TLR抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合的制作方法
相关申请案
本申请要求2014年11月17日提交的美国临时专利申请no.62/080,921；和2015年3月3日提交的美国临时专利申请no.62/127,740的优先权权益，其中每件申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)(一种非受体酪氨酸激酶的tec家族的成员)是除t淋巴细胞和天然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。btk在连接细胞表面b细胞受体(bcr)刺激与下游细胞内应答的b细胞信号传导途径中发挥重要作用。
技术实现要素：
在一些实施方案中，提供了治疗b细胞恶性肿瘤的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合的步骤，所述组合包含btk抑制剂和选自下组的tlr9抑制剂：非特异性tlr抑制剂；tlr6/7/8/9拮抗剂；和tlr9拮抗剂，其中tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林(quinacrine)、莫能菌素(monesin)、巴弗洛霉素(bafilomycin)a1、渥曼青霉素(wortmannin)、iodn、(+)-吗啡喃类(morphinans)、9-氨吖啶(9-aminoacridine)、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林(tacrine)盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类(statins)、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。
在一些实施方案中，提供了治疗弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或边缘区淋巴瘤(mzl)的方法。所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的组合的方法，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂，其中tlr抑制剂是非特异性tlr抑制剂、tlr6/7/8/9拮抗剂或tlr9拮抗剂，其选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。
在一些实施方案中，提供了治疗与过度活化tlr信号传导有关的b细胞恶性肿瘤的方法。所述方法包括在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且若所述个体具有myd88中的突变，则对所述个体施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂，其中tlr抑制剂选自下组：非特异性tlr抑制剂；tlr6/7/8/9拮抗剂；和tlr9拮抗剂，其中tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。
在一些实施方案中，选择具有b细胞恶性肿瘤的个体以用组合进行治疗的方法，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂，其中tlr抑制剂选自下组：非特异性tlr抑制剂；tlr6/7/8/9拮抗剂；和tlr9拮抗剂，其中tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47，包括：在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且若所述个体具有myd88中的突变，则将所述个体表征为用于用所述组合进行治疗的候选者，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。
在一些实施方案中，提供了药物组合物。药物组合物包含btk抑制剂和tlr抑制剂，其中tlr抑制剂选自下组：非特异性tlr抑制剂；tlr7/8/9拮抗剂；和tlr9拮抗剂，其中tlr9拮抗剂选自下组：非特异性tlr抑制剂；tlr6/7/8/9拮抗剂；和tlr9拮抗剂，其中tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗有此需要的个体中的b细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是复发性或难治性的。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，所述dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，b细胞恶性边缘区淋巴瘤(mzl)。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用btk抑制剂。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用btk抑制剂。在一些实施方案中，口服施用btk抑制剂。在一些实施方案中，同时、顺序或间歇施用btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，所述第三治疗剂选自化疗剂或放射治疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、cal-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他丁(pentostatin)、内皮他丁(endostatin)或其组合。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或边缘区淋巴瘤(mzl)的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。在一些实施方案中，所述dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用btk抑制剂。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用btk抑制剂。在一些实施方案中，口服施用btk抑制剂。在一些实施方案中，同时、顺序或间歇施用btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，所述第三治疗剂选自化疗剂或放射治疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、cal-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗与过度活化tlr信号传导有关的b细胞恶性肿瘤的方法，包括：(a)在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且(b)若所述个体具有myd88中的突变，则对所述个体施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述突变在myd88的氨基酸位置198或265处。