50倍，或至少约500倍，或至少约1000倍的 结合亲和力。物种依赖性抗体可以是上文定义的各种类型抗体，但是优选人源化抗体或人 抗体。
[0197] "IL-17A/F结合寡肽"指结合，优选特异性结合本文中所描述的IL-17A/F多肽的 寡肽。IL-17A/F结合寡肽可使用已知寡肽合成方法而化学合成，或者可使用重组技术来制 备和纯化。IL-17A/F结合寡肽的长度通常是至少约5个氨基酸，或者长度为至少约6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、 60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、 85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 100 个氨基酸或更多，其中能够结 合，优选特异性结合本文所述IL-17A/F多肽的此类IL-17A/F结合寡肽可使用众所周知的 技术无需过多实验就得以鉴定。就此而言，应注意用于对寡肽库筛选能够特异性结合多肽 靶物的寡肽的技术是本领域众所周知的（参见例如美国专利No. 5, 556, 762, 5, 750, 373, 4， 708, 871，4, 833, 092, 5, 223, 409, 5, 403, 484, 5, 571，689, 5, 663, 143 ;PCT[0198] "IL-17A/F结合有机分子"指除了本文中所定义的寡肽或抗体之外，结合，优选特 异性结合本文所述IL-17A/F多肽的有机分子。IL-17A/F结合有机分子可使用已知方法 来鉴定和化学合成（参见例如PCT公开号WO 00/00823和WO 00/39585)。IL-17A/F结合 有机分子的大小通常是小于约2000道尔顿，或者大小小于约1500、750、500、250或200道 尔顿，其中能够结合，优选特异性结合本文所述IL-17A/F多肽的此类有机分子可使用众所 周知的技术无需过多实验就得以鉴定。就此而言，应注意用于从有机分子库中筛选能够结 合多肽靶物的分子的技术是本领域众所周知的（参见例如PCT公开号W000/00823和WO 00/39585)〇
[0199] "结合"目的抗原，例如肿瘤相关多肽抗原靶物的抗体、寡肽或其它有机分子，是指 以足够亲和力结合该抗原，从而使该抗体、寡肽或其它有机分子可作为诊断剂和/或治疗 剂用于靶向表达该抗原的细胞或组织，而且不显著与其它蛋白质发生交叉反应的分子。在 此类实施方案中，根据荧光激活细胞分选（FACS)分析或放射免疫沉淀（RIA)的测定，抗体、 寡肽或其它有机分子结合"非靶物"蛋白质的程度将小于该抗体、寡肽或其它有机分子对其 特定靶物蛋白质的结合的约10%。对于抗体、寡肽或其它有机分子对靶分子的结合，术语 "特异结合"或"特异性结合"特定多肽或特定多肽靶物上的表位或对其"特异"意味着可测 量地不同于非特异相互作用的结合。特异结合可通过例如测定分子的结合并与对照分子的 结合比较来测量，所述对照分子通常是结构相似但没有结合活性的分子。例如，特异结合可 通过与对照分子的竞争来测定，所述对照分子与靶物相似，例如过量的未标记靶物。在这种 情况中，若经标记靶物与探针的结合受到过量未标记靶物的竞争性抑制，则指示特异结合。 术语"特异结合"或"特异性结合"特定多肽或特定多肽靶物上的表位或对其"特异"，在用 于本文时，可由例如对靶物的Kd为至少约KT 4M,或至少约KT5M,或至少约KT6M,或至少约 KT7M,或至少约KT8M,或至少约KT9M,或至少约KTwM,或至少约KT 11M,或至少约KT12M或 更大（greater)的分子来表现。在一个实施方案中，术语"特异结合"指这样的结合，其中 分子结合特定多肽或特定多肽上的表位，而基本上不结合任何其它多肽或多肽表位。
[0200] "抑制表达IL-17A/F多肽的肿瘤细胞生长"的抗体、寡肽或其它有机分子或"生长 抑制性"抗体、寡肽或其它有机分子指给表达或过表达适宜IL-17A/F多肽的癌细胞造成可 测量的生长抑制的分子。与适宜对照相比，优选的生长抑制性抗IL-17A/F抗体、寡肽或其 它有机分子将表达IL-17A/F的肿瘤细胞的生长抑制超过20%，优选约20%至约50%，甚 至更优选超过50% (例如约50%至约100%)，所述对照通常是未用所测试抗体、寡肽或其 它有机分子处理的肿瘤细胞。在一个实施方案中，可在细胞培养物中在约0. 1至30 μ g/ml 或约0. 5nM至200nM的抗体浓度下测量生长抑制作用，其中生长抑制作用是在肿瘤细胞暴 露于抗体后1-10天测定的。肿瘤细胞体内生长抑制作用可以多种方式测定。若以约1 μ g/ kg至约100mg/kg体重施用抗IL-17A/F抗体导致在距首次施用抗体约5天至3个月内，优 选约5至30天内肿瘤体积缩小或肿瘤细胞增殖降低，则该抗体在体内是生长抑制性的。
[0201] "诱导凋亡"的抗体、寡肽或其它有机分子，是指诱导程序性细胞死亡的分子，其中 程序性细胞死亡通过膜联蛋白V结合、DNA断裂、细胞收缩、内质网膨胀、细胞破裂、和/或 膜囊（称作凋亡小体）形成来测定。所述细胞通常是过表达IL-17A/F多肽的细胞。优选 的是，所述细胞是肿瘤细胞，例如前列腺、乳房、卵巢、胃、子宫内膜、肺、肾、结肠、膀胱细胞。 有多种方法可用于评估与凋亡有关的细胞事件。例如，可通过膜联蛋白结合来测量磷脂酰 丝氨酸（PS)易位；可通过DNA梯化（laddering)来评估DNA断裂；并且，可通过亚二倍体细 胞的任何增加来评估伴随着DNA断裂的核/染色质浓缩。优选的是，诱导凋亡的抗体、寡肽 或其它有机分子是如下的分子，在膜联蛋白结合测定法中，它诱导膜联蛋白结合相对于未 处理细胞增强约2至50倍，优选约5至50倍，最优选约10至50倍。
