．53；H，7．22；N，12．22．实施例15 外-2-(二环[2．2．1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉将外-2-降冰片(223mg，2 mmol)和NaH(60％，100mg，2．5mmol)在10mL无水THF中的混合物回流0．5小时，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(336mg，1．5mmo1)。继续回流所得混合物2小时。过滤后浓缩，进而通过硅胶层析所得残留物(50％乙醚／己烷)，得到所需产物，系白色固体(m．p．135-137℃)．元素分析C17H20N2O3计算值C，67．98；H，6．71；N，9．33；实测值C，67．96；H，6．762；N，9．19．类似地由合适的起始物质制备下列化合物外-2-(二环[2．2．1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m．p．108-110℃)．元素分析C17H18N2O3计算值C，68．44；H，6．08；N，9．39；实测值C，68．54；H，6．23；N，9．27．2-(二环[2．2．1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m．p．93-95℃)．元素分析C17H18N2O3计算值C，68．44；H，6．08；N，9．39；实测值C，68．32；H，5．98；N，9．25．2-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m．p．124-125℃)。元素分析C18H22N3O5计算值C，62．42；H，6．40；N，8．09。实测值C，62．63；H，6．46；N，7．79。实施例16 顺／反-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己烷羧酸将顺／反-4-羟基-环己烷羧酸(144mg，1mmol)和NaH(60％，160mg，4mmol)在无水THF／DMF(10mL／2mL)中的混合物加热回流1小时，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(225mg，1mmol)。继续回流所得混合物4小时。中和反应混合物至pH5，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用硫酸镁干燥合并的有机溶液并过滤。硅胶层析浓缩后的残留物(先用乙酸乙酯，接着用甲醇洗脱)，得到所需产物，系白色固体物(m．p．90-93℃)。元素分析C17H20N2O5·0．5H2O计算值C，59．89；H，6．19；N，8．22；实测值C，59．91；H，6．62；N，7．90．类似地用适当的起始物质制备下列化合物4-(6-甲氧基-喹喔啉-2基氧基甲基)-环己醇(m．p．118-121℃)。元素分析C17H22N2O4计算值C，63．15；H，7．03；N，8．66。实测值C，63．13；H，6．65；N，9．01。3-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己醇(m．p．151-153℃)。元素分析C16H20N2O4计算值C，63．14；H，6．62；N，9．20。实测值C，62．56；H，6．58；N，8．67。4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己醇(m．p．162-164℃)。元素分析C16H20N2O4计算值C，63．14；H，6．62；N，9．20。实测值C，62．52；H，6．80；N，8．88。
实施例17 5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇室温下将OsO4的叔丁醇溶液(2．5重量百分比，0．2ml)加入2-(二环[2．2．1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉(149mg，0．5mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(234mg，2mmol)的5ml THF溶液中。剧烈搅拌棕色溶液2小时，然后用饱和的NaHS2O3(2ml)骤冷。用醚(3×100ml)提取，然后用硫酸镁干燥。残余物过滤后浓缩液硅胶层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产物(m．p．85-88℃)．元素分析C17H20N2O5·0．9H2O计算值C，58．73；H，6．29；N，8．06。
实测值C，58．74；H，5．91；N，7．53。
类似制备的为(2外，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇(m．p．150-153℃)。实施例18 顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己乙酸酯和顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己醇将顺式-4-乙氧基-环己醇(632mg，4mmol)和NaH(60％，220mg，5-5mmol)的15ml无水THF溶液回流0．5小时，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(647mg，3mmol)。继续回流所得混合物2小时。残余物过滤后浓缩液硅胶层析(乙醚)，得到顺式-4-(6，７-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己乙酸酯(m．p．150-152℃)．元素分析C18H22N2O5计算值C，62．42；H，6．40；N，8．09。
实测值C，62．39；H，6．55；N，7．82。和顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己醇(m．p．148-150℃)。
元素分析C16H20N2O4计算值C，63．14；H，6．62；N，9．20。
实测值C，62．80；H，6．76；N，8．67。
类似的制备了反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2基氧基)-环己醇[MSm／z304(M+)]实施例19 4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己基二甲基-氨基甲酸酯4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇(100mg，0．33mmol)，二甲基氨基甲酰氯(90微升，1．2mmol)和NaH(60％，19．6mg，0．49mmol)混合物的5ml THF溶液于室温下搅拌3天，层析(50％乙酸乙酯／己烷)分离得到白色固体(m．p．152-155℃)．元素分析C19H25N3O5计算值C，60．79；H，6．71；N，11．19；实测值C，60．38；H，6-54； N，10．43。实施例20 3-环己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉1-氧化物将2-环己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(10mg，0．38mmol)和间氯过苯甲酸(70％，113mg，0．46mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物室温搅拌1天。过滤后浓缩溶液，残留物通过硅胶层析(20％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产物(m．p．167-169℃)。
类似地可制得反式-4-(6，7-二甲氧基-4-氧基-喹喔啉-2-基氨基)-环己醇(m．p．220-222℃)。元素分析C16H21N3O4·0．2H2O计算值C，59．42；H，6．69；N，12．99；实测值C，59．43；H，6．64；N，12．95．实施例21 反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己基乙酸酯4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇(303mg，1mmol)，乙酸酐(2ml)和吡啶(2ml)混合物的10ml二氯甲烷溶液于室温下搅拌过夜。混合物加水(5ml)骤冷，用二氯甲烷提取(2×30ml)。用硫酸镁干燥并过滤后，于旋转蒸发器上浓缩溶液。硅胶层析残余物(乙酸乙酯)，得到所需的乙酸酯，为浅黄色固体(m．p．176-177℃)．元素分析C18H23N3O4计算值C，62．59；H，6．71；N，12．17；实测值C，62．89；H，6．67；N，11．95。实施例22 (2外，5外)-5-(6，7，-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇(2外，5外)-5-氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯(127mg，0．75mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(224mg，1mmol)的混合物加热至180℃反应6小时。然后冷却混合物至室温，溶于二氯甲烷，通过快速柱纯化。回收的产物(20mg，收率7．5％)溶于甲醇(2ml)，加入新鲜的1N甲醇钠(0．063ml，0．063mmol)。回流反应混合物90分钟。用制备性薄层层析纯化粗品混合物，得到黄色固体的产物，(m．p．97-100℃)。
