专利名称：一种顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮的制备方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种顺式-4-(e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮 的制备方法。
背景技术：
1,2,3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，三唑类化合物中的五元杂环作为药效 基团比咪唑具有更低的毒性[1。在农业上被广泛应用为杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂 等，在工业上常被应用于颜料的光亮剂、金属防腐剂等。在医药上应用最为广泛，此类化 合物在自然界中不存在，都是由化学合成的方法制备。三唑环作为药效基团呈现出多种生 物活性，已有众多的三唑衍生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于 临床。
高立体选择性合成烯烃一直是有机合成最重要的焦点之一，在合成具有生理活性的天 然产物和药物中具有非常重要的意义，具有顺或反构型的溴代烯烃是非常重要的药物中间 体片段[2]。
磺酰叠氮基可以作为一种优良的重氮转移试剂，具有反应活性高、反应速度快等特 点被广泛应用于有机合成中。磺酰叠氮可以和一些含双键的化台物，如烯胺、烯基硅醚、 烷烃烯醚等顺利地发生偶极加成反应[3]。另外，随着点击化学的发展，对磺酰叠氮化合物 参与的多组份反应研究的越来越多。在磺酰叠氮化合物的参与下不仅可以顺利实现与炔的 环加成生成磺酰基三氮唑化合物[4]，还可以同时加入水、醇、胺等多种亲核试剂实现多组 分反应生成多种新型的化合物[5—7]，得出多种新的反应机理，大大拓展了点击化学的范围， 促进了有机合成化学的发展。
本方法合成的顺式-4-( e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮中含有磺酰叠氮基和溴乙烯基两种活 性官能团，是有机化学中极有价值的合成"砌块"，在有机化学、高分子材料、生物医学、 医药和农药中间体等领域都有着十分重要的应用前景。 参考文献 PauwDDE. /"r. J. v4"n7m'cra6. 2000， 16, 147. Duncton， M. A. J.; Pattenden, G. / CTze附.Soc.,7 1999, 1235.朱士正，许勇，王彦利.有机化学，2001, 21 (11)， 986. Eun J Y， Marten A, Seok H K.麵證Oz缀M. W 2007, 46, 1730. [5] Imhyuck B, Hoon H, Sukbok C. /爿附.CTzem. 5bc. 2005, 127, 2038.[6] Xu X L, Cheng D P, Li J H. Og. Z成厕7, 8, 1585. Seung H C, Eun J Y, Imhyuck B. /爿w. C/zew. 5bc. 2005， 46, 16046.
发明内容
本发明目的在于提供一种顺式-4-(e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮的制备方法。
本发明获得的最终产物为顺式-4-(e-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(1)，中间产物为反式-4-氯磺酰基肉桂酸、3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸。其合成路线如下
III
本发明提出的顺式-4-(P-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备方法，具体步骤如下
(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(n)的制备
将氯磺酸置于圆底烧瓶中，用冰浴冷却至0'C。将肉桂酸在1.5-2.5小时内分批(8-10 次)加入到烧瓶中。在0。C温度下反应16-18小时。将反应液自然恢复到室温，然后将烧 瓶置于油浴中在55-6(TC温度下反应1- 2小时，冷却至室温。将所得棕红色反应液缓慢倾 入冰水中。静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在乙酸中重结晶，真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。其中，氯磺酸与肉桂酸的摩尔比例为9: 1-12: 1。
(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制备 将步骤(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸加入到圆底烧瓶中，以乙酸为溶剂，在油浴中
加热到60-80。C后加入液溴，搅拌反应10-15小时。TLC确认反应完成后，将反应液旋转 蒸发除去反应溶剂乙酸。加入乙酸乙酯，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次， 再用水洗2-3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发得白色固体粉末3- (4-氯 磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(in)。反式-4-氯磺酰基肉桂酸与液溴的摩尔比为1:1.5-1: 3;反 应溶剂乙酸与反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩尔比为50: 1-100: 1。 (3)顺式-4-( e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备
将叠氮钠加入到盛有反应溶剂的圆底烧瓶中，搅拌均匀后，加入步(2)所得的3- (4-氯 磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸，搅拌反应3-5小时。TLC检测反应完成后，往体系内加水， 用乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相盐水洗涤3-5次后，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸 发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(e-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I);其中，3-(4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸与叠氮钠的摩尔比为1: 2-1: 5;反应溶剂与3- (4-氯磺 酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩尔比为25: 1-80: 1。
本发明中，步骤(3)中所述反应溶剂可用N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈、二甲亚砜 或丙酮等中任一种。
本发明以廉价易得的肉桂酸为原料，氯磺化后，在醋酸中与溴加成得到3- (4-氯磺酰 苯基)-2， 3-二溴丙酸。之后，加入叠氮钠一步同时实现脱羧、叠氮化合成了顺式-4-(卜 溴乙烯基)苯磺酰叠氮。该合成路线具有原料易得、操作简便、节省溶剂、减少污染等优点， 便于工业化生产。
具体实施例方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。 实施例1:
(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制备
CIS03H z v
CI02S