[0202] 抗体"效应器功能"指那些可归于抗体Fc区（天然序列Fc区或氨基酸序列变体 Fc区）的生物学活性，且随抗体同种型而变化。抗体效应器功能的例子包括：Clq结合和补 体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC);吞噬作用；细 胞表面受体（例如B细胞受体）的下调；和B细胞激活。
[0203] "抗体依赖性细胞介导的细胞毒性"或"ADCC"指其中结合到某些细胞毒性细胞 (例如天然杀伤（NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞）上存在的Fc受体（FcR)上的分泌型 Ig使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞，随后用细胞毒素杀死靶 细胞的细胞毒性形式。所述抗体"武装"（arm)细胞毒性细胞，而且是此类杀伤作用绝对必 需的。介导ADCC的主要细胞，NK细胞，只表达Fc γ RIII，而单核细胞表达Fc γ RI、Fc γ RII 和 Fe γ RIII。Ravetch 和 Kinet, Annu. Rev. Immunol.，9:457-92 (1991)中第 464 页表 3 总 结了造血细胞上的FcR表达。为了评估目的分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定法，诸 如美国专利No. 5, 500, 362或5, 821，337中所述。可用于此类测定法的效应细胞包括外周 血单个核细胞（PBMC)和天然杀伤（NK)细胞。或者/另外，可在体内评估目的分子的ADCC 活性，例如在动物模型中，诸如 Clynes 等，Proc. Natl. Acad Sci. U. S. A. 95:652-656 (1998) 中所公开的。
[0204] "Fc受体"或"FcR"描述与抗体Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。 此外，优选的FcR是与IgG抗体结合的FcR(γ受体），包括Fe γ RI、Fe γ RII和Fe γ RIII亚 类的受体，包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。Fe γ RII受体包括Fe γ RIIA( "活化 受体"）和FcYRIIB( "抑制受体"），它们具有相似的氨基酸序列，区别主要在于其胞质域。 活化受体Fe γ RIIA在其胞质域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序（ITAM)。抑制受体 Fey RIIB在其胞质域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序（Ι??Μ)(参见综述DaSron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR 的综述参见 Ravetch 和 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991) ;Capel 等，Immunomethods 4:25-34(1994);及 de Haas 等，J. Lab. Clin. Med. 126:330-341 (1995))。术语"FeR"在本文中涵盖其它FeR，包括未来将会鉴 定的FcR。该术语还包括新生儿受体，FcRn，它负责将母体的IgG转移给胎儿（Guyer等，J. Immunol. 117:587(1976)及 Kim 等，J. Immunol. 24:249(1994))〇
[0205] "人效应细胞"指表达一种或多种FcR，并执行效应器功能的白细胞。优选的是，该 细胞至少表达Fc γ RIII并执行ADCC效应器功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周 血单个核细胞（PBMC)、天然杀伤（NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞，优 选PBMC和NK细胞。效应细胞可以从天然来源分离，例如血液。
[0206] "补体依赖性细胞毒性"或"CDC"指在补体存在下靶细胞的溶解。经典补体途径 的激活是由补体系统第一组分（Clq)结合与其关联抗原结合的（适宜亚型的）抗体引发 的。为了评估补体激活，可进行⑶C测定法，例如Gazzano-Santoro等，J. Immunol. Methods 202:163(1996)中所述。
[0207] 词"标记物"在用于本文时指与抗体直接或间接偶联从而产生"经标记"抗体的可 检测化合物或组合物。标记物可以是自身就可检测的（例如放射性同位素标记物或荧光标 记物），或者在酶标记物的情况中，可催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。
