专利名称：异黄酮氨基甲酸酯类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
背景技术：
血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由各种类型的脑血管疾病(包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等)所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐 上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时，也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如HuperzineA和Revastigmine,可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。阿尔茨海默症(Alzheimer，s disease, AD,老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。目前，我国AD患病人数已超过500万，这种疾病目前尚无有效治疗手段，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会及家庭带来沉重负担，因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，世界市场研究和战略顾问公司新近完成的“老年痴呆症报告”预测，到2015年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达100亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑(Senile Plaques, SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFT)是AD病人最具特征的组织病理变化。近年来,许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类(1)基于神经递质乙酸胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酞胆碱水平，如Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如Memantine Hydrochloride 但这些药物存在作用靶点单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。因此，研究开发具有新型作用机制、多作用靶点、低毒副作用AD治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于公开一类新型的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于公开该类异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的又一目的在于公开包含该类异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的再一目的在于公开该类异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。本发明所公开的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)的化学结构通式为
O
[ 夕,1 Afl-O
I'R2 J η
W
式中Ar表示如下所示的(A广(F)中任一个结构单元，n=l-2,
OH OOH OOH O Γ产
U Aj0J XiJ
W_(C)
OOO f丫.
jUX Xa/
p)ie)m
R1和R2各自独立地表示H、C广C12烷基、C1I6脂肪醇基或其与C1I6羧酸形成的酯、C1I6羧基或其与C1I6脂肪醇形成的酯、苄基或取代苄基，但R1和R2不同时为H A1NR2也表示四氢吡咯环、吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、4-取代苄基哌啶环、哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C广C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环；上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基F、Cl、Br、
1、(^4烷基、CV4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置；R3表示H、CrC12烷基、三氟甲基。本发明所公开的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)可通过以下方法制备得到
权利要求
1.一类异黄酮氨基甲酸酯类化合物，其特征在于该类化合物的化学结构通式如(I)所示
2.如权利要求I所述的异黄酮氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，当R1NR2表示哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1I12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环时，由于该类分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、CV6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、CV6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；在所形成的盐的分子结构中，氨基甲酸酯类化合物与酸的摩尔比为I. O :1. 0 3· O。
3.如权利要求I所述的异黄酮氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，所述化合物选自.7，4’ - 二二甲氨基甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 OV-甲基乙基氨基甲酰氧基)-5_羟基异黄酮、7，4’ - 二二乙氨基甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 二异丙氨基甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 OV-吗啉甲酰氧基)-5_羟基异黄酮、7，4’ - 二 DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’-二 DV-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’-二 OV-四氢吡咯甲酰氧基)-5_羟基异黄酮、7，4’-二 [#-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、.7，4’ - 二 DV-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 DV-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’-二 DV-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’-二 OV-丙胺甲酰氧基)-5_羟基异黄酮、7，4’-二 OV-苄胺甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二(N，二甲氨基甲酰氧基)_异黄酮、7，4’ - 二 OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_异黄酮、·7，4’ - 二二乙氨基甲酰氧基)-异黄酮、7，4’ -二二异丙氨基甲酰氧基)-异黄酮、7，4’ - 二(哌啶-I-甲酰氧基)-异黄酮、7，4’ - 二 OV-吗啉甲酰氧基)-5-羟基异黄酮、7，4’ - 二 [/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7，4’ -二 DV-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7，4’_ 二 OV-四氢吡咯甲酰氧基)_异黄酮、7，4’_ 二 DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-异黄酮、7，4’-二 DV-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7，4’-二 [/V-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7，4’-二 [#-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7，4’_ 二 OV-丙胺甲酰氧基)_异黄酮、7，4’_ 二 OV-苄胺甲酰氧基)_异黄酮、7，4’ - 二 DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -0 二甲氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-0 二甲氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7- OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’-二乙氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-汍#-二乙氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基夺(N，N-二异丙氨基甲酰氧基)-5_羟基-异黄酮、4’-甲氧基UN- 二异丙氨基甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基_4’ _(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4’ -甲氧基-7-(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’ - OV-吗啉甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-0V-吗啉甲酰氧基)-5_羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’-[/￥-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- (4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、·7-甲氧基-4’-[/V-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-[/V-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’-0V_四氢吡咯甲酰氧基)-5_羟基-异黄酮、4’ -甲氧基-7-OV-四氢吡咯甲酰氧基)-5_羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’ -DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基_4’ -DV_(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4’ -甲氧基-7-[/V-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’ -[#-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-DV-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4 ’ - DV- [4- (2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- [4- (2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’-0V-丙胺甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-0V-丙胺甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-苄胺甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7-0V-苄胺甲酰氧基)-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基-4’ -[#-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、4’-甲氧基-7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羟基-异黄酮、7-甲氧基二甲氨基甲酰氧基)-异黄酮、4’-甲氧基-7- 二甲氨基甲酰氧基)-异黄酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-甲基-Λ/-乙基氨基甲酰氧基)-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7- OV-甲基-Λ/-乙基氨基甲酰氧基)_异黄酮、7-甲氧基-4’ -0 二乙氨基甲酰氧基)-异黄酮、4’ -甲氧基-7- Qi N-二乙氨基甲酰氧基)-异黄酮、7-甲氧基-4’ -㈧N- 二异丙氨基甲酰氧基)-异黄酮、4’-甲氧基-7-汍#-二异丙氨基甲酰氧基)-异黄酮、7-甲氧基-4’-(哌啶-I-甲酰氧基)-异黄酮、4’ -甲氧基-7-(哌啶-I-甲酰氧基)-异黄酮、7-甲氧基-4’ -OV-吗啉甲酰氧基)_异黄酮、4’ -甲氧基-7-0V-吗啉甲酰氧基)-异黄酮、7-甲氧基-4’ -[#-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、4’-甲氧基-7-DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’-[#-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、4’ -甲氧基-7-DV-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_异黄酮、4’ -甲氧基-7-0V-四氢吡咯甲酰氧基)_异黄酮、7-甲氧基_4’ -[#-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-异黄酮、4’ -甲氧基-7-[/V-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -[#-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、4’ -甲氧基-7-DV-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -[#-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、4’ -甲氧基-7-DV-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -DV-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- [4- (2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-异黄酮、7-甲氧基-4’ -OV-丙胺甲酰氧基)_异黄酮、4’ -甲氧基-7-OV-丙胺甲酰氧基)_异黄酮、7-甲氧基-4’ -OV-苄胺甲酰氧基)_异黄酮、4’ -甲氧基-7-OV-苄胺甲酰氧基)_异黄酮、7-甲氧基-4’-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-异黄酮、4’-甲氧基-7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-异黄酮、7-汍#-二甲氨基甲酰氧基)-5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ U-二甲氨基甲酰氧基)-5，7- 二羟基-异黄酮、7-OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_5，7-二羟基-异黄酮、7-0 二乙氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’-(N,N- 二乙氨基甲酰氧基)_5，7- 二羟基-异黄酮、7- N- 二异丙氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’-(N, N- 二异丙氨基甲酰氧基)-5，7-二羟基-异黄酮、7-(哌啶-I-甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -(哌啶-I-甲酰氧基)_5，7- 二羟基-异黄酮、7-0V-吗啉甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -OV-吗啉甲酰氧基)_5，7- 二羟基-异黄酮、7-[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’-DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羟基-异黄酮盐酸盐、7-DV-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]_5，4’-二羟基-异黄酮、4’-[/￥-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羟基-异黄酮盐酸盐、7-0V-四氢吡咯甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -OV-四氢吡咯甲酰氧基)-5，7- 二羟基-异黄酮、7-DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -[/V-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]_5，7-二羟基-异黄酮、7-[/V-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]-5，4’ -二羟基-异黄酮、4’ -DV-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羟基-异黄酮、7- DV- [4- (2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5，4 ’ - 二羟基-异黄酮、4 ’ - DV- [4- (2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5，7-二羟基-异黄酮、7-[#-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -DV-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]-5，7-二羟基-异黄酮、7-0V-丙胺甲酰氧基)_5，4’-二羟基-异黄酮、4’-OV-丙胺甲酰氧基)_5，7- 二羟基-异黄酮、7-OV-苄胺甲酰氧基)_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -OV-苄胺甲酰氧基)-5，7- 二羟基-异黄酮、7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]_5，4’ - 二羟基-异黄酮、4’ -[#-(乙酸乙酯)甲酰氧基]_5，7- 二羟基-异黄酮。
4.如权利要求1-3所述的异黄酮氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤，以“酚类化合物”为起始原料，在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯类化合物缩合，即可得到相应的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I);所得异黄酮氨基甲酸酯类化合物中，当R1NR2表示哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C广C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环时，由于该类分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐；上述术语“酚类化合物”是指染料木素或其衍生物、大豆异黄酮或其衍生物。
5.如权利要求4所述异黄酮氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，缩合反应所用溶剂为乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、CfC8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、卩比卩定或CfC8烷烃。
6.如权利要求4所述异黄酮氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵。
7.如权利要求4所述异黄酮氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于酚类化合物氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯类化合物碱的摩尔投料比为I. O :1. (Γ6. O :1. (Γ12. O ；反应温度为0 130°C ;缩合反应时间为2小时 天。
8.—种药物组合物,包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3所述的任一异黄酮氨基甲酸酯类化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求1-3所述的任意异黄酮氨基甲酸酯类化合物在制备和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一类新型的异黄酮氨基甲酸酯类化合物(I)及其药学上可接受的盐，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
文档编号C07D311/36GK102827131SQ20121032964
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者邓勇, 袁文, 桑志培, 强晓明, 白平 申请人:四川大学