将氯磺酸(60mL， 0.9mol)置于250mL圆底烧瓶中，用冰浴冷却至0°C 。将肉桂酸(14.8g， O.lmol)在1.5小时内分8批加入到烧瓶中。控制反应温度在0'C，时间为16小时。撤去 冰浴，反应液自然恢复到室温，6(TC加热1小时，反应液自然冷却到室温。将所得棕红色 反应液缓慢倾入600mL冰水中，静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在300mL冰乙酸中重结 晶，过滤，滤出物为白色固体。真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。 (2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制备
Br
cio2s- " ------ -V'、,
"" m
将步骤(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(2.467g， lOmmol)加入到反应瓶中，以乙酸 (57.2mL， lmol)为溶剂，在油浴中加热到60'C后加入液溴(1.5mL， 30mol)，搅拌反应 15小时。TLC确认反应完成后，将反应液旋转蒸发除去反应溶剂乙酸。加入乙酸乙酯，用 10%的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋 转蒸发得白色固体粉末3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(in),产量3.742g，产率92%。
G)顺式-4-(e-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备Br
将叠氮钠(130mg， 2mmo1)加入到盛有N,N-二甲基甲酰胺(2mL)圆底烧瓶中，搅 拌均匀后，加入3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)，搅拌反应3小时。 TLC检测反应完成后，往体系内加水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相盐水洗涤3
次后，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(e
-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I) 248mg，收率86%。
'H雨R (500MHz， CDC13): 5 6.70 (1H, d, /= 8.30Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.30Hz)， 7,89 (2H, d, / =8.50Hz), 7.96 (2H， d, J= 8.50Hz).
13CNMR (125MHz, CDCI3): 5 111.06, 127,45, 129.92, 130.56, 137.48， 141.43.
EIMS: m/z(0/o) = 287, 245, 181, 102. 实施例2:
(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制备
将氯磺酸(70mL， 1.05mol)置于250mL圆底烧瓶中，用冰浴冷却至Ot:。将肉桂酸 U4.8g， O.lmol)在2小时内分10批加入到烧瓶中。控制反应温度在0°C，时间为17小 时。撤去冰浴，反应液自然恢复到室温，55'C加热2小时，反应液自然冷却到室温。将所 得棕红色反应液缓慢倾入600mL冰水中，静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在300mL冰乙 酸中重结晶，过滤，滤出物为白色固体。真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。
(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制备 将步骤(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(2.467g， lOmmol)加入到反应瓶中，以乙酸
(28.6mL， 0.5mol)为溶剂，在油浴中加热到80。C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1)，搅拌 反应IO小时。TLC确认反应完成后，将反应液旋转蒸发除去反应溶剂乙酸。加入乙酸乙 酯，用10%的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗2-3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠 干燥，旋转蒸发得白色固体粉末3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，产量3.781g，产 率93%。
(3)顺式-4-(e-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备
将叠氮钠(195mg， 3mmo1)加入到盛有N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)圆底烧瓶中，搅 拌均匀后，加入3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)，搅拌反应3.5小时。 TLC检测反应完成后，往体系内加水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相盐水洗漆4
次后，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(e-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(1)250111§，收率87%。 实施例3:
(o反式-4-氯磺酰基肉桂酸(n)的制备
将氯磺酸(60mL， 0.9mol)置于250mL圆底烧瓶中，用冰浴冷却至0'C 。将肉桂酸(14.8g， O.lmol)在1.5小时内分8批加入到烧瓶中。控制反应温度在0'C，时间为18小时。撤去 冰浴，反应液自然恢复到室温，6(TC加热1.5小时，反应液自然冷却到室温。将所得棕红 色反应液缓慢倾入600mL冰水中，静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在300mL冰乙酸中重 结晶，过滤，滤出物为白色固体。真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。 (2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)的制备
将步骤(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(2.467g， lOmmol)加入到反应瓶中，以乙酸 (45.8mL， 0.8mol)为溶剂，在油浴中加热到70。C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1)，搅拌 反应12小时。TLC确认反应完成后，将反应液旋转蒸发除去反应溶剂乙酸。加入乙酸乙 酯，用10%的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗2-3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠 干燥，旋转蒸发得白色固体粉末3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，产量3.862g，产 率95%。。
(3)顺式-4-(e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备
