专利名称：作为polo样激酶的抑制剂的蝶啶酮的制作方法
作为POLO样激酶的抑制剂的蝶啶酮本申请要求2009年12月23日提交的标题为“Inhibitor of Polo-Like Kinase”的美国临时申请系列No. 61/289，980和2010年10月8日提交的、标题为“Inhibitor ofPolo-Like Kinase”的美国临时申请系列No. 61/404，797的优先权，以上临时申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术：
卢伊体(Lewy body)病(LBD)的特征为多巴胺系统的退化、运动神经变化、认知障碍和卢伊体(LB)白勺形成(参见例如，McKeith等人,Neurology 1996,47 :1113-1124)。LBD包括帕金森病(Parkinson’ s disease, H))、弥漫性卢伊体病(DLBD)、阿尔茨海默病(Alzheimer; s disease)的卢伊体变异型(LBV)、帕金森病(PD)合并阿尔茨海默病(AD)以及被确定为多系统萎缩(MSA)的综合征。卢伊体痴呆(DLB)是为调节LBD的术语中的差异而创造的术语。具有LB的病症仍旧是老年人口中的运动障碍和认知衰退的常见原因(参 见例如，Galasko 等人，Arch. Neurol. 1994,51 :888-895)。近年来，已经出现了获知LBD的发病机理的新的希望。若干研究表明突触蛋白α -突触核蛋白在H)发病机理中起到主要作用。例如，α -突触核蛋白在LB中累积(参见例如，Spillantini 等人，Nature 1997，388 :839-840 ；Takeda 等人，J. Pathol. 1998，152 367-372 ;和 Wakabayashi 等人,Neurosci. Lett. 1997,239 :45_48)。此外,α-突触核蛋白基因的突变与罕见家族性形式的帕金森病(parkinsonism)共分离(参见例如,Kruger等人，Nature Gen. 1998,18 :106-8 ;和 Polymeropoulos 等人，Science 1997,276 :2045-2047)。此夕卜，α -突触核蛋白在转基因小鼠(例如，Masliah等人，Science 2000，287 :1265-1269)和果蝇(参见例如，Feany等人，Nature 2000,404 :394-398)中的过表达模拟了 H)的若干病理方面。许多科学家认为ro在全身突触核蛋白病中相对较晚地发展，且“帕金森病(parkinsonism)只是冰山的一角”(Langston, Annals of Neurology (2006) 59 591-596)。例如，已经在交感神经节中和在肠的肠肌丛中发现卢伊体(Herzog E.，Dtch ZNervenheilk (1928) 107 :75-80 ； Kup sky 等人，Neurology (1987) 37 :1253-1255)。各种病症已经与卢伊体的存在相关联。例如，卢伊体已经见于患有快速眼动睡眠期行为障碍的患者的脑干中(Uchiyama等人，Neurology (1995)45 :709-712)。已经报告许多PD患者在患有帕金森病(parkinsonism)很久之前就有嗅觉障碍。对来自患有偶发性卢伊体病和典型F1D的患者的心脏组织的检查显示在心肌膜中的突触核蛋白阳性神经炎(Iwanaga等人，Neurology (1999) 52 :1269-1271)。还有以下证据食管、低位肠道和膀胱功能障碍是周围自主神经系统中PD-相关的病理学的早期表现(Qualman等人，Gastroenterology (1984) 87 848-856 ；Castell 等人，Neurogasdtroenterol Motil (2001) 13 :361-364 ；Hague 等人，ActaNeuropathol (Berl) (1997)94 =192-196)。因此，α -突触核蛋白在大脑和其他组织中累积与如人、小鼠和蝇类一样多样的物种中的相似的形态学和神经学变化相关联，这一事实表明，该分子促进H)的发展。虽然LBD的发病率持续增加，引起严重的公共健康问题，但这些病症缺乏被认可的治疗。发明概述提供了是polo样激酶(PLK)尤其优选PLKl或PLK2的抑制剂的化合物，其中相对于PLKl，该化合物选择性地抑制PLK2。PLK2是已经显示使α -突触核蛋白磷酸化的激酶，α-突触核蛋白是卢伊体的形成中涉及的蛋白。因此，PLK2的抑制剂可用于治疗神经变性疾病，尤其是涉及卢伊体的形成的神经变性疾病(例如，帕金森病(Parkinson’ sdisease))。还提供了包含PLK2的抑制剂的药物组合物和利用那些组合物来治疗和预防与polo样激酶的活化相关联的各种神经变性病症例如卢伊体和卢伊体型疾病的方法。某些PLK抑制剂是已知的(参见，例如，WO 2003/020722和美国专利6，806，272)。通常，那些抑制剂被设计为抑制PLK1，PLKl是细胞增殖中涉及的一种激酶。因此，那些抑制剂可用于治疗各种癌症。因此，为PLKl的抑制剂的本文描述的化合物可用于治疗各种癌症。还未描述以相比于其他polo样激酶(例如PLK1)对PLK2具有选择性为特征的PLK抑制剂。本文描述的化合物为PLK2的抑制剂，优选相对于PLKl具有选择性的那些抑制剂，且可用于治疗神经变性病症，例如帕金森病(Parkinson’ s disease)和其他卢伊体病。在各个方面，提供了具有根据式(I)的结构的化合物
权利要求