元素分析C17H21N3O3(m／z)315用适当的起始物质类似地制备下列化合物(2内，5外)-5-(6，7，-二甲氧基喹啉-2-基氨基)-二环[2-2．1]庚烷-2-醇，系黄色固体。元素分析C17H21N3O3(m／z)315。
(2外，6外)-6-(6，7，-二甲氧基喹啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇，系黄色固体(30mg，共21％)。
元素分析C17H21N3O3计算值C，64．74；H，6．71；N，13．32；实测值C，58．42；H，6．26；N，11．96。实施例23 (2反式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇和(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1．089，4．81mmol)和(2反式)-4-氨基-2-甲基环己醇(620mg，4．81mmol)的混合物加热至180℃反应6小时。反应得到两种非对映体。
分离主要异构体，为黄色固体，命名为(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇(240mg，0．76mmol)C17H23N3O3(m／z)317。元素分析C17H23N3O3·2H2O计算值C，58．00；H，7．69；N，11．94；实测值C，58．0； H，6．58；N，11．24。
次要异构体也为黄色固体，命名为(2反式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇C17H23N3O3(m／z)317。
元素分析C17H23N3O3·H2O计算值C，60．08；H，6．94；N，12．53；实测值C，61．21；H，6．94；N，11．56。
进一步通过手性分离(2反式，4反式)4(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇得到其单独的对映体。第一个对映体有(+)-旋光性(于Chiracel OJ上的洗脱顺序)，第二个对映体有(-)-旋光性(于ChiaracerOJ上的洗脱顺序)。利用Chiracel OD柱的分析条件可得到(+)旋光性对映体第二个洗脱。(-)旋光性的对映体在PDGF-R ELISA检验中表现有极好的活性。实施例24 (2顺式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇和(2顺式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇和(2反式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇(120mg，0．38mmol)的2∶1混合物之THF溶液(7ml)中加入三苯膦(110mg，0．42mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0．066ml，0．42mmol)以及苯甲酸(46．4mg，0．38mmol)。室温下搅拌混合物过夜，吸干残余物硅胶分离(305乙酸乙酯／己烷)，得到苯甲酸酯混合物。
主要苯甲酸酯(50mg，0．12mmol)的甲醇溶液(2ml)中加入1N氢氧化钠(0．12ml，0．12mmol)。从制备性薄层层析分离纯的产物(13mg，32％收率)，系黄色固体(m．p．85-88℃)，命名为(2顺式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇。C17H23N3O3(m／z)317。
类似地，水解次要苯甲酸酯(4．4mg)，从制备性薄层层析分离所需产物(3．3mg，100％)，为黄色产物，命名为(2顺式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基基-喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇。C17H23N3O3(m／z)317。实施例25 (1R，2R，4S)-(+)-二环[2．2．1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺利用手性HPLC柱(Chiralpac AD，25×2cm，含10mM(1S)-(+)-樟脑磺酸的60％庚烷／40％乙醇，12mL／分钟)拆分实施例17的(±)-二环[2．2．1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，上述标题化合物以第一洗脱物形式得到。合并所收集的馏分，用50ml 1N的NaOH洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤后的溶液用旋转蒸发器浓缩，然后在高真空下干燥。得到黄色固体。[α]d20+19．5°(c=0．20，CH2Cl2)，m．p．184-186℃．元素分析C17H21N3O2×0．3H2O计算值C，66．90；H，7．15；N，13．77；实测值C，66．86；H，7．01；N，13．86．实施例26 (1S，2R，4S，5R)-5-(6，7，-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇的生物转化法制备真菌菌株F2052(Mortierella isabellina)购自Northern Utilizationresearch and Development division(NRRL)。
真菌储存于-25℃。用2ml真菌悬浮液接种至每只中含有50ml种子培养基(培养基216)的250锥形烧瓶，往复式摇床(200转／分)23℃培养3天。24小时后，将实施例25的(1R，2R，4S)-(+)-二环[2．2．1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺溶于MeOH，加入烧瓶中至终浓度为300mg／L。培养24小时后收获培养物。(培养基216葡萄糖0．4％，酵母提取物0．05％，大豆粉0．05％，NaCl 0．05％，KH2PO40．05％)。用乙腈进行提取，向1体积发酵液中加入1体积叔丁基甲基醚和1体积正己烷。于22℃磁力搅拌后，提取物分为3层。收集中间层，并蒸发干燥，重新溶解于乙酸乙酯中。用乙酸乙酯为洗脱剂于硅胶上(0．04-0．063mm)分离乙酸乙酯提取物。含有生物转化产物的级分用H2O／MeOH梯度为洗脱剂于C18硅石上分离。层析得到纯的标题化合物，系无定形的黄色粉状，m．p．190-192℃。实施例27 反式-4-[7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹喔啉-2-基氨基]-环己醇和反式-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹喔啉-2-基氨基]-环己醇标题化合物如下制备利用实施例1的方法，使6-羟基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉与2-(吗啉-4-基)乙醇进行Mitsunobu偶联，随后采用实施例11的方法，使所得6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉与反式-4-氨基-环己醇反应。实施例28 2-[2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-7-甲氧基-喹喔啉-6-基氧基]-1-乙酸和2-[2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-6-甲氧基-喹喔啉-7-基氧基]-1-乙酸标题化合物如下制备如实施例8所述，利用乙硫醇钠盐在DMF中脱烷基化4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-氨基)环己醇，随后按一般方法6所述在碱存在下用溴乙酸进行烷基化。实施例29 2-[2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-7-甲氧基-喹喔啉-6-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺和2-[2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-6-甲氧基-喹喔啉-7-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺采用二甲胺氨解实施例29的化合物，制得标题化合物。