专利名称：丙烯酰胺类化合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及丙烯酰胺类化合物及其药物组合物，本发明还涉及所述化合物及其药物组合物用于抗细胞凋亡，预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途，以及用于保护心肌细胞和预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。
背景技术：
细胞凋亡一般是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡。细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。对胚胎发育及形态发生、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用， 一直是生物医学研究的热点。研究表明，有很多重大疾病的发生都与细胞过度凋亡有关，例如在艾滋病的发展过程中，CD4+T细胞数目的减少；移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；缺血及再灌注损伤，心肌细胞和神经细胞的凋亡；神经系统退化性疾病(如阿尔海默次病、帕金森氏症等)；暴露于电离辐射引起的多种组织细胞凋亡等。有证据表明，心肌细胞凋亡与许多心脏疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。 通过研究心肌细胞凋亡发现梗死的心肌死亡不等于心肌坏死，凋亡是心肌梗死的机制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此时心肌的大量凋亡，加重了心肌的破坏。1989年，N印omniashchiWi等观察饥饿性心肌萎缩超微结构时发现，心肌细胞结构蛋白合成降低，细胞数减少，但不伴细胞核相应成比例地减少，由此初步提出饥饿性心肌萎缩是由细胞凋亡所致。1994年，Gottlieb和Kawano等采用电镜结合 DNA凝胶电泳方法取得了心肌细胞凋亡的直接证据，前者揭示再灌注损伤诱发兔心肌细胞凋亡，后者证实心肌炎患者伴发心肌细胞凋亡。Tanaka等培养的乳鼠心肌细胞中，也证明了凋亡的存在。由于方法学的进步和凋亡的研究深入，已在多种心脏病中发现心肌细胞凋亡的病理作用。研究表明，自发性高血压小鼠(SHR)心脏损害与凋亡有关；晚期由肥厚心脏转向心力衰竭为心肌细胞凋亡所致；急性心梗除坏死外，梗塞早期和再灌注损伤也诱发凋亡；心肌细胞凋亡同样见于移植的心脏和右室发育不良性心肌病，缺氧同样诱导心肌细胞凋亡。凋亡在某种程度上具有可复性，心肌梗死和缺血/再灌注中的细胞凋亡有其特点和规律，利用其特点可以预防和减少细胞凋亡，为临床预防缺血/再灌注损伤提供启示；在再灌注过程中，产生收缩带区域(梗死灶周围)的细胞凋亡是由一些诱因诱导产生的，可以利用凋亡的抑制因素如药物等来预防凋亡，治疗凋亡引起的相应疾病。但目前可供临床应用的用于抗细胞凋亡和保护细胞的药物种类和数量还很少，选择性和靶向性都不高，因此不断研究开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物， 尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。
发明内容
为了开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物，发明人经过长期、大量的实验研究，发现了一类丙烯酰胺类化合物，其具有抗细胞凋亡，保护心肌细胞的作用，能够用于预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状。具体地，本发明的第一方面涉及通式I所示的丙烯酰胺类化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物。
权利要求
1.通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，
2.通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，其中 A代表=S或和-SR4 ；X 代表 F、Cl、Br 或 I ； R1代表噻吩基或取代噻吩基；R2> R3代表氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单取代或二取代氨基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、取代苯基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基，其中1 2和民可以合环成饱和环烷烃、含氮或含氧杂环；R4代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基。
3.通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，其中 A代表=S或-SR4 ；X代表Cl ；R1代表2-噻吩基或3-噻吩基；R2> R3代表氢、甲基、异丙基、2-甲氧基乙基、3-异丙氧基丙基、2-N，N- 二甲基乙基、环己基、环庚基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、对氯苯基、苄基或8-喹啉基，其中Ii2和 R3可以合环成哌啶环、吗啉环、N-甲基哌嗪环； R4代表甲基、乙基。
4.具有下述结构的权利要求1的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，(1)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1- (8-喹啉基氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(2)(2E) -3- (3-噻吩基)-N- [ 1- (8-喹啉基氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(3M2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1 - (4-甲苯氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(4)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(2-甲氧基苯氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(5)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-苄氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(6)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-环己氨基硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(7)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [1-异丙氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(8)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1- (2-氟苯氨基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(9)(2E) -3-(2-噻吩基)-N-[l-(3-异丙氧基丙氨基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(10)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(2-甲氧甲酰基苯氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(11)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-环庚氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(12)(2E) -3- (2-噻吩基)-N-[1- (1-吗啉基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(13)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(4-甲基哌嗪基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(14)(2E)-3-(2-噻吩基)-N-[1-(8-喹啉基氨基)甲硫代亚甲氨基_2，2，2_三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(15)(2E)-3-苯基-[1-(1-吗啉基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(16)(2E)-3-苯基-[1-(1-哌啶基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；或(17)(2E) -3-苯基-[1- (3-甲氧基苄基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
6.权利要求1-4任一项所述化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物，用于制备抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
7.权利要求1-4任一项所述化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物，用于制备保护心肌细胞、预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
8.一种抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-4任一项所述化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物。
9. 一种保护心肌细胞、预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-4任一项所述化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途；特别是用于保护心肌细胞和预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。
文档编号C07D295/215GK102241673SQ20101017248
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月14日 优先权日2010年5月14日
发明者何昆仑, 刘春蕾, 刘涓, 李松, 李蕊君, 李薇, 李鑫, 王捷, 王莉莉, 肖军海, 胡国梁, 郑志兵, 钟武, 龙隆 申请人:中国人民解放军总医院