1. 一种具有根据式(I)的结构的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中 A是选自由以下组成的组的环苯基、批唳~2~基、批唳_3_基、批唳_4_基、喃啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-4-亚胺、吡咯-2-基、吡唑-I-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-I-基、噻唑-5-基、异噻唑-4-基、异噁唑-4-基、I,2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-I-基、1，2，3-噻二唑-5-基、苯并咪唑-I-基、吲哚-I-基、吲哚-2-基、吲哚-7-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹啉-8-基、吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基和4，5- 二氢-IH-咪唑-I-基；R1 是-CD3 或-CH3 ；R2 是氢、-CD3、-CH3> -CD2CD3、-CH2CH3> -CH2-环丙基或-CH2CF3 ；R3 是-CD3、-CH3> -CD2CD3、-CH2CH3> -CH2-环丙基或-CH2CF3 ； 或R2和R3连同它们连接的碳原子一起任选地结合以形成环丁基； R4选自由以下组成的组-NH2、-NHCH3> -NH环丙基、吡咯烷-I-基、-CH2-环丙基、-CH(CH3)_环丙基、环丙基、环丁基、3_氣环丁基、3，3_ 二氣环丁基、环戍基、3，3_ 二氣环戍基、_CH(CH3) 2、-CD (CD3) 2、-CH2CH2CF3、四氧-2H-卩比喃_4_基、四氧咲喃_3_基、氧杂环丁烧_3_基、苯基、4_氣代_苯基、4_氣代_苯基、3_氛基_苯基、4_氛基_苯基、3_ B密啶-5-基-苯基、3-吡唑-I-基-苯基、3-吡啶-3-基-苯基、3-1，2，4-三唑-I-基-苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、I-甲基-吡唑-4-基、I-环丙基-吡唑-4-基、I-环丙基甲基-吡唑-4-基、1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)_吡唑-4-基和嘧啶-5-基；或R4和R3连同它们连接的原子一起任选地结合以形成选自由以下组成的组的取代的或未被取代的5元至7元杂环
3.根据权利要求I所述的化合物，其中A是选自由以下组成的组的环苯基、批唳~2~基、批唳_3_基、批唳_4_基、喃啶-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-酮、吡啶-4-亚胺、吡唑-I-基、吡唑-4-基、咪唑-I-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-I-基、1，2，3-噻二唑-5-基、吲哚-I-基、吲哚-2-基J引哚-7-基、哌嗪-I-基、4，5- 二氢-IH-咪唑-I-基；R1 是-CD3 或-CH3 ；R2 是氢、-CD3、-CH3、-CD2CD3、-CH2CH3 或-CH2CF3 ；R3 是-CD3、-CH3、-CD2CD3、-CH2CH3 或-CH2CF3 ； 或R2和R3连同它们连接的碳原子一起任选地结合以形成环丁基； R4选自由以下组成的组-NH2、环丙基、环丁基、3，3-二氟环丁基、环戊基、-CH(CH3)2、-CD (CD3) 2、-CH2CH2CF3、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃_3_基、氧杂环丁烷_3_基、苯基、4-氟代-苯基、4-氯代-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、I-甲基-吡唑-4-基和嘧啶-5-基； 或R4和R3连同它们连接的原子一起任选地结合以形成选自由以下组成的组的取代的或未被取代的5元至6元杂环
4.根据权利要求I所述的化合物，其中 A是选自由以下组成的组的环卩比唳_3_基、卩比唳-4-基、卩比唳_2_丽、卩比唳-4-亚胺、批唑-I-基、吡唑-4-基、咪唑-I-基、噻唑-5-基、1，2，4-三唑-I-基和1，2，3-噻二唑-5-基；R1 是-CD3 或-CH3 ；R2 是氢、-CD3、-CH3、-CD2CD3 或-CH2CH3 ；R3 是-CD3、-CH3、-CD2CD3 或-CH2CH3 ；R4选自由以下组成的组-NH2、环丙基、环丁基、环戊基、-CH(CH3)2、-⑶(⑶3)2、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、4-氯代-苯基、4-氰基-苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、I-甲基-吡唑-4-基和嘧啶-5-基； 或R4和R3连同它们连接的原子一起任选地结合以形成选自由以下组成的组的取代的或未被取代的5元至6元杂环
5.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有选自由如下的式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)和式(Ie)组成的组的结构
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)和式(Im)，
7.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组· (S) -6a-乙基-5-甲基-2-(2-苯基-IH-咪唑-I-基)_6a, 7,9, 10-四氢-[1,4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_ 酮， (S) -6a-乙基-5-甲基-2-(5-(噻唑-2-基)_1H_ 吡唑 ~4~ 基)_6a, 7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_酮， (7R)-7-乙基-5-甲基-8-(四氢呋喃-3-基)-2-(5-(噻唑-2-基)_1Η_吡唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5Η)-酮， (S) -6a-乙基-5，8-二甲基-2-(2-苯基-IH-咪唑-I-基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，Ι-h]蝶啶-6(6aH)_ 酮， (S) -2- (2- (2，4- 二氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-6a-乙基-5-甲基-6a, 7，9，10-四氢-[I, 