中间体实施例1 4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐氩气氛下，向EtOAc(50mL)和5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(2．5g，10mmol)的溶液内加入5％Pd／C(0．5g)。在50psi下氢化反应混合物1小时。通过硅藻土，将混合物过滤到HCl／IPA／EtOAc溶液内，滤垫用另外的EtOAc洗涤。滤出所得沉淀物，得到白色固体。中间体实施例2 7-溴-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基喹喔啉-2-醇氩气氛下，向MeOH溶液(15mL)内加入粉化的NaOH片状物(0．86g，21mmol)和4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐(2．7g，9．3mmol)。搅拌混合物10分钟，然后分批加入45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2．7g，12mmol)。回流反应混合物1小时，然后冷却。加入水，随后过滤悬浮液。所得固体接连用水、甲醇、IPA和乙醚洗涤，得到黄色粉末。中间体实施例3 7-溴-2-氯-6-甲氧基-喹喔啉和6-溴-2-氯-7-甲氧基-喹喔啉向7-溴-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇的混合物(1g，3．9mmol)中加入POCl3(5mL)。回流反应混合物1小时，倒入到冰水内，过滤，然后水洗，从而得到浅褐色固体。7-溴-2-氯-6-甲氧基喹喔啉6-溴-2-氯-7-甲氧基-喹喔啉的比值大约为7∶1(由1H NMR确定)。中间体实施例4 5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺向N-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基)-乙酰胺(2g，8．2mmol)在5N HCl(20mL)的溶液中加入1，4-二噁烷(10mL)，将混合物在60℃搅拌1．5小时。浓缩反应混合物并分配到EtOAc／2N NaOH之内。水层用EtOAc(3X)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，尔后吸附在硅胶上进行层析(70％EtOAc／己烷)，得到橙色粉末。中间实施例5 4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐氢气氛下，向EtOAc(25mL)和5-氯-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(1．6g，7．9mmol)的溶液内加入5％Pd／C(0．5g)。在50psi下氢化反应混合物1小时。在氮气氛下通过硅藻土将混合物过滤到1N HCl ／Et2O的EtOAc溶液内，滤垫用另外的EtOAc洗涤。滤出所得沉淀物，得到白色固体物。中间体实施例6 7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇0℃及氢气氛下，向4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐(1．8g，7．2mmol)的EtOH(15mL)溶液内加入TEA(2．5mL，18mmol)。搅拌混合物20分钟，然后分批加入45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2．1g，9．3mmol)。温热反应混合物至室温，回流1．5小时，然后冷却。加水，随后过滤悬浮液，并接连用水、IPA、和乙醚洗涤，得到浅黄色粉末。使用前，先将产物与甲苯共沸数次，尔后真空干燥。中间体实施例7 2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉和2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉在有CaCl2干燥管存在下，向7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇的混合物(1g，4．7mmol)中加入POCl3(5mL)。回流反应混合物30分钟，倒入饱和碳酸氢钠冷溶液内，过滤，然后水洗，得到一固体物。其中2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉与2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉之比大约为6∶1(由1H NMR确定)。中间体实施例8 顺式-4-氨基环己醇根据药物化学杂志，18(6)634，1975所述方法略加改动制备顺式-4-氨基环己醇。中间体实施例9 外-二环[2．2．1]庚-5-烯-2-胺采用和中间体实施例12相同的方法，由5-降冰片烯-2-醇经多用途中间体外-2-二环[2．2．1]庚-5-烯-2-基异吲哚-1，3-二酮制备外-二环[2．2．1]庚-5-烯-2-胺。中间体实施例10 (2外，6外)-2-(6-羟基-二环[2．2．1]庚-2基-异吲哚-1，3-二酮和(2外，5外)-2-(5-羟基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮0℃下，外-2-二环[2．2．1]庚-2-烯-2-基-异吲哚-1，3-二酮(320毫克，134毫摩)的5毫升THF溶液中加入BH3／THF溶液(1M，2毫升，2毫摩)。室温下搅拌混合物2小时，然后加入水(2毫升)和NaBO3·4H2O(900毫克)。所得悬浮液搅拌过夜。用乙醚(3×50毫升)提取，硫酸镁干燥。过滤后浓缩残余物，硅胶(乙醚)层析，得到可被进一步分离的所需产物。中间体实施例11 (2外，5内)-2-(5-羟基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮(a)(2外，6外)-2-(6-羟基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮和(2外，5外)-2-(5-羟基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮(800毫克，3．3毫摩)与吡啶氯铬酸盐(2克)混合物的10毫升二氯甲烷溶液于室温下搅拌经过周末。用乙醚(100毫升)稀释后，过滤悬浮液并浓缩。硅胶(乙醚)层析残余物得到750毫克相应的酮(95％)。用反向HPLC进一步分离所得酮(CH3CN／H2O，10-70％)，得到外-2-(5-氧基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮。
(b)0℃下，外-2-(5-氧基-二环[2．2．1]庚-2-基-异吲哚-1，3-二酮的10毫升甲醇溶液中加入NaBH4(38毫克，1毫摩)。再搅拌混合物半小时，用1N HCl(1毫升)骤冷。浓缩后，用二氯甲烷提取残余物(2×50ml)。蒸发二氯甲烷得到所需产物(可直接使用无需进一步纯化)。中间体实施例12 (2内，5外)-5-氨基-二环[2．2．1]庚烷-2-醇，(2外，5外)-5-氨基-二环[2．2．1]庚烷-2-醇，(2内，6外)-6-氨基-二环[2．2．1]庚烷-2-醇和(2外，6外)-6-氨基-二环[2．2．1]庚烷-2-醇利用上述中间体实施例的方法从适当的起始物质制备标题化合物。中间体实施例13 2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉标题化合物采用改进的Tamao等人的方法(四面体，1982，38，3347-3354)制备。。氩气氛下，向THF溶液内加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，26mmol)和NiCl2(dppp)(0．14g，0．26mmol)。冷却反应混合物到0℃，分批加入3M MeMgBr的乙醚溶液(13mL，39mmol)。温热反应混合物至室温，搅拌1小时，然后进一步回流1．5小时。冷却混合物，用10％HCl骤冷，并搅拌10分钟，随后用5％NaOH调节至碱性。向反应物中加入二氯甲烷和水，搅拌混合物过夜。然后再另外加入CH2Cl2，H2O和NaCl，过滤混合物。将所得溶液倒入分液漏斗内，水层用二氯甲烷洗涤3次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩物倒入硅胶上，并进行层析(50％-80％EtOAc／己烷)，得到橙色固体(49％收率)。中间体实施例14 6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛氩气氛下，向反应烧瓶内加入1，4-二噁烷(20mL)、2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉(1．09g，5．3mmol)和SeO2(1．8g，16mmol)。加热混合物至100℃反应2小时45分钟，冷却，并通过硅藻土过滤。滤垫用数份乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。浓缩所得溶液，将残留物溶于MeOH／CH2Cl2，并装在硅胶柱上进行层析(30％EtOAc／CH2Cl2)，得到灰白色固体(73％收率)。中间体实施例15 (2外，5外)-5氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯按照略加改进的R．Gagnon的方法(J．Chem．Soc．Perkin trans I．1505，1995)，由二环[2．2．1]庚-2，5-二烯制备外-5-乙酰氧基二环[2．2．1]庚烷-2-酮和外-6-乙酰氧基二环[2．2．1]庚烷-2-酮。