在一些实施方案中，在myd88的氨基酸位置198处的突变是s198n。在一些实施方案中，在myd88的氨基酸位置265处的突变是l265p。在一些实施方案中，其中样品是来自所述个体的含有编码myd88的核酸分子的样品并且所述检测包括测试所述含有核酸分子的样品以确定所述编码myd88的核酸分子是否含有所述突变。在一些实施方案中，核酸分子是rna或dna。在一些实施方案中，所述dna是基因组dna。在一些实施方案中，测试包括扩增所述编码myd88的核酸分子。在一些实施方案中，通过等温扩增或聚合酶链式反应(pcr)扩增。在一些实施方案中，通过pcr扩增。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中序列特异性核酸探针结合编码具有突变的myd88的核酸，并且不结合编码野生型myd88的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针的pcr扩增。在一些实施方案中，所述样品包含一种或多种肿瘤细胞。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自：非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是复发性或难治性的。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，所述dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，b细胞恶性边缘区淋巴瘤(mzl)。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用btk抑制剂。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用btk抑制剂。在一些实施方案中，口服施用btk抑制剂。在一些实施方案中，同时、顺序或间歇施用btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，所述第三治疗剂选自化疗剂或放射治疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、cal-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。
在某些实施方案中，本文中公开了选择具有b细胞恶性肿瘤的个体以用组合进行治疗的方法，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂，所述方法包括：(a)在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且(b)若所述个体具有myd88中的突变，则将所述个体表征为用于用所述组合进行治疗的候选者，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述突变在myd88的氨基酸位置198或265处。在一些实施方案中，在myd88的氨基酸位置198处的突变是s198n。在一些实施方案中，在myd88的氨基酸位置265处的突变是l265p。在一些实施方案中，其中样品是来自所述个体的含有编码myd88的核酸分子的样品并且所述检测包括测试所述含有核酸分子的样品以确定所述编码myd88的核酸分子是否含有所述突变。在一些实施方案中，核酸分子是rna或dna。在一些实施方案中，所述dna是基因组dna。在一些实施方案中，测试包括扩增所述编码myd88的核酸分子。在一些实施方案中，通过等温扩增或聚合酶链式反应(pcr)扩增。在一些实施方案中，通过pcr扩增。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中序列特异性核酸探针结合编码具有突变的myd88的核酸，并且不结合编码野生型myd88的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针的pcr扩增。在一些实施方案中，所述样品包含一种或多种肿瘤细胞。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是复发性或难治性的。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，所述dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，b细胞恶性边缘区淋巴瘤(mzl)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用btk抑制剂和tlr抑制剂的组合。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用btk抑制剂。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用btk抑制剂。在一些实施方案中，口服施用btk抑制剂。在一些实施方案中，同时、顺序或间歇施用btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，所述第三治疗剂选自化疗剂或放射治疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、cal-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗有需要的受试者中的b细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tak1抑制剂。在一些实施方案中，与仅施用btk抑制剂或tak1抑制剂相比，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tak1抑制剂选自下组：5z-7-氧代玉米烯醇(5z-7-oxozeaenol)、lytak1、ng-25、南蛇藤醇(celastrol)、环氧醌醇b(epoxyquinolb)(epqb)、nemo样激酶(nlk)、usp18、vopz、二萜三环氧化物(diterpenetriepoxide)、雷公藤内酯(triptolide)、7-氨基呋喃[2,3-c]吡啶、萘二甲酰亚胺(naphthalimide)衍生物和羟吲哚(oxindole)衍生物。在一些实施方案中，tak1抑制剂是5z-7-氧代玉米烯醇。