4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_酮， (S) -6a-乙基-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-IH-咪唑-I-基)-5-甲基 _6a, 7,9, 10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_酮， (S) -6a-乙基-5-甲基-2-(2-(噻唑-2-基)_1Η_ 咪唑-I-基)_6a, 7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-2- (2- (4-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (S)-6a-乙基-5-甲基-2-(3-苯基吡啶-4-基)_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_ 酮， (S) -6a-乙基-5-甲基-2- (2-苯基吡啶-3-基)-6a, 7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_ 酮， (R) -7-乙基-2- (2- (4-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-苯基-IH-咪唑-I-基)_7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (S) -2- (5- (2，4- 二氟苯基)-IH-吡唑-4-基)-6a-乙基-5-甲基-6a, 7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(1-甲基_3_(噻唑-2-基)-IH-吡唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R)-2-(3-(2，4-二氟苯基)-IH-吡唑-4-基)-7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-(1-甲基_3_(噻唑-2-基)-IH-吡唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-(1-甲基_5_(噻唑-2-基)-IH-吡唑-4-基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8- (I-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (3-苯基吡啶_4_基)-7, 8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮，(R) -7-乙基-5-甲基-8- (I-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (2-苯基吡啶_3_基)-7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-苯基吡啶_3_基)-7, 8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-苯基吡啶~4~基)-7, 8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (R) -7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-(2-苯基-IH-咪唑-I-基)_7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (S)-2- (2- (2，3- 二氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-6a-乙基-5-甲基-6a, 7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]蝶啶-6(5H)_酮， (7R) -7-乙基-5-甲基-2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基)-IH-吡唑-4-基)-8-(四氢呋喃-3-基)_7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮， (7R) -7-乙基-5-甲基-2-(1-甲基-5-(噻唑-2-基)-IH-吡唑-4-基)-8-(四氢呋喃-3-基)_7，8- 二氢蝶啶-6 (5H)-酮，和 其任何盐或溶剂化物。
8.—种药物组合物，包含根据权利要求I所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求5所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种治疗神经变性疾病的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求I所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病是a-突触核蛋白病。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的成员帕金森病、帕金森病痴呆、ro风险综合征、卢伊体痴呆、弥漫性卢伊体病、卢伊体痴呆、皮层卢伊体病、卢伊体型老年性痴呆、阿尔茨海默病的卢伊体变异型、弥漫性卢伊体型阿尔茨海默病、帕金森病合并阿尔茨海默病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和希-德综合征。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
14.一种治疗神经变性疾病的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求8所述的组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病是a-突触核蛋白病。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的成员帕金森病、帕金森病痴呆、PD风险综合征、卢伊体痴呆、弥漫性卢伊体病、卢伊体痴呆、皮层卢伊体病、卢伊体型老年性痴呆、阿尔茨海默病的卢伊体变异型、弥漫性卢伊体型阿尔茨海默病、帕金森病合并阿尔茨海默病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和希-德综合征。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