室温下，向外-5-乙酰氧基二环[2．2．1]庚烷-2-酮(350mg，2．08mmol)的10mL THF溶液中加入1M硼烷／THF溶液(1．2mL，1．2mmol)。搅拌混合物0．5小时，然后在0℃下加甲醇(3mL)和1N HCl(1．5mL)骤冷。用乙酸乙酯(3×30mL)提取，并以硫酸镁干燥。过滤并浓缩后所得残留物通过硅胶层析，得到(2内，5外)-5-乙酰氧基二环[2．2．1]庚烷-2-醇。
0℃下，向(2内，5外)-5-乙酰氧基二环[2．2．1]庚烷-2-醇(350mg，2．06mmol)的THF(10mL)溶液内加入邻苯二甲酰亚胺(454mg，3．09mmol)、三苯膦(810mg，3．09mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0．49mL，3．09mmol)。搅拌反应过夜，然后用旋转蒸发器浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(20％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产物，为黄色固体。
将上述固体(300mg，1mmol)和肼(0．126mL，2．2mmol)在5mL甲醇中的混合物加热回流6小时。除去甲醇后，用二氯甲烷(3×30mL)提取残留物。浓缩溶剂后得到(外，外)-5-氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯(127mg，75％)，它无需进一步纯化而直接用于偶联反应中。
类似地，可以由合适的起始物质制备(2内，5外)-5-氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯，(2内，6外)-6-氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯和(2外，6外)-6-氨基二环[2．2．1]庚烷-2-乙酸酯。中间体实施例16 (2反式)-4-氨基-2-甲基环己醇3-甲基-2-环己烯酮(4克，36．36毫摩)，甲苯磺酸(100毫克0和乙二醇(7毫升)混合物的100毫升甲苯溶液回流过夜，通过Dean-Stark收集器去除形成的水。浓缩后残余物硅胶层析(10％乙酸乙酯／己烷)，得到3．36克(62％)7-甲基-1，4-二氧杂-螺[4．5]癸-7-烯。室温下，经搅拌的7-甲基-1，4-二氧杂-螺[4．5]癸-7-烯(3．36克，22．47毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(125毫升)中加入1M硼烷溶液(22．47毫升，22．47毫摩)。搅拌混合物1小时，0℃下先加入水(10毫升)随后加入三水合过硼酸钠(10．0克，66毫摩)终止反应。混合物搅拌过夜。分成两层，用乙酸乙酯(4×150毫升)洗涤水层数次。得到所需的醇，经快速柱层析后为澄清液体。
将上述醇(1．8克，10．5毫摩)溶于甲醇(50毫升)和1N HCl(16毫升)反应混合物搅拌过夜。用1N氢氧化钠(18毫升)中和酸性溶液，然后经通常的水吸干处理。粗品混合物经快速柱(50％乙酸乙酯)纯化得到反式-4-羟基-3-甲基-环己酮。反式-4-羟基-3-甲基-环己酮(780毫克，6．1毫摩)的水溶液(3毫升)中加入羟胺盐酸盐(550毫克，7．92毫摩)，然后缓慢加入碳酸钠的饱和溶液(326毫克，3．8毫摩)／水(1．02毫升)。搅拌30分钟后，反应混合物中加入乙醚，分成两层。浓缩有机层，溶于乙醇(10毫升)。向回流的乙醇溶液中加入钠盐(1．8克，78．3毫摩)反应1小时，再加热所得混合物2．5小时。去除乙醇后加入正丙醇(10毫升)，乙醚(25毫升0和水(3毫升)。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤。浓缩溶剂，得到(2反式)-4-氨基-2-甲基环己醇的混合物，为白色固体。中间体实施例17 2-甲氧基-4，5-二氨基苯酚二盐酸盐按照Ehrlich等在有机化学杂志(J．Org．Chem．)，1947，12，522中所述的方法，氢化2-甲氧基-4，5-二硝基苯酚，制备标题化合物。中间体实施例18 7-羟基-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-羟基-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇利用中间体实施例2的方法，通过与NaOH和乙醛酸乙酯反应，由4-甲氧基-5-羟基苯-1，2-二胺二盐酸盐制备标题化合物。中间体实施例19 7-羟基-6-甲氧基-2-氯喹喔啉和6-羟基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉利用中间体实施例3的方法，通过与POCl3反应，由7-羟基-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-羟基-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇制备标题化合物。
本文所述的式Ⅰ化合物通过抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性而能抑制细胞增殖和／或细胞基质生成和／或细胞移动(趋化作用)。这种细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或调控不良的编程性细胞死亡引发多种疾病。这些疾病状态涉及多种类型细胞，且包括这样一些病症，如白血病，癌症，恶性胶质瘤，牛皮癣，炎症性疾病，骨病，纤维变性疾病，动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉或肾动脉血管成形术后的再狭窄或，如纤维增生性疾病中的关节炎，肺、肾和肝脏的纤维变性。特别是，据报道，PDGF和PDGF-R与特定种类癌症和肿瘤有关，如脑癌，卵巢癌，结肠癌，前列腺癌，肺癌，卡波济氏肉瘤和恶性黑素瘤。另外，还有冠状动脉分流术所致的非控性细胞增殖性疾病。据信，抑制酪氨酸激酶活性对细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或难以调控的编程性细胞死亡的控制非常有效。
本发明涉及调整和／或抑制细胞信号传导、细胞增殖、和／或胞外基质生成和／或细胞移动(趋化作用)的方法，还涉及控制异常细胞生长和细胞炎症性应答的方法。更具体讲，本发明涉及取代喹啉和喹喔啉化合物的用途，通过有效地抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性，这些化合物对分化、增殖、基质生成、趋化作用或介质释放具有选择性抑制作用。
自磷酸化，即生长因子受体本身的磷酸化和胞内底物宿主的磷酸化，会引发一些涉及细胞信号传导、细胞增殖、细胞基质生成、趋化作用和介质释放的生化事件。
通过有效地抑制Lck酪氨酸激酶活性，本发明化合物还可以用于治疗移植抗性疾病和自身免疫病如类风湿性关节炎，多发性硬化和系统性红斑狼疮，移植排斥，移植物抗宿主病，增殖过度性病症如肿瘤和牛皮癣，以及其中细胞接受促炎性信号的疾病，如哮喘，炎症性肠病和胰腺炎。在治疗移植抗性疾病时，本发明化合物可以预防性使用，或者根据受治疗的人对移植器官或组织的不利反应情况使用。当预防性使用时，本发明化合物可以在移植手术前施予患者或者施加在要移植的组织或器官上。预防性治疗还包括在移植手术之后、但在观察到对移植有不利反应的任何征兆之前给药。当根据不利反应的情况施用时，本发明化合物可以直接施予患者，以便在显示出抗性表面征兆之后治疗移植抗性。
另一方面，本发明还提供了治疗患有或易患这样一些病症的患者的方法，其中所述病症能够通过施用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂和／或Lck酪氨酸激酶活性的抑制剂而得到改善或预防，例如，如上文所述的病症，该方法包括对患者施用有效量的式Ⅰ化合物或含有式Ⅰ化合物的组合物，或其可药用盐。
应当理解，这里所述的治疗包括预防性治疗和对确认病症的治疗。
在其范围内，本发明还包括药物组合物，该组合物包括药物上可接受量的至少一种式Ⅰ化合物以及可药用载体，例如佐剂，稀释剂，包衣物和赋形剂。
在实践中，治疗用的本发明化合物或组合物可以任何适宜的形式通过例如吸入、局部、非肠道、直肠或口服途径施用，优选口服施用。更具体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内、结肠、腹膜内、经上皮途径包括经皮、经眼、舌下、经颊、透皮、眼球内、经吹入剂和经气雾剂形式的鼻内吸入给药。
