本发明涉及医药生产领域，具体涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的制备方法。
背景技术：
9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(简称“式(I)化合物”)是由江苏豪森公司研究开发的，是一种C-Met酪氨酸激酶抑制剂，可有效阻断HGF/C-Met信号传导途径，达到治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的目的。
式(Ⅰ)化合物
式(Ⅰ)化合物的甲磺酸盐晶型III具有溶解度高、稳定性好的特点，特别适用于药物制剂。CN 201410378371.3首次公开了式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法，该专利通过在HPLC小瓶中，将式(I)化合物溶于甲醇中，加入甲磺酸溶液，室温下搅拌约2天，然后在100℃的真空干燥箱中干燥1天，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。此方法不仅反应时间长，增加了工化业生产的成本，而且收率低，降低了生产效率，不利于工业放大生产。
因此，需要开发出一种更经济环保的制备式(I)化合物晶型III的工业化方法。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法。
式(Ⅰ)化合物
本发明工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：通过式(I)化合物与甲磺酸在偶极非质子溶剂或非极性溶剂中成盐析晶得到。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：将式(I)化合物溶于偶极非质子溶剂或非极性溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。
优选地，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，更优选1：3～5，最优选1:3～4。
优选地，式(I)化合物与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:10。
优选地，式(I)化合物与非极性溶剂的质量体积(g/L)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:9。
优选地，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃； 更优选为二氯甲烷。
优选地，所述搅拌温度为0℃～50℃，更优选20℃～30℃，最优选20℃～25℃。
优选地，所述搅拌时间为1～24h，更优选7～10h。
特别优选地，本发明工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：将式(I)化合物和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，滴加3～4当量的甲磺酸，控温20℃～25℃，搅拌；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤；滤饼105℃真空干燥，得式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。
本发明具有如下技术效果：
1、采用本发明方法制备的式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III具有良好的稳定性，通过影响因素试验发现晶型III样品在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光条件下放置10天，未发生晶型转变和化学降解。
2、本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产；
3、终产物成盐后无需要精制和转晶，直接得到所需晶型，产物收率高、纯度高，产物收率达到80％以上，纯度达到99％以上。
附图说明
图1：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的X-粉末衍射图谱。
具体实施方式
为使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明 白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。但并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和N,N-二甲基甲酰胺(4.5L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应7～8小时；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(300mL)洗涤；滤饼105℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(464g)，收率85.3％，纯度99.9％，其X-粉末衍射图谱如图1所示。
实施例2
将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和二氯甲烷(4.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应7～8小时；过滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤；滤饼100℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(461g)，收率84.6％，纯度99.4％，其X-粉末衍射图谱基本如图1所示。
实施例3
将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(2.3kg)和N,N- 二甲基甲酰胺(22.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(1.5kg)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应9～10小时；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)洗涤；滤饼105℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(2.35kg)，收率84.7％，纯度99.5％，其X-粉末衍射图谱基本如图1所示。
实验例4产品稳定性研究
将实施例1制备得到的甲磺酸盐晶型III样品在置于高温、高湿和光照条件下，敞口放置10天，并定期观察晶体的外观变化和检测样品中式(I)化合物甲磺酸盐的含量变化，其结果列于表1。
表1不同影响因素条件下考察结果如下：
结果表明，本发明方法制备得到的甲磺酸盐晶型III，其外观及含量未发生物理变化和化学变化，说明本发明方法制备得到的甲磺酸盐晶型III质量稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。