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tak1抑制剂是5z-7-氧代玉米烯醇。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是复发性或难治性的。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，所述dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，b细胞恶性边缘区淋巴瘤(mzl)。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用btk抑制剂。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用btk抑制剂。在一些实施方案中，口服施用btk抑制剂。在一些实施方案中，同时、顺序或间歇施用btk抑制剂和tak1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，所述第三治疗剂选自化疗剂或放射治疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、cal-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。
在某些实施方案中，本文中公开了药物组合，其包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，组合还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。在一些实施方案中，所述组合为组合剂型。在一些实施方案中，组合为分开的剂型。
在某些实施方案中，本文中公开了药物组合，其包含btk抑制剂和tak1抑制剂。在一些实施方案中，组合还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，与仅施用btk抑制剂或tak1抑制剂相比，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tak1抑制剂选自下组：5z-7-氧代玉米烯醇、lytak1、ng-25、南蛇藤醇、环氧醌醇b(epqb)、nemo样激酶(nlk)、usp18、vopz、二萜三环氧化物、雷公藤内酯、7-氨基呋喃[2,3-c]吡啶、萘二甲酰亚胺衍生物和羟吲哚衍生物。在一些实施方案中，tak1抑制剂是5z-7-氧代玉米烯醇。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tak1抑制剂是5z-7-氧代玉米烯醇。在一些实施方案中，所述组合为组合剂型。在一些实施方案中，所述组合为分开的剂型。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗有需要的受试者中的非何杰金氏淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr6/7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、结外边缘区b细胞淋巴瘤(又称为粘液相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤)、结性边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤或外套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是dlbcl。在一些实施方案中，dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是mzl。在一些实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤是复发性或难治性非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤。
在某些实施方案中，本文中公开了治疗有需要的受试者中的依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含依鲁替尼和tlr抑制剂。在一些实施方案中，与仅施用依鲁替尼或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr6/7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、结外边缘区b细胞淋巴瘤(又称为粘液相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤)、结性边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤或外套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性dlbcl。在一些实施方案中，所述依鲁替尼抗性dlbcl是依鲁替尼抗性活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述依鲁替尼抗性abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性mzl。
在某些实施方案中，本文中公开了选择具有非何杰金氏淋巴瘤的受试者以用btk抑制剂和tlr抑制剂的组合进行治疗的方法，其包括：(a)测定tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平；并且(b)若所述tlr生物标志物或所述tlr相关生物标志物的表达水平相对于对照没有升高，则对所述个体施用治疗有效量的btk抑制剂和tlr抑制剂的组合。还在某些实施方案中，本文中公开了监测具有非何杰金氏淋巴瘤的受试者中的疾病进展的方法，其包括：(a)测定tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平；并且(b)若所述受试者相对于对照显示所述tlr生物标志物或所述tlr相关生物标志物的表达水平的升高，则将所述受试者表征为形成对btk抑制剂的抗性。在一些实施方案中，与对照相比，tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平升高0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。在一些实施方案中，所述对照是对所述btk抑制剂非不敏感的个体中的所述tlr生物标志物或所述tlr相关生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，所述对照是尚未用所述btk抑制剂治疗的个体中的所述tlr生物标志物或所述tlr相关生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，所述tlr生物标志物包含tlr2、tlr3、tlr4、tlr5或tlr9。