式Ⅰ化合物可以呈适合最适宜允许途径给药的形式。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，它们适合用作供患者使用的药物。这些组合物可按照常规方法使用一种或多种可药用佐剂或赋形剂制备。佐剂尤为包括稀释剂，无菌含水介质和各种无毒有机溶剂。为了获得可药用制剂，组合物可呈片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆形式，并且可以含有一种或多种选自甜味剂(如蔗糖，乳糖，果糖，糖精和Nutrasweet_)、调味剂(如薄荷油，冬青油，或樱桃或桔子调料)、着色剂、和稳定剂(如尼泊金甲酯或丙酯)的物质。
载体的选择以及活性物质在载体中的含量通常一般取决于产物的溶解性和化学性质、具体给药方式以及制药实践中所遵守的条件。例如，将赋形剂(如乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢钙)和崩解剂(如淀粉，藻酸和某些复合硅胶)与润滑剂(如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石)混合，可用于制备片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等。为制备胶囊剂，较有利的是使用乳糖和液体载体，如高分子量聚乙二醇。许多其它物质可用作包衣物或者用于修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、蔗糖或它们二者包衣。当使用水悬浮液时，它们可含有乳化剂或有助于悬浮的物质。还可以使用稀释剂如蔗糖，乙醇，多醇如聚乙二醇，丙二醇和甘油，以及氯仿或它们的混合物。另外，活性化合物也可以加入到持续释放制品和制剂内。
对于口服给药，活化化合物可以与例如惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起施用，或者可以包封在硬或软壳明胶胶囊内，或者还可以压制成片剂、或者可以直接掺入到食物中，或者可与赋形剂一起混合并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。
对于非肠道给药，可以使用本发明化合物在植物油(例如芝麻油、花生油或橄榄油)，或水-有机溶液(如水和丙二醇)、可注射的有机酯如油酸乙酯，以及可药用盐的无菌水溶液中的乳剂、悬浮剂或溶液。可注射形式必须是达到易注射程度的液体，并且可通过例如使用包衣物(如卵磷脂)、通过维持所需颗粒的大小(就分散液而言)以及通过利用表面活性剂保持适当的流动性。通过使用延缓吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)可延长可注射组合物的吸收。本发明产物的盐的溶液特别适于肌内或皮下注射给药。通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合，可以制备游离碱或其可药用盐形式的本发明活性化合物的溶液。也可以在乙二醇、液体聚乙二醇或其混合物、以及油中制备分散液。水溶液(也包括盐在纯净蒸馏水中的溶液)可用于静脉内给药，但条件是要适当地调节它们的pH，用足量葡萄糖或氯化钠适当缓冲并赋予等渗性，并通过加热、辐射、微孔过滤、和／或用各种杀菌剂和杀真菌剂(例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)进行杀菌。
无菌注射溶液可如下制备将需要量的活性化合物混入到含有上述各种其它成分的适当溶剂中，如果需要，随后进行无菌过滤。一般来讲，分散液可通过将各种无菌活性成分掺入到无菌载体中而制备，其中所述无菌载体中包含基本分散介质和所需的上述其它成分。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，其优选的制备方法包括真空干燥和冻干技术，从而产生活性成分加上前述其无菌过滤溶液中所需的任何附加成分的粉剂。
对于局部给药，可使用含有本发明化合物的凝胶(水基或醇基)，霜剂或软膏剂。本发明化合物也可以掺入到斑贴用的凝胶或基质内，从而能够通过透皮屏障缓释本发明化合物。
对于吸入给药，可以将本发明化合物溶解或悬浮在适合喷雾器或悬浮液或溶液型气雾剂中使用的的合适载体中，或者可使其吸收或吸附于干粉吸入器用的合适固体载体上。
直肠给药用的固体组合物包括按照公知方法配制的栓剂，其中含有至少一种式Ⅰ化合物。
还可以如此配制本发明组合物，以便能抵抗由对流和／或扩散所致的从脉管(动脉或静脉)壁上的迅速清除情况，从而增加病毒颗粒在所需作用部位的驻留时间。包括本发明化合物的外膜周药库(depot)可用于持续释放。这样一种用于施用本发明化合物的有用药库可以是共聚物基质(如乙烯-乙酸乙烯酯)，或包覆有Silastic壳的聚乙烯醇。另一方面，本发明化合物也可以从植入在外膜内的硅酮聚合物中局部释出。
在经皮、经血管递送过程中，将本发明化合物的损耗降至最小的另一可供选择的途径包括使用非扩散性药物洗脱型微颗粒。这些微颗粒可包括各种合成聚合物，如polyactide，或天然物质，包括蛋白质或多糖。这类微颗粒能够有计划地控制包括药物总剂量及其释放动力学在内的各种变量。通过多孔气囊导管或斯滕特氏印模上的气囊可以将微颗粒有效地注入到动脉或静脉壁，并在血管壁和外膜周组织中保留至少两周。局部血管内位点特异性递送治疗剂的制剂和方法学见Reissen等人所述(美国心脏学院杂志(J．Am．Coll．Cardiol．)1994，231234-1244)，其全部内容在此并入引作参考。
本发明组合物也可以包括水凝胶，这种水凝胶由任何生物相容性或非细胞毒性的(均或杂)聚物制备，如可用作药物吸收海绵的亲水聚丙烯酸聚合物。例如，这些聚合物在专利申请WO93／08845中有介绍，其全部内容在此并入引作参考。它们中的某些，例如，特别是由氧化乙烯和／或氧化丙烯制得的那些，可以从市场上购得。
在使用本发明化合物治疗与增殖过度性病症有关的病理学疾病时，可以通过不同方式施用本发明化合物。对于再狭窄的治疗，可以利用涂覆有亲水膜(例如水凝胶)的血管成形术气囊(其中的亲水膜被化合物饱和)，或者利用含有化合物输注腔的任何其它导管，将本发明化合物直接施予血管壁处，从而能够以精确方式施加到受治疗部位，并在受治疗细胞部位有效地局部释放出化合物。更为可取的是，这种给药方法能够使化合物迅速地与需要治疗的细胞接触。
本发明治疗方法的优点在于在受治疗部位上导入本发明化合物。例如，可以将包含亲水胶的组合物直接沉积在受治疗部位的表面(例如，在手术干预过程中就可以如此)。有利的是，优选在血管成形术过程中，亲水胶通过涂布在导管(例如气囊导管)上而能导入到所希望的血管内部位，并释放到血管壁中。在一种特别有利的方式中，利用气囊导管将饱和亲水胶导入到受治疗部位。在导管插入到血流内之后，为了将药物损耗降至最低，可以用伴有保护性护套的气囊，因为导管是向着靶血管方向前进的。
本发明的另一实施方案提供了利用灌注气囊施用本发明化合物。这些灌注气囊可能能使血流得以保持不变，这样在气囊膨胀时就降低了心肌局部缺血的危险性，也能够在常压下相对长时间内(超过20分钟)局部释放化合物，而这种长时间对于其最佳作用而言也是必需的。另一方面，还可以使用沟槽气囊导管(“沟槽气囊血管成形术导管”，Mansfield Medical，BoronScientific Corp．，Watertown，MA)。后者包括覆盖有24孔多孔管层的常规气囊，通过附加的输注口经独立的腔灌注这些多孔管。Reissen等(1994)介绍了各种类型的气囊导管，如双气囊，多孔气囊，微孔气囊，通道气囊，带气囊的斯滕特氏印模和亲水胶导管，所有这些都可用于实施本发明，并且上述文献的全部内容在此并入引作参考。
特别优选使用灌注气囊导管，因为它不仅具有通过保持方便的滑动特性而能长期保持气囊膨胀的优点，而且还具有亲水胶位点特异性的优点，这两种优点能同时获得。
本发明的另一方面涉及包括本发明化合物和泊咯沙姆(如泊咯沙姆407是一种生物相容性的无毒多醇，可从市场上购得(BASF，Parsippany，NJ))的药物组合物。
浸渍有本发明化合物的泊咯沙姆在例如手术干预期间可直接沉积在受治疗组织的表面。泊咯沙姆具有与亲水胶基本相同的优点，但粘性较低。
使用带有本发明化合物浸渍过的泊咯沙姆的沟槽气囊导管尤为有利。在这种情况下，不仅具有长期保持气囊膨胀(同时能保持容易滑动的特性)的优点，而且还具有泊洛沙姆位点特异性的优点，这两种优点能同时获得。
活性成分在本发明组合物中的百分含量是可变的，但必需构成获得适宜剂量所需的比例。显然，可以在大约同一时间施用数种单位剂量形式。所用剂量由主治医师或有资历的医师决定，并且取决于所需疗效、给药途径和治疗持续时间、以及患者的病情。对成人而言，吸入给药的剂量一般为每天每千克体重约0．001-约50mg，优选约0．001-约5mg，口服给药剂量为约0．01-约100，优选0．1-70，更优选0．5-10m／kg体重，以及静脉内给药的剂量为约0．001-约10，优选0．01-10mg／kg体重。在各种具体病例中，将根据受治疗患者的特定因素，如年龄、体重、总体健康状况和其它能影响本发明化合物效力的性质决定所用剂量。