[0208] "固相"意指本发明的抗体可粘附其上的非水性基质。本文中所涵盖的固相的例子 包括那些部分或完全由玻璃（例如可控孔径玻璃）、多糖（例如琼脂糖）、聚丙烯酰胺、聚苯 乙烯、聚乙烯醇和聚硅氧烷（silicone)制成的固相。在某些实施方案中，根据语境，固相可 包括测定板的孔；在其它实施方案中，它指纯化柱（例如亲和层析柱）。此术语还包括离散 颗粒的不连续固相，诸如美国专利No. 4, 275, 149中所述。
[0209] "脂质体"指由各种类型脂质、磷脂和/或表面活性剂构成的，可用于对哺乳动物投 递药物（诸如IL-17A/F多肽或其抗体）的小囊泡。与生物膜的脂质排列相似，脂质体的成 分通常排列成双层形式。
[0210] "小分子"在本文中定义为分子量小于约500道尔顿。
[0211] 术语"调控"指影响（例如上调、下调或以其它方式控制）信号传导途径的水平。 在信号转导控制下的细胞过程包括但不限于特定基因的转录、正常细胞功能（诸如代谢、 增殖、分化、粘附、凋亡和存活）、以及异常过程（诸如转化、对分化的阻断和转移）。
[0212] "有活性的"或"活性"为了本发明的目的指IL-17A/F多肽保留天然或天然存在 IL-17A/F多肽的生物学和/或免疫学活性的形式，其中"生物学"活性指由天然或天然存在 IL-17A/F多肽引起的，除诱导针对天然或天然存在IL-17A/F多肽所拥有的抗原性表位的 抗体生成的能力外的生物学功能（或是抑制性的或是刺激性的），而"免疫学"活性指诱导 针对天然或天然存在IL-17A/F多肽所拥有的抗原性表位的抗体生成的能力。一种优选的 生物学活性包括诱导NF- κ B活化和刺激促炎趋化因子IL-8和IL-6生成。另一种优选的 生物学活性包括刺激外周血单个核细胞或⑶4+细胞。另一种优选的生物学活性包括刺激T 淋巴细胞增殖。另一种优选的生物学活性包括例如自THPl细胞释放TNF-α。另一种活性 包括增强关节软骨中的基质合成。或者，另一种活性包括促进关节软骨基质的分解以及抑 制基质合成。另一种优选的生物学活性包括在轻度到重度阶段的炎性肠病期间或在中风期 间调控白介素-17信号传导途径的水平。
[0213] "免疫学"活性仅指诱导针对天然或天然存在IL-17A/F多肽所拥有的抗原性表位 的抗体生成的能力。
[0214] "变性软骨病症"指特征主要在于软骨基质遭到破坏的多种病症。别的病理包括氮 氧化物（nitric oxide)生成和蛋白聚糖分解升高。此定义所涵盖的例示性病症包括例如 关节炎（例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银肩病关节炎）。
[0215] 术语"免疫相关疾病"指哺乳动物中由哺乳动物免疫系统成分引起、介导、或以其 它方式促成发病的疾病。还包括刺激或干预免疫应答对疾病发展具有改善作用的疾病。此 术语包括免疫介导的炎性疾病、非免疫介导的炎性疾病、传染病、免疫缺陷病、瘤形成等。
[0216] 术语"T细胞介导的疾病"指其中T细胞直接或间接介导或以其它方式促成哺乳动 物发病的疾病。T细胞介导的疾病可能与细胞介导的效应、淋巴因子介导的效应等有关，甚 至与B细胞有关的效应，如果B细胞受到刺激的话，例如受到由T细胞分泌的淋巴因子的刺 激。
[0217] 可依照本发明治疗的免疫相关和炎性疾病的例子，其中有些是免疫或T细胞介 导的，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、幼年型慢性关节炎、脊椎关节病、系统性硬 化（硬皮病）、特发性炎性肌病（皮肌炎、多肌炎）、斯耶格伦氏(Sj6gren)综合征、系统性 血管炎、结节病、自身免疫性溶血性贫血（免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白 尿）、自身免疫性血小板减少症（特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症）、 甲状腺炎（格雷夫斯氏（Graves)病、桥本氏（Hashimoto)甲状腺炎、幼年型淋巴细胞性甲 状腺炎、萎缩性甲状腺炎）、糖尿病、免疫介导的肾病（肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎）、 中枢和周围神经系统的脱髓鞘病诸如多发性硬化、特发性脱髓鞘多神经病或格-巴二氏 (Guillain-Ban^)综合征、和慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝胆病诸如传染性肝炎（甲型、乙 型、丙型、丁型、戊型和其它非嗜肝病毒肝炎）、自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性 肝硬化、肉芽肿性肝炎、和硬化性胆管炎、炎性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩氏（Crohn)病）、 麸胶敏感性肠病、和惠普尔氏（Whipple)病、自身免疫或免疫介导的皮肤病包括大疱性皮 肤病、多形红斑和接触性皮炎、银肩病、变应性疾病诸如哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、食 物超敏反应和荨麻瘆、肺的免疫学疾病诸如嗜曙红细胞性肺炎、特发性肺纤维化和超敏感 性肺炎、移植相关疾病包括移植物排斥和移植物抗宿主病。传染病包括病毒性疾病诸如 AIDS(HIV感染）、甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎、疱瘆等，细菌感染，真菌感染，原生动 物感染和寄生虫感染。
