专利名称：一种制备羟钴胺盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种化工领域，尤其是一种制备羟钴胺盐的方法。
背景技术：
羟钴胺盐包括羟钴胺醋酸盐、羟钴胺盐酸盐、羟钴胺硫酸盐，它们是维生素B12系列产品，被收录在欧洲药典中，因其在体内存留时间长，故被称为长效B12，它是以钴离子为中心的八面体结构，羟钴胺醋酸盐的分子式为=C64H93CoN13O17P,分子量为1406 ；羟钴胺盐酸盐的分子式为=C62H9tlCLCoN13O15P,分子量为1383，羟钴胺硫酸盐C124H18tlCo2N26O34P2S,分子量为2791。羟钴胺盐为暗红色结晶或结晶性粉末，吸湿性强，属于维生素类药物，用于治疗和预防维生素B12缺乏症，治疗周围神经病变及巨幼红细胞贫血，大剂量注射可用于治疗急性氰化钠中毒，烟草毒弱视和Leber氏视神经萎缩。目前，羟钴胺盐的生产方法主要有如下几种。(1)以氰钴胺为前体加入化学试剂进行化学反应，之后提取方法为溶媒法，即用苯酚-氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，将溶液用羟钴胺盐相应的酸调PH使之转化为相应的羟钴胺盐，后经静态结晶、抽滤干燥后得到羟钴胺盐。溶媒法制备羟钴胺盐的工艺，由于其采用大量有机溶媒，工艺操作复杂，环境污染重，职业危害大，已不被采用。(2)采用的前体为氰钴胺，反应中加入例如偏亚硫酸盐、氨基磺酸、亚硝酸钠、冰醋酸等化学试剂，控制一定温度反应6 9h后得到羟钴胺的反应液，然后经大孔树脂柱吸附、 解析后，将溶液用羟钴胺盐相应的酸调PH使之转化为相应的羟钴胺盐，后经静态结晶、抽滤干燥后得到羟钴胺盐。该工艺的缺点在于由于氰钴胺为前体，其性质稳定，反应中需加入4种以上的化学物质促使反应完成，同时在反应中须严格控制温度、PH,因此，反应不易控制，且产物较复杂。同时由于化学试剂的过量加入，其残留物或同系物的产生给后序提取增加了难度，同时更为严重的是反应时由氰钴胺脱离下的氰根需在反应或后续提取中完全去除，职业防护要求严格；另外，在提取工艺中缺乏展层工艺，大孔树脂的作用仅是用于浓缩产品，因此，产品纯度较低。同时，该工艺的缺点还在于由于反应中加入冰醋酸保证反应的PH，因此在反应时已生成部分羟钴胺醋酸盐，而在制备羟钴胺盐酸盐、羟钴胺硫酸盐等其它盐的形式时，需在结晶原液中加入相应的酸进行二次转化，不但工艺长，而且由于转化不彻底，羟钴胺醋酸盐又成为杂质，且后续除杂仅有结晶一步工艺，因此，产品杂质高，目前， 欧洲药典规定的指标为含量> 96 102%，有关物质< 5%。另外，由于结晶采用静态结晶，结晶时间长，在Mh以上。上述工艺的操作难度大，生产周期长，收率较低，产品杂质较高，产废量较大，环保投入较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备羟钴胺盐的方法，操作简单，稳定性高， 对环境友好，能够极大的提高产品的收率和纯度，同时降低生产成本。为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
一种制备羟钴胺盐的方法，其步骤包括A、取甲钴胺，溶解，调PH为3. 0 5. 0，得到待反应液；B、搅拌状态下，经强光照射，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；C、反应液经大孔树脂吸附、水洗、展层剂展层、解析剂解析后得到结晶原液；D、搅拌状态下，向结晶原液中加入丙酮，动态结晶1 池后，静置4 证，抽滤、洗涤、干燥，得到羟钴胺盐成品。作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中控制待反应液的浓度为1500 5000μ g/ml。作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中调PH所用的酸为3 10%的盐酸或 10 30 %的醋酸或3 7 %的硫酸。作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中强光照射采用可见光光源，光照强度为 12000 40000LX。作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中所述的展层剂为3 10%丙酮水溶液； 所述的解析剂为30 50%的丙酮水溶液。作为本发明的一种优选技术方案，步骤D中动态结晶时的机械搅拌转速为30 70rpmo本发明中，所述羟钴胺盐为羟钴胺醋酸盐、羟钴胺盐酸盐或羟钴胺硫酸盐。采用上述技术方案所产生的有益效果在于本发明采用甲钴胺为反应的前体，在反应液中加入醋酸、盐酸或硫酸，采用光反应工艺，在树脂操作中加入展层工艺，结晶采用动、静态相结合的方法，与原工艺相比改变了反应前体、反应类型、转化为盐的反应点、结晶方式，极大的提高了产品的收率和纯度，同时降低了生产成本；其具体有益效果列举如下①由于采用了以甲钴胺为前体的光解反应工艺，反应中不加入其它化学试剂，反应液成分简单，反应液中目标产物的含量>98%，降低了分离提纯的难度；②由于采用了对光不稳定的甲钴胺替代稳定的氰钴胺作为前体的化学反应，反应转化率高，产品收率高，产品收率>98% ；③由于在反应开始时即加入对应的酸生成相应的羟钴胺盐，将原工艺的二次反应在光解反应一步完成；④在提取工艺中增加展层操作，实现了羟钴胺盐与同系物的分离，产品纯度高，产品的有关物质；⑤由于采用了动、静态结晶相结合的结晶方式，结晶时间由原有的24h缩短至4 他，缩短了生产周期；⑥由于采用了甲钴胺为前体的光解反应工艺，替代了以氰钴胺为前体同时加入多种化学试剂的合成工艺，不仅反应产物成分简单，便于提取，而且产废量小，大大降低了三废的排放，降低了环保的治理费用，降低了生产成本，实现了清洁生产。