18.一种治疗神经变性疾病的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求5所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是a-突触核蛋白病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的成员帕金森病、帕金森病痴呆、PD风险综合征、卢伊体痴呆、弥漫性卢伊体病、卢伊体痴呆、皮层卢伊体病、卢伊体型老年性痴呆、阿尔茨海默病的卢伊体变异型、弥漫性卢伊体型阿尔茨海默病、帕金森病合并阿尔茨海默病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和希-德综合征。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
22.—种治疗神经变性疾病的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求9所述的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是α-突触核蛋白病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的成员帕金森病、帕金森病痴呆、PD风险综合征、卢伊体痴呆、弥漫性卢伊体病、卢伊体痴呆、皮层卢伊体病、卢伊体型老年性痴呆、阿尔茨海默病的卢伊体变异型、弥漫性卢伊体型阿尔茨海默病、帕金森病合并阿尔茨海默病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和希-德综合征。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
26.—种降低测试动物的脑组织中的p-Ser-129-α -突触核蛋白浓度的方法，所述方法包括向所述测试动物施用根据权利要求I所述的化合物。
27.一种治疗癌症的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求I所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组实体肿瘤、液体肿瘤、肿瘤转移、血管生成障碍、眼部新生血管、婴儿血管瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺癌、脑癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、口咽癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳头状癌、结直肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肝癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、晚期转移性癌、晚期实体肿瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和HTLV-I介导的肿瘤发生。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、乳头状癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和鳞状细胞癌。
30.一种治疗癌症的方法，包括向需要其的哺乳动物受试者施用药学上有效量的根据权利要求8所述的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组实体肿瘤、液体肿瘤、肿瘤转移、血管生成障碍、眼部新生血管、婴儿血管瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺癌、脑癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、口咽癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳头状癌、结直肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肝癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、晚期转移性癌、晚期实体肿瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和HTLV-I介导的肿瘤发生。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、乳头状癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和鳞状细胞癌。
全文摘要
本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物或其盐或溶剂化物，其中在本文中定义了环A、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6。本发明还提供包含本发明的化合物的药物组合物以及制备和使用本发明的化合物和组合物的方法，例如用于治疗和预防各种病症，例如帕金森病。
文档编号C07D475/04GK102762568SQ201080064541
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月23日
发明者A.P.特隆, D.L.奥贝尔, D.R.阿蒂斯, J.P.安德森, J.西利, M.阿德勒, P.贝罗扎, R.A.小加勒莫, R.J.奈茨, R.K.霍姆, S.鲍尔斯, X.M.叶, Y-L.朱 申请人:伊兰药品公司