[0218] 术语"有效量"指导致具体所述目的得以实现的IL-17A/F多肽和/或激动剂/拮 抗剂的浓度或量。IL-17A/F多肽或其激动剂或拮抗剂的"有效量"可凭经验确定。另外， "治疗有效量"指有效实现所述治疗效果的IL-17A/F多肽和/或激动剂/拮抗剂的浓度或 量。该量也可凭经验确定。
[0219] 术语"细胞毒剂"在用于本文时指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物 质。该术语意图包括放射性同位素（例如I 131、I125、Y9tl和Re 186)、化疗剂、和毒素诸如细菌、 真菌、植物或动物起源的酶活性毒素或其片段。
[0220] "化疗剂"指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的例子包括阿霉 素（adriamycin)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、5_ 氟尿喃 啶（5-fluorouracil)、阿糖胞苷（cytosine arabinoside)( "Ara_C"）、环磷酰胺 (cyclophosphamide)、塞替派（thiotepa)、白消安（busulfan)、环磷酰胺（cytoxan)、 类紫杉醇（taxoids)例如帕利他塞（paclitaxel)(Taxol, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ)和多西他塞（doxetaxel) (Taxotere, Rh0ne. -Poulenc Rorer, Antony, France)、泰索帝（taxotere)、甲氨蝶呤（methotrexate)、顺钼 (cisplatin)、美法仑（melphalan)、长春喊（vinblastine)、博来霉素（bleomycin)、 依托泊苷（etoposide)、异磷酰胺（ifosfamide)、丝裂霉素（mitomycin)C、米托 蒽酉昆（mitoxantrone)、长春新喊（vincristine)、长春瑞滨（vinorelbine)、卡 钼（carboplatin)、替尼泊苷（teniposide)、道诺霉素（daunomycin)、洋红霉素 (carminomycin)、氨基噪呤（aminopterin)、放线菌素 D(dactinomycin)、丝裂霉素 (mitomycins)、埃斯波霉素（esperamicins)(参见美国专利No. 4, 675, 187)、美法仑 (melphalan)和其它相关氮芥。该定义还包括作用为调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素 剂，诸如他莫昔芬（tamoxifen)和奥那司酮（onapristone)。
[0221] "生长抑制剂"在用于本文时指在体外或在体内抑制细胞，尤其是过表达本文 中所鉴定的任何基因的癌细胞生长的化合物或组合物。如此，生长抑制剂是显著降低处 于S期的过表达所述基因的细胞百分比的药剂。生长抑制剂的例子包括阻断细胞周期行 进（处于S期以外的位置）的药剂，诸如诱导Gl停滞和M期停滞的药剂。经典的M期阻 断剂包括长春药类（vincas)(长春新碱（vincristine)和长春碱（vinblastine))、泰素 (taxol)、和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、 柔红霉素（daunorubicin)、依托泊苷（etoposide)和博来霉素（bleomycin)。那些阻 滞Gl的药剂也溢出进入S期停滞，例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬（tamoxifen)、泼尼 松（prednisone)、达卡巴嘆（dacarbazine)、双氯乙基甲胺（mechlorethamine)、顺钼 (cisplatin)、甲氨噪呤（methotrexate)、5_ 氟尿喃啶（5_f Iuorouracil)和 ara_C。更多信 息可参见 The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn 和 Israel 编，第 1 章，题为 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs''，Murakami 等，WB Saunders， Philadelphia(1995)，尤其是第 13 页。