为获得所需疗效，可以根据需要频繁地施用本发明化合物／组合物。一些患者可能会对较高或较低剂量作出迅速反应，由此可寻求出更低的合适维持剂量。对于其它患者而言，根据每一具体患者的生理需要，可能需要以每天1-4剂量的给药频率进行长期治疗。通常活性产物每天可口服给药1-4次。当然，对其它患者来讲，规定每天给药不超过一次或两次可能是必需的。
本发明化合物也可以与其它治疗剂如药剂一起联合配制使用，或者如下文所述，如此配制它们以便与治疗技术一起结合用于所述药理学病症部位，这可通过施用式Ⅰ化合物而使病症得以缓解在采用诸如气囊、部分切除或激光技术用的任何装置治疗血管成形术后再狭窄的过程中可使用本发明化合物。在1)对血管封闭进行初步治疗，或2)在采用任何装置的血管成形术不能得到开放动脉的情况下，本发明化合物可以在斯滕特氏印模安置在血管系统内之后用于治疗再狭窄。本发明化合物可以通过口服、非肠道给药方式使用，或者本发明化合物可以通过特种装置的介入或以在斯滕特氏印模装置上的适当配制涂层形式局部施用。
本发明化合物可以与任何抗凝剂、抗血小板剂、抗血栓剂或促溶解纤维蛋白剂联合用于治疗再狭窄。为了安全地进行介入疗法或防止血栓形成的有害作用，通常在介入疗法之前、之中和之后使用这些种类药剂对患者进行并行治疗。已知为抗凝剂、抗血小板剂、抗血栓剂或促溶解纤维蛋白剂的一些药剂种类的实例包括肝素的任何制剂，低分子量肝素，五糖，纤维蛋白原受体拮抗剂，凝血酶抑制剂，Ⅹa因子抑制剂，或Ⅶa因子抑制剂。
在治疗再狭窄或动脉粥样硬化时本发明化合物可以与任何抗高血压药或胆固醇或脂质调节剂联合使用以同时治疗高血压或动脉粥样硬化。一些可用于治疗高血压的药剂的实例包括下列种类β-阻滞剂，ACE抑制剂，钙通道拮抗剂和α-受体拮抗剂。一些可用于治疗高胆固醇水平或脂质水平失调的药剂的实例包括已知为HMGCoA还原酶抑制剂的化合物，戊聚糖多硫酸酯钠类(fibrate)化合物。
本发明化合物可以单独或与可用于治疗癌症的已知化合物一起联合用于治疗各种形式癌症。
应当理解，本发明包括本发明化合物与一种或多种上述种类治疗剂的结合物。
按照文献所述的试验方法，本发明范围内的化合物显示出显著的药理活性，据信，这些试验结果与人和其它哺乳动物的药理活性相关。下列体内和体外药理试验结果是本发明化合物的典型特征。药物组合物的制备和药理试验部分本发明范围内的化合物作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂显示出显著活性，并且作为细胞抗增殖剂对包括牛皮癣、动脉粥样硬化和再狭窄损伤在内的某些病症的治疗具有治疗价值。本发明范围内的化合物显示出调节和／或抑制细胞信号传导和／或细胞增殖和／或基质生成和／或趋化作用和／或细胞炎性应答的活性，并且可用于预防或延缓这些病症的发生或复发或者用于治疗这些病症。
为了确定本发明化合物的效力，使用了下文所述的药理试验，这些试验是本领域中公认的，并认为与哺乳动物的药理活性相关。对本发明范围内的化合物进行这些不同试验，据信所得结果与有效的细胞分化介质活性有关。可以确信，对药理学和医药化学领域的专业人员而言，这些试验结果对于在一种或多种本文所述的疗法中确定使用受试化合物的参数提供了充分技术情报。1．PDGF-R酪氨酸激酶自磷酸化酶联免疫吸附测定标题测定按Doll等所述方法进行(药物化学杂志(J．Med．Chem．)1994，37，2627)(其内容在此并入引作参考)，但使用下述衍生自人主动脉平滑肌细胞(HAMSC)的细胞裂解物。2．细胞分裂发生测定的一般方法a．细胞培养将人主动脉平滑肌细胞(4-9代)在96孔培养板中于生长支持培养基中培养，每孔6000细胞，生长2-3天。达到大约85％汇合后，利用无血清培养基(SEM)，令细胞生长停滞。b．细胞分裂发生测定血清耗贫24小时后，移去培养液，替换为受试化合物／载体的SFM溶液(200μl／孔)。化合物加溶在细胞培养用的DMSO中，浓度10mM，然后进一步在SFM中稀释。
用化合物预孵育30分钟后，以10ng／mL PDGF刺激细胞。在每一化合物浓度下，对刺激和未刺激孔进行测定，一式两份。
4小时后，加入1μCi3H胸苷／孔。
加入生长因子后24小时终止培养。用胰蛋白酶消化细胞，并利用自动细胞收获仪(Wallac Machl196)将细胞收集在滤膜上。滤膜用闪烁计数仪计数(Wallac Betaplate)，测定掺入DNA的标记物。3．趋化作用测定从ATCC得到早期传代的人主动脉平滑肌细胞(HASMC)。将细胞在Clonefics SmGM2 SingleQuots培养基中培养，使用4-10代细胞。待细胞80％汇合后，向培养液中加入荧光探针calcein AM(5mM，分子探针)，并温育细胞30分钟。在用HEPES缓冲盐水洗涤之后，细胞用胰蛋白酶消化，并用含0．1％BSA、10mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的MCDB131缓冲液(Gibco)中和。离心后，再洗涤细胞一次，以3000细胞／50mL再悬浮在无胎牛血清的相同缓冲液内。用不同浓度式Ⅰ化合物(最终DMSO浓度=1％)在37℃温育细胞30分钟。对于趋化作用研究，使用96孔改进Boyden槽(Neuroprobe，Inc．)和8mm孔径的聚碳酸酯膜(Porefics，CA)。所述膜用胶原蛋白(Sigma C3657，0．1mg／mL)涂覆。将PDGF-ββ(3ng／mL)／缓冲液(其中含有或不含式Ⅰ化合物)置于低槽内，含或不含抑制剂的细胞(30，000)置于高槽内。温育细胞4小时。移去滤膜，并去除上膜侧上的细胞。干燥后，利用Cytofluor Ⅱ(Millipore)在485／530nm激发／发射波长处测量膜的荧光强度。在每一试验中，由六次平行测定得到平均细胞迁移值。根据DMSO处理的对照组值确定百分抑制率。根据五点浓度依赖性抑制值，计算IC50值。结果以五组这种试验的平均±SEM表示。4．EGF-受体纯化
EGF-受体的纯化基于Yarden和Schlessinger的方法。A431细胞在80cm2瓶内生长至汇合(2×107细胞／瓶)。用PBS洗涤细胞两次，并用含11．0mmol EDTA的PBS收获(37℃下1小时)，以600g离心10分钟。4℃下，将细胞在冷加溶缓冲液(50mmol Hepes缓冲液，pH7．6，1％曲通X-100，150mmol NaCl，5mmol EGTA，1mmol PMSF，50mg／mL抑蛋白酶肽，25mmol苄脒，5mg／mL亮抑蛋白酶肽，和10mg／mL大豆胰蛋白酶抑制剂)以每2×107细胞1mL加溶20分钟。以100，000g离心30分钟后，将上清液装入WGA-琼脂糖柱(每2×107细胞100mL填充树脂)，在4℃下摇动2小时。除去未吸附物，树脂用HTN缓冲液(50mmol Hepes，pH7．6，0．1％曲通X-100，150mmol NaCl)洗涤两次，含1M NaCl的HTN缓冲液洗涤两次，再用HTNG缓冲液(50mmol Hepes，pH7．6，0．1％曲通X-100，150mmol NaCl，和10％甘油)洗涤两次。EGF-受体用含0．5M N-乙酰基-D-葡萄糖胺的HTNG缓冲液(每2×107细胞用200mL)分批洗脱。洗脱物以数份等份样形式贮存于-70℃，临用前用TMTNG缓冲液(50mmol Tris-Mes缓冲液，pH7．6，0．1％曲通X-100，150mmol NaCl，10％甘油)稀释。5．对EGF-R自磷酸化作用的抑制使细胞在人纤连蛋白涂布的组织培养皿上生长至汇合。用冰冷PBS洗涤两次后，每培养皿加入500mL裂解缓冲液(50mmol Hepes，pH7．5，150mmol NaCl，1．5mmol MgCl2，1mmol EGTA，10％甘油，1％曲通X-100，1mmol PMSF，1mg／mL抑蛋白酶肽，1mg／mL亮抑蛋白酶肽)裂解细胞，并在4℃温育5分钟。在EGF刺激(500mg／mL，10分钟，37℃)之后，用抗EGF-R(Ab 108)进行免疫沉淀，并在2或10mM本发明化合物存在下于4℃进行自磷酸化反应(50mL等份液，3mCi[g-32P]ATP)样本2分钟。加入热电泳样本缓冲液终止反应。SDA-PAGE分析(7．5％els)，接着进行放射自显影，通过光密度扫描x射线胶片定量反应。a．细胞培养通过用无酪氨酸激酶活性的野生型EGF-受体或突变EGF-受体(其中ATP结合位点上的Lys721分别被Ala残基置换)的cDNA构建体转染缺乏内源EGF-受体的NIH3T3细胞(克隆2．2)(购自C，Fryling，NCI，NIH)，制备称作HER14和K721A的细胞。在含10％胎牛血清的DMEM(Hyclone，Logan，Utah)中培养所有细胞。6．利用市售试剂盒测定对PKA和PKC的选择性a．Pierce比色法PKA分析试剂盒，螺旋酶形式(Spinzyme Format)简单方案PKA酶(牛心)1U／检定管肯普(kemptide)肽(染料标记)底物45分钟＠30℃570nm处的吸收度b．Pierce比色法PKA分析试剂盒，螺旋酶形式(Spinzyme Format)简单方案PKC酶(大鼠脑)0．025U／检定管Neurogranin肽(染料标记)底物45分钟＠30℃570nm处的吸收度7．p56lck酪氨酸激酶抑制活性的测定按美国专利5，714，493所述方法测定p56lck酪氨酸激酶抑制活性，所述文献内容在此并入引作参考。
