专利名称：靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域，涉及靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗こ型肝炎病毒的药物中的用途。
背景技术：
已知こ型肝炎是严重威胁人类健康的传染病之一。据美国Hollinger统计报告，こ肝病毒呈全球性分布，目前世界上约有3. 5亿HBV慢性携帯者，每年约有100万人死于HBV引起的疾病。我国属于HBV感染的高流行区域。2007年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的发病率已由2000年的64. 91/10万人上升至2006年的102. 09/10万人，慢性こ肝患者达2000多万人，约占人口总数的I. 6%左右；其中，こ肝病毒表面抗原携帯率高达9. 8%，总人数高达I亿多人。《中国慢性こ型肝炎防治指南》中将阿德福韦酷、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗こ肝病毒的一线用药，这些核苷与核苷酸类似物通过抑制HBV DNA的复制，达到缓解或治疗こ肝的作用。随着药物应用面的拓宽和用药人群的増加，国内外相继报道拉米夫定等核苷类药物长期用药后，存在着病人顺应性问题和诸多不良反应，其耐药率已达到69% ;由于所述药物敏感性的下降，在少数免疫功能缺陷病人中出现了 HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株，导致了体内病毒变异和病情恶化现象，从而限制其长期应用。在开发新药中常用到虚拟筛选(virtual screening)的方法,该方法通过计算法筛选出可能有治疗效用的化学分子。目前应用较为广泛的是对药物的标靶(target)利用X-ray绕射或核磁共振(NMR)的实验，或运用生物信息结构预测的方法，得到标靶的三维高分辨率结构后，再进行虚拟筛选。药物虚拟筛选成功的必要条件有三个(I)足够大的化学空间(chemical space), (2)准确的评分函数(scoring function), (3)高效率的搜寻■演算法(searching algorithm);所述的化学空间，即所用的化学数据库；广义来讲，化学空间则包括配体(ligand)和受体较可能存在的构形(conformation);所述的评分函数，其设计主要是从蛋白质结构数据库(Protein Databank, http://www.pdb.org)中寻■找分辨率较好的配体与受体的结合体(complex)，运用ー些能量的计算，加上诸如多变量线性回归(multivariate linear regression)的统计方法,建立一个准确的数学函数，并可快速有效地推測未知的配体对ー给定的受体是否可稳定地结合，甚至预测结合強度(bindingaffinity)或结合的自由能(binding free energy)。上述评分函数是根据配体分子相对于受体做平移(translation)、旋转(rotation)、或者是构形变化(conformationalchanges)时十分复杂的能量变化情形,寻■找具有最佳评分值的结合模式。有研究指出，磷酸化是La蛋白的活性形式，La蛋白有助于增加HBV RNA的稳定性。迄今为止，尚未见有关针对La蛋白结合机制设计的生物学或化学治疗药物的报道
发明内容
本发明的目的是提供靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗こ型肝炎病毒的药物中的用途。本发明在对靶标La蛋白增加HBV RNA稳定性的研究基础上，筛选得到具有新结构实体的靶向人La蛋白的先导化合物，所述的靶向人La蛋白的先导化合物为针对La与RNA结合位点的小分子结构的化合物。本发明中，所述的先导化合物是HBSClI或15或34，具有式(I)或式(II)或式(III )的结构，
权利要求
1.靶向人La蛋白的先导化合物，其特征在于，具有式(I)或式(II)或式(III)的结构，
2.按权利要求I所述的靶向人La蛋白的先导化合物，其特征在于，所述的先导化合物为针对La蛋白与RNA结合位点的小分子结构的化合物。
3.按权利要求I所述的靶向人La蛋白的先导化合物，其特征在于，所述的先导化合物HBSCll化学名为批唑[I, 5-a]并批唳_2_甲酸甲酯(methyl pyrazolo [I, 5-a]pyridine-2_carboxylate0
4.按权利要求I所述的靶向人La蛋白的先导化合物，其特征在干，所述的先导化合物HBSC15化学名为1_环丙基-1氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2酮(l_cyclopropyi_lH_imiaazo[4, 5-c]pyridin-2(3H)—oneノ。
5.按权利要求I所述的靶向人La蛋白的先导化合物，其特征在于，所述的先导化合物HBSC34化学名为(S)-2-苄氧羰基-2-环戊烷氨-I-丁酸-2-(I-甲氧基(甲基))酰胺k(bノ一benzylcyclopentyl(丄_(methoxy(methyl)amino) -1-oxobutan -2-yl)carbamat eノ。
6.权利要求I的靶向人La蛋白的先导化合物的制备方法，其特征在于，通过下述合成路径制得
7.权利要求I的靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗こ肝病毒制剂或药物中的用途。
8.权利要求I的靶向人La蛋白的先导化合物在制备治疗こ型肝炎的药物中的用途。
9.权利要求I的靶向人La蛋白的先导化合物在制备以La蛋白为靶标的药物中的用途。
全文摘要
本发明属制药领域，涉及靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。本发明通过对靶标La蛋白增加HBVRNA稳定性的研究，筛选得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的靶向人La蛋白的先导化合物，经试验显示，所述的先导化合物具有较强的抗病毒活性，和具有靶向La蛋白的作用。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景；所述的先导化合物及其衍生物可用于制备抗乙型肝炎病毒的药物，也可用于制备以La蛋白为靶标的药物。
文档编号C07D471/04GK102690262SQ20111007121
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日
发明者刘皋林, 张健, 汤静, 陈颖毅 申请人:上海交通大学医学院, 上海市第一人民医院