具体实施例方式以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。实施例1 羟钴胺醋酸盐的制备
将2. 4Kg甲钴胺配制成2000 μ g/ml的甲钴胺溶液，用20%的醋酸调节PH为3. 18， 开启空气搅拌，在17000LX下光照至反应液中羟钴胺醋酸盐的含量为98. 3 %，将反应液吸附于苯乙烯大孔吸附树脂柱上，吸附速度为100L/h，水洗后用450L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展层，展层速度为100L/h，当出口颜色由浅红色变至无色时，将350L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通过树脂柱进行解析，收集红色的结晶原液，开启搅拌，向结晶原液中加入600L密度为0.810g/ml的丙酮溶液，搅拌lh，静置4h，抽滤后得到羟钴胺醋酸盐2. 39Kg，产品收率为99. 6%，含量为98. 22%，有关物质为1. 20%。实施例2 羟钴胺盐酸盐的制备将2. 4Kg甲钴胺配制成2000 μ g/ml的甲钴胺溶液，用7%的盐酸调节PH为3. 21， 开启空气搅拌，在17000LX下光照至反应液中羟钴胺盐酸盐的含量为98. 4%，将反应液吸附于苯乙烯大孔吸附树脂柱上，吸附速度为100L/h，水洗后用430L丙酮水溶液(其中丙酮水=6 94)展层，展层速度为100L/h，当出口颜色由浅红色变至无色时，将370L 50%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通过树脂柱，收集红色的结晶原液，开启搅拌，向结晶原液中加入600L密度为0. 810g/ml的丙酮溶液，搅拌lh，静置4h，抽滤后得到羟钴胺盐酸盐2. 37Kg，产品收率为98. 8%，含量为98. 60%，有关物质为1. 71%。实施例3 羟钴胺硫酸盐的制备将2. 4Kg甲钴胺配制成2000 μ g/ml的甲钴胺溶液，用20%的硫酸调节PH为3. 20， 开启空气搅拌，在17000LX下光照至反应液中羟钴胺硫酸盐的含量为98.2%，将反应液吸附于苯乙烯大孔吸附树脂柱上，吸附速度为100L/h，水洗后用400L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展层，展层速度为100L/h，当出口颜色由浅红色变至无色时，将340L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通过树脂柱，收集红色的结晶原液，开启搅拌，向结晶原液中加入^OL密度为0. 810g/ml的丙酮溶液，搅拌lh，静置4h，抽滤后得到羟钴胺硫酸盐2. 36Kg，产品收率为98. 3%，含量为98. 51%，有关物质为1. 53%。上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。
权利要求
1.一种制备羟钴胺盐的方法，其特征步骤包括A、取甲钴胺，溶解，调PH为3.0 5. 0，得到待反应液；B、搅拌状态下，经强光照射，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；C、反应液经大孔树脂吸附、水洗、展层剂展层、解析剂解析后得到结晶原液；D、搅拌状态下，向结晶原液中加入丙酮，动态结晶1 池后，静置4 证，抽滤、洗涤、 干燥，得到羟钴胺盐成品。
2.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于步骤A中控制待反应液的浓度为1500 5000 μ g/mL·
3.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于步骤A中调PH所用的酸为3 10%的盐酸或10 30%的醋酸或3 7%的硫酸。
4.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于步骤B中强光照射采用可见光光源，光照强度为12000 40000LX。
5.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于步骤C中所述的展层剂为3 10%丙酮水溶液；所述的解析剂为30 50%的丙酮水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于步骤D中动态结晶时的机械搅拌转速为30 70rpm。
7.根据权利要求1所述的制备羟钴胺盐的方法，其特征在于所述羟钴胺盐为羟钴胺醋酸盐、羟钴胺盐酸盐或羟钴胺硫酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种制备羟钴胺盐的方法，其步骤包括A、取甲钴胺，溶解，调pH为3.0～5.0，得到待反应液；B、搅拌状态下，经强光照射，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；C、反应液经大孔树脂吸附、水洗、展层剂展层、解析剂解析后得到结晶原液；D、搅拌状态下，向结晶原液中加入丙酮，动态结晶1～2h后，静置4～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到羟钴胺盐成品。本发明操作简单，稳定性高，对环境友好，能够极大的提高产品的收率和纯度，同时降低生产成本。
文档编号C07C53/10GK102351933SQ20111020772
公开日2012年2月15日 申请日期2011年7月25日 优先权日2011年7月25日
发明者张拴兵, 王玉锋 申请人:河北玉星生物工程有限公司