[0222] 术语"细胞因子"是由一种细胞群释放，作为细胞间介质作用于另一细胞的蛋白 质的通称。此类细胞因子的例子有淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。细胞因子中包 括生长激素，诸如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺素；甲状腺 素；胰岛素；胰岛素原；松驰素；松驰素原；糖蛋白激素类，诸如促卵泡激素（FSH)、促甲状 腺激素（TSH)和促黄体激素（LH);肝生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳激 素；肿瘤坏死因子-α和-β ;穆勒氏（Mullerian)抑制性物质；小鼠促性腺激素相关肽； 抑制素；激活素；血管内皮生长因子；整联蛋白；血小板生成素（TPO);神经生长因子，诸如 NGF-β ;血小板（衍生）生长因子；转化生长因子（TGF)，诸如TGF-α和TGF-β ;胰岛素 样生长因子-I和-II ;促红细胞生成素（EPO);骨诱导因子（osteoinductive factor);干 扰素，诸如干扰素-α、-β和-γ ;集落刺激因子（CSF)，诸如巨噬细胞CSF(M-CSF)、粒细 胞-巨噬细胞 CSF(GM-CSF)和粒细胞 CSF(G-CSF);白介素（IL)，诸如 IL-1、IL-la、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、或 IL-17 ;肿瘤坏死因子， 诸如TNF-α或TNF-β ;及其它多肽因子，包括白血病抑制因子（LIF)和kit配体（KL)。在 用于本文时，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质及天然序列 细胞因子的生物学活性等效物。
[0223] 复1
[0224]
【主权项】
1. 一种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括给所述哺乳动 物施用治疗有效量的一种或多种能够抑制IL-17A/F多肽中的IL-17A(SEQIDN0:3)和 IL-17F(SEQIDNo:4)两者的拮抗剂。
2. -种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括同时靶向所述哺 乳动物中的IL-17A和IL-17F，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的交叉 反应性抗体或所述抗体的片段，其中所述抗体识别在IL-17A( -种具有氨基酸序列SEQID N0:3的多肽）和IL-17F(-种具有氨基酸序列SEQIDN0:4的多肽）两者上存在的相同或 相似表位。
3. -种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括同时靶向所述哺乳 动物中的IL-17A和IL-17F，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的双特异 性抗体，其中所述抗体由两条臂组成，其中所述抗体的一条臂识别IL-17A，而所述抗体的另 一条臂识别IL-17F。
4. 一种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括同时靶向所述哺乳 动物中的IL-17A和IL-17F，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的双特异 性抗体，其中所述抗体由识别IL-17A的重链和识别IL-17F的轻链组成。
5. -种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括同时靶向所述哺乳 动物中的IL-17A和IL-17F，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的双特异 性抗体，其中所述抗体由识别IL-17F的重链和识别IL-17A的轻链组成。
【专利摘要】本申请涉及IL-17A/F异二聚体多肽及其治疗用途。本发明涉及一种新的天然存在的人细胞因子，其由白介素-17和白介素-17F的异二聚体组成，在本文中称为白介素17A/F(IL-17A/F)。本文中还提供了包含那些核酸序列的载体和宿主细胞，包含与异源多肽序列融合的本发明多肽的嵌合多肽分子，能结合本发明多肽的特异性抗体及用于生成本发明多肽的方法。本文中进一步提供了用于治疗变性软骨病症及其它炎性疾病的方法。
【IPC分类】A61P37-02, A61K39-395
【公开号】CN104784688
【申请号】CN201510080703
【发明人】奥斯汀·L·格尼, 梅塞德丝·巴拉兹, 尼科·吉拉迪, 萨拉·希莫威茨, 菲利普·E·哈斯, 梅利莎·斯塔罗瓦斯尼克, 吴雁, 詹姆斯·M·李, 戴维·P·阿诺特, 欧阳文军
【申请人】健泰科生物技术公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2007年11月20日
【公告号】CA2666549A1, CN101563098A, EP2056860A2, EP2450050A1, US20070160576, US20110256126, WO2008067223A2, WO2008067223A3, WO2008067223A8, WO2008067223A9