将叠氮钠(260mg， 4mmo1)加入到盛有乙腈(4mL)圆底烧瓶中，搅拌均匀后，加入 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lrmnol)，搅拌反应4小时。TLC检测反应 完成后，往体系内加水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相盐水洗涤4次后，无水硫 酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(P-溴乙烯基) 苯磺酰叠氮(I) 233mg，收率81%。
实施例4:
(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制备
将氯磺酸(80mL， 1.2mol)置于250mL圆底烧瓶中，用冰浴冷却至O'C 。将肉桂酸(M.8g， O.lmol)在2.5小时内分IO批加入到烧瓶中。控制反应温度在Oi:，时间为18小时。撤去 冰浴，反应液自然恢复到室温，60'C加热2小时，反应液自然冷却到室温。将所得棕红色 反应液缓慢倾入600mL冰水中，静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在300mL冰乙酸中重结 晶，过滤，滤出物为白色固体。真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。
(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制备 将步骤(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(2.467g， lOmmol)加入到反应瓶中，以乙酸
(35mL， 0.6mol)为溶剂，在油浴中加热到70。C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1)，搅拌反应10小时。TLC确认反应完成后，将反应液旋转蒸发除去反应溶剂乙酸。加入乙酸乙酉旨， 用10%的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗2-3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发得白色固体粉末3-(4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，产量3.820g，产率94%。 (3)顺式-4-(e -溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备
将叠氮钠(320mg， 5mmo1)加入到盛有二甲亚砜(2mL)圆底烧瓶中，搅拌均匀后， 加入3- (4-氯磺酰苯基)-2, 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)，搅拌反应5小时。TLC检测 反应完成后，往体系内加水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相盐水洗涤5次后，无
水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(e-溴乙烯
基)苯磺酰叠氮(I) 230mg，收率80%。
权利要求
1、一种顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮的制备方法，其特征在于该化合物的结构式如下具体步骤如下(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制备将氯磺酸置于圆底烧瓶中，用冰浴冷却至0℃；将肉桂酸在1.5-2.5小时内分批加入到烧瓶中；在0℃温度下反应16-18小时；将反应液自然恢复到室温，然后将烧瓶置于油浴中在55-60℃温度下反应1-2小时，冷却至室温；将所得棕红色反应液缓慢倾入冰水中；静置，过滤，滤饼用冰水洗涤，在乙酸中重结晶，真空干燥得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)；其中，氯磺酸与肉桂酸的摩尔比为91-121；(2)3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸(III)的制备将步骤(1)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸加入到圆底烧瓶中，以乙酸为溶剂，在油浴中加热到60-80℃后加入液溴，搅拌反应10-15小时；TLC确认反应完成后，将反应液旋转蒸发除去反应溶剂乙酸；加入乙酸乙酯，用质量分数为10％的亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗2-3次，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发得白色固体粉末3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸(III)；反式-4-氯磺酰基肉桂酸与液溴的摩尔比为11.5-13；反应溶剂乙酸与反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩尔比为501-1001；(3)顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)的制备将叠氮钠加入到盛有反应溶剂的圆底烧瓶中，搅拌均匀后，加入步骤(2)所得的3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸，搅拌反应3-5小时；TLC检测反应完成后，往体系内加水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相；有机相盐水洗涤3-5次后，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得浅黄色透明液体顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮(I)；其中，3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸与叠氮钠的摩尔比为12-15；反应溶剂与3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸的摩尔比为251-801。
2、根据权利要求1所述的顺式-4-(e-溴乙烯基彈磺酰叠氮的制备方法，其特征在于 步骤(3)中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈、二甲亚砜或丙酮中任一种。
全文摘要
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮的制备方法。本发明以反式-4-氯磺酰基肉桂酸为原料，在乙酸中与液溴加成得到3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸；后者以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入叠氮钠后同时实现脱羧、叠氮化合成了顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮。本方法合成的顺式-4-(β-溴乙烯基)苯磺酰叠氮，在生物医学、医药等领域有着十分重要应用前景；该类化合物中含有磺酰叠氮基和溴乙烯基两种活性官能团，是有机化学中极有价值的合成“砌块”，特别在合成三唑类药物中间体方面被广泛应用。本发明方法原料易得、操作简单、节省溶剂、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
文档编号C07C303/36GK101412688SQ20081020304
公开日2009年4月22日 申请日期2008年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者匡春香, 张文生, 苏长会 申请人:同济大学