在另一可供选择的方法中，酪氨酸激酶抑制活性按下述方法测定。室温下，底物(含酪氨酸的底物，即p56lck可识别的Biot-(βAla)3-Lys-Val-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2)，1μM)在有或无给定浓度试验化合物存在下，用给定量经克隆酵母纯化的酶(酶通过在酵母构建体中表达P56lck基因产生，其纯化按照下述经典方法完成)在ATP(10μM)，MgCl2(2．5mM)，MnCl2(2．5mM)，NaCl(25mM)，DTT(0．4mM)，在Hepes50mM，pH7．5存在下第一次磷酸化10分钟。总反应体积为50μl，反应在96孔黑色荧光板内进行。加入150μl含有铕穴状化合物(PY20-K)(0．8μg／ml剂量)标记的选定抗酪氨酸抗体和别藻蓝蛋白(4μg／ml)标记的链霉亲和素(XL665)的终止缓冲液(100mM Hepes pH7．5，KF400mM，EDTA133mM，BSA 1g／l)终止反应。链霉亲和素和抗酪氨酸抗体的标记由Cis-BioInternational(法国)完成。使用能测量时间分辨均相荧光能量转移的PackardDiscovery计数仪计数混合物(激发波长377nm，在620nm和665nm处读取)。665nm信号／620nm信号的比值是磷酸化酪氨酸浓度的量度。用缓冲液替换酶，得到空白。无抑制剂情况下得到的比值与空白情况下得到的比值之差为比信号。计算％比信号。应用Xlfit软件，由10种浓度抑制剂(一式两份)计算IC50值。参比化合物为星形孢菌素(Sigma)，其IC50为30±6nM(n=20)。
上述实验方法的结果表明，本发明范围内的化合物具有有效的PDGF受体蛋白质酪氨酸激酶抑制活性或p56lck酪氨酸激酶抑制活性，因而具有治疗价值。对于所选择的具体治疗，上述药理试验的结果可用于确定给药剂量和给药方式。
在不背离本发明精神或基本属性的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。
权利要求
1．式I化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药或其可药用盐 其中X为L1OH或L2Z2；L1为(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3＇b)n；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q或亚乙烯基；Z1为CH或N；Z2为任选取代的羟基环烷基，任选取代的羟基环烯基，任选取代的羟基杂环基或任选取代的羟基杂环烯基；Z3为O，NR4，S，SO或SO2；Z4为O，NR4，S，SO，SO2或价键；m为0或1；n为2或3，且n+m=2或3；p和q独立地为0，1，2，3或4，并且当Z4为价键时，p+q=0，1，2，3或4，而当Z4不为价键时，则p+q=0，1，2或3；r为2，3或4；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，R5R6N或酰基R5N，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而另一个为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，R5R6N或酰基R5N；R1c为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，卤素，氰基，R5R6N或酰基R5N；R3a，R3b，R3′a和R3′b独立地为氢或烷基；R4为氢，烷基或酰基；和R5和R6独立地为氢或烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。
2．权利要求1的化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物，其前药、或其可药用盐，其中L1为(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′ b)q；Z2为任选取代的羟环烷基或任选取代的羟环烯基；Z4为O和NR4；m为0；n为2或3，p+q=0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基或R5R6N，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而R1a和R1b中的另一个为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基或R5R6N；R1c为氢，任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；R3a，R3b，R3′a和R3′b独立地为氢或低级烷基；R4为氢；和R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。
3．权利要求1的化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐，其中X为L2Z2；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2为任选取代的羟环烷基；Z4为O和NR4；p为0；q为0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基或任选取代的杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素；而R1a和R1b中的另一个为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基或任选取代的杂环氧基；R1c为氢；R3′a和R3′b独立地为氢；和R4为氢。
4．权利要求1的化合物，其中Z1为CH。
5．权利要求1的化合物，其中Z1为N。
6．权利要求1的化合物，其中Z2为任选取代的羟环烷基。
7．权利要求1的化合物，其中p和q均为0。
8．权利要求1的化合物，其中p+q=1。
9．权利要求1的化合物，其中Z4为O。
10．权利要求1的化合物，其中Z4为O，且p和q均为0。
11．权利要求1的化合物，其中Z4为O，且p+q=1。
12．权利要求1的化合物，其中Z4为NR4。
13．权利要求1的化合物，其中Z4为NR4，且p和q均为0。
14．权利要求1的化合物，其中Z4为NR4，且p+q=1。
15．权利要求1的化合物，其中Z4为S。
16．权利要求1的化合物，其中Z4为S，且p和q均为0。
17．权利要求1的化合物，其中Z4为S，且p+q=1。
18．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b独立地为羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而R1a和R1b中的另一个为羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基。
19．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b独立地为任选取代的杂环基羰氧基或任选取代的低级烷氧基。
20．权利要求19的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
21．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b为低级烷基。
22．权利要求21的化合物，其中低级烷基为甲基或乙基。
23．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为卤素。
24．权利要求23的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且卤素为氯或溴。
25．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷基，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基。
26．权利要求25的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且低级烷基为甲基或乙基。
27．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为环烷氧基。
28．权利要求27的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且环烷氧基为环戊氧基或环己氧基。
29．权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为氢，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基，环烷氧基或杂环氧基。
30．权利要求29的化合物，其中的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，环烷氧基为环戊氧基或环己氧基，且杂环氧基为呋喃氧基。
31．权利要求1的化合物，其中R1c为氢，低级烷基或低级烷氧基。
32．权利要求31的化合物，其中的低级烷基为甲基或乙基，低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
