一种安塞曲匹的中间体的合成方法
【专利摘要】一种安塞曲匹的中间体的合成方法，以3,5-双（三氟甲基）溴苯（I-1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I-2）格氏反应，得到Boc保护的酮（I-3）；化合物（I-3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）-1-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A。本方法简便、对环境友好、并适合于工业化生产，采用手性催化，可较高选择性的得到目标产物，提高了药物纯度；工艺路线更为简便，反应条件温和，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。
【专利说明】—种安塞曲匹的中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成【技术领域】,特别涉及一种安塞曲匹(Anacetrapib)的中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002]动脉粥样硬化以及其临床后果:冠心病(CHD)、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿病的流行继续增加，预计这种死亡人数将继续增加。
[0003]CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇(“坏胆固醇”)在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇(“好胆固醇”)时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。
[0004]安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹(Anacetrapib)能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。
[0005]安塞曲匹，英文名:Anacetrapib，化学命名为(4S，5R)_5_[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]_4_甲基-1, 3-噁唑烷-2- SI), (CAS NO: 875446-37-0)，分子式=C30H25F10NO3,分子量:637.51，结构式如下:
【权利要求】
1.一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3，5- 二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-唑烷-2-酮(A)
2.根据权利要求1所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，包括下列步骤: 步骤a:将3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)与Weinreb酰胺(1_2)溶于经无水无氧处理的溶剂a，冷却至_5'15°C，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15~25°C过夜，检测反应完毕，冷却至_5'15°C，用酸j淬灭反应，有机溶剂b萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(1-3)，其中3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)与Weinreb酰胺(1-2)的质量比为1.26~1.9:1.0，异丙基氯化镁与化合物3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)的物质的量比为1.5~2.0; 步骤b:称取酮(1-3)、催化量钌(II )和碱g溶于溶剂a中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加质子供应剂h，滴加完毕；加热至3(T40°C，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入溶剂a的溶剂c稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥；有机相过滤、减压蒸出溶剂，得粗品，所得粗品用混合溶剂e重结晶，得化合物(1-4)，其中催化剂与酮(1-3)的质量比为10-10000:1，碱g与酮(1-3)的物质的量比为2~4:1，所用质子供应剂h与酮(1-3)的体积质量比为f 100:1，其中体积以ml计，质量以g计，溶剂a与酮(1-3)的体积质量比为5~20:1; 步骤c:取(IR, 2S) -1- (3, 5_双(二氣甲基)苯基)-2-Boc-氛基_丙醇(1-4)溶于溶剂d中，冰水浴冷却，缓慢加入碱i，加入速度应保持反应温度不超过25°C，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，酸j淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25°C，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用混合溶剂f重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中碱i与化合物1-4的物质的量比为1.0-2.0:1，酸j的物质的量与碱i的物质的量相当；溶剂d与化合物1-4的体积质量比为5~20:1。
3.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，步骤a中，有机溶剂b为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、基叔丁醚或甲苯中的一种。
4.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、b中，溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种。
5.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、c中，淬灭所用的酸j为盐酸，其浓度为0.5旷6.0N。
6.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，有机溶剂c为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、庚烷中的一种；碱8为溶于有机溶剂的碱，包括有机碱，选自三乙胺、1，8- 二氮杂二环十一碳-7-烯、1，4- 二氮杂二环2.2.2辛烷、吗啉中的一种；质子供应剂h为甲酸、甲酸铵、异丙醇中的一种。
7.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，混合溶剂e为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意两种或两种以上。
8.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，有机溶剂d为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇中的一种或多种混合；碱i为无机碱，包括氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢中的一种；酸j为盐酸、甲酸、乙酸中的一种。
9.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，混合溶剂f为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上。
10.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、b、c中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥或甲苯共沸带水中的一种。
【文档编号】C07D263/22GK103923031SQ201410127805
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月1日 优先权日:2014年4月1日
【发明者】冯汝洁, 陈海龙, 施涯邻, 吴毅武, 贝荣丙 申请人:汕头经济特区鮀滨制药厂