33．权利要求1的化合物，其中的Z2为被羟基或烷基任选取代的羟环烷基。
34．权利要求33的化合物，其中的Z2为被低级烷基任选取代的羟环烷基。
35．权利要求19的化合物，其中的低级烷氧基任选地被烷氧基，杂环基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代。
36．权利要求35的化合物，其中R1a和R1b之一为未取代的低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为任选地被由烷氧基、杂环基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基或杂环羰基氧基取代。
37．权利要求36的化合物，其中R1a和R1b之一为甲氧基，而R1a和R1b中的另一个为[1，4′]-联哌啶-1′-基羰氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，羧基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，氨基羰基甲氧基，N-甲基氨基羰基甲氧基或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
38．根据权利要求1的化合物，所述化合物为反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；反式-4-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；(2内，5外)-5-(6，7- 二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2内，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇；顺式-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环戊醇；反式-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环戊醇；反式-4-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；[3aR，4S，6R，6aS]-6-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2，2-二甲基-四氢-环戊[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酰胺；2-(1，4-二氧杂-螺[4，5]十二-8-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基甲基)-环己醇；3-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-二环[2．2．1]庚烷-2，3-二醇；(2外，3外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2-1]庚烷-2，3-二醇；乙酸顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己基酯；顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己醇；二甲基氨基甲酸4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己基酯；反式-4-(6，7-二甲氧基-4-氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；乙酸反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己基酯；(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2内，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；(2外，6外)-6-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇；4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(+)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(-)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2反式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2顺式，4顺式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；(2顺式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇；和4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇；或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
39．根据权利要求1的化合物，它为反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
40．根据权利要求1的化合物，它为顺式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
41．根据权利要求1的化合物，它为4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
42．根据权利要求1的化合物，它为(2外，5外)-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]庚烷-2-醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
43．根据权利要求1的化合物，它为反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
44．根据权利要求1的化合物，它为4-(6，7-二甲氧基喹啉-3-基氨基)-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
45．根据权利要求1的化合物，它为(-)-(2反式，4反式)-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基-环己醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
46．根据权利要求1的化合物，它为[1S，2R，4S，5R]-5-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-二环[2．2．1]-庚烷-2-醇，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐。
47．一种药物组合物，它包括权利要求1的化合物以及可药用载体。
48．一种抑制PDGF酪氨酸激酶活性的方法，它包括使权利要求1的化合物与含PDGF酪氨酸激酶的组成接触。
49．一种抑制Lck酪氨酸激酶活性的方法，它包括使权利要求1的化合物与含Lck酪氨酸激酶的组成接触。
50．一种抑制患者细胞增殖、分化或介质释放的方法，所述患者患有以这种增殖和／或分化和／或介质释放为特征的疾病，该方法包括对患者施用药物有效量的权利要求1的化合物。
51．一种治疗与增殖过度性疾病相连的病状的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者施用药物有效量的权利要求1的化合物。
52．根据权利要求51的方法，所述病状为再狭窄。
53．一种治疗再狭窄患者的方法，包括对需要这种治疗的患者施用药物有效量的权利要求1的化合物，其能在预定部位抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。
54．根据权利要求53的方法，其中所述部位是应用血管成形术治疗动脉粥样硬化损害时对动脉壁所产生的机械损伤处。
55．根据权利要求53的方法，其中权利要求1的化合物借助涂布有被权利要求1化合物饱和的亲水膜的血管成形术气囊施用。
56．根据权利要求53的方法，其中权利要求1的化合物通过导管施用，所述导管包括含有权利要求1化合物溶液的输注槽。
57．一种治疗炎症性疾病患者的炎症的方法，其包括对所述患者施用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及能抑制血小板衍生生长因子或p5文档编号A61K31/498GK1280572SQ98806454
公开日2001年1月17日 申请日期1998年5月28日 优先权日1997年5月28日
发明者A·P·斯帕达, W·贺, M·R·迈尔斯 申请人:罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司