在一些实施方案中，所述tlr相关生物标志物包含tlr相互作用分子、tlr下游效应物或tlr相关细胞因子或趋化因子。在一些实施方案中，所述tlr相互作用分子包含cd14、hspa1a、ly96、jip3、ripk2或tirap。在一些实施方案中，tlr下游效应物包含casp8、chuk、eif2ak2、ikbkb、irak2、irf1、map2k4、nfkb2、nfkbil1、nfrkb、ppara、ptgs2、rela、tab1或traf6。在一些实施方案中，所述tlr相关细胞因子或趋化因子包含ccl2、csf2、csf3、cxcl10、ifna1、ifnb1、ifng、il12a、il1a、il1b、il2、il6、il8或lta。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr6/7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、结外边缘区b细胞淋巴瘤(又称为粘液相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤)、结性边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤或外套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是dlbcl。在一些实施方案中，dlbcl是活化b细胞弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)。在一些实施方案中，所述abc-dlbcl以myd88中的突变为特征。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，所述突变是l265p突变。在一些实施方案中，非何杰金氏淋巴瘤是mzl。在一些实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤是复发性或难治性非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确且单独地指明通过引用并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。可通过参考阐述利用了本发明原理的阐述性实施方案的以下详细说明和附图获得对本发明的特征和优点的更好的理解：
图1a-图1d显示了在tmd8细胞中，与中性odn及依鲁替尼相比，在tlr9激动剂(odn2006、odn2216或odn2395)的存在或不存在(无刺激)下氯喹与依鲁替尼的组合。
图2a-图2c显示了在tmd8细胞中，与中性odn及依鲁替尼相比，在tlr9激动剂(odn2216或odn2395)的存在或不存在(无刺激)下tlr9拮抗剂(odnttaggg)与依鲁替尼的组合。
图3显示了在tmd8细胞中，与中性odn及依鲁替尼相比，在tlr9激动剂(odn2116)的存在下不同的tlr9拮抗剂与依鲁替尼的组合。
图4a-图4d显示了在hbl1和ly10细胞中，与媒介物中的依鲁替尼相比，在tlr9激动剂(odn2116)的存在或不存在下氯喹与依鲁替尼的组合。
图5显示了在hbl1细胞中，与中性odn及依鲁替尼相比，tlr9拮抗剂(odninh-1)与依鲁替尼的组合。
图6显示了tmd8细胞中tak1抑制剂(5z-7-氧代玉米烯醇)与依鲁替尼的组合。
图7a-图7d显示了abc-dlbcl细胞中依鲁替尼和tlr抑制剂的协同生长抑制效果。图7a显示了tmd8细胞中与指定浓度的tlr抑制剂的依鲁替尼组合的组合指数(c.i.)。图7b显示了tmd8细胞系的药物剂量矩阵数据。数字指示相对于媒介物对照处理细胞，用相应的化合物组合处理3天的细胞的生长抑制的百分比。使用颜色量表在矩阵上显现数据。图7c例示了图7b中的数据的等效线图解法(isobologram)分析。分析指示依鲁替尼和tlr抑制剂的组合的强协同。图7d显示了在有或没有tlr9激动剂odn2216的刺激的情况下abc-dlbcl细胞系中与tlr抑制剂组合的依鲁替尼的协同得分。
图8显示了在存在或不存在tlr9激动剂刺激的情况下通过tlr9拮抗剂得到的tmd8细胞中升高的依鲁替尼敏感性。在不存在(a)或存在tlr9激动剂odn2216(b)或odn2395(c)的情况下用与tlr9拮抗剂(odn4084-f、odninh-1、odninh-18或odnttaggg)或中性odn对照组合的指定浓度的依鲁替尼将tmd8细胞处理3天，并且通过
图9例示了通过tak1抑制剂得到的tmd8细胞中的升高的依鲁替尼敏感性。在图a中，用与tak1抑制剂(100nm)或媒介物对照组合的指定浓度的依鲁替尼将tmd8细胞处理3天，并且通过
图10显示了tmd8细胞中增加的自体吞噬性细胞死亡中的依鲁替尼和tlr抑制剂的组合。在图a中，用依鲁替尼(100nm)、tlr抑制剂(40μm)或组合将tmd8细胞处理2天，并且分析膜联蛋白-v结合和pi摄取。指示呈膜联蛋白v阳性、pi阳性或者膜联蛋白v和pi两者上呈双重阳性的细胞的百分比。在图b中，在指定的药物处理后将通过western印迹的自体吞噬性标志物lc3b-ii分析进行1或2天。使用β-肌动蛋白作为加载对照。
图11显示了hbl-1细胞中的集落形成上的依鲁替尼和tlr抑制剂的组合。组合降低集落形成。在具有指定药物处理的0.9％methocult(1000个细胞/孔)中铺板hbl-1细胞，并且在7天后对集落形成评分。每个柱形代表3孔的量化，表示为平均值±sd。
图12例示了在存在tlr9激动剂odn2216的情况下abc-dlbcl细胞系中的依鲁替尼敏感性。odn2216降低依鲁替尼敏感性。在有或没有tlr9激动剂odn2216(1μm)刺激的情况下用指定浓度的依鲁替尼将abc-dlbcl细胞系(a)tmd-8、(b)hbl-1和(c)oci-ly10处理3天，并且通过
图13显示了依鲁替尼抗性abc-dlbcl细胞中的tlr基因表达。基因表达图显示为tmd8和hbl-1细胞中的tlr(a)、tlr相互作用分子(b)、tlr下游效应物(c)和tlr相关细胞因子/趋化因子(d)。通过qpcr测量基因表达。相对于微球蛋白、gapdh和hprt1参照基因标准化基因表达。所有数据呈现为相对于野生型(wt)对照样品的依鲁替尼抗性样品的基因表达倍数变化。
图14(a)-图14(d)显示了pim1突变对nf-kb信号传导的上游调节物的影响。tlr4、tlr7、il1r1、tnfsf15、faslg、tnf、tnfrsf10a,tnfrsf10b、tnfsf1a、cd40和ltbr都表现出与图上重复的其它基因相比更高的相对基因表达。
图15(a)-图15(b)显示了pim1突变体细胞中与tlr和il1a信号传导途径有关的基因的富集。图显示了pim1突变体细胞中tlr和il1a信号传导途径的上调。
图16(a)-图16(b)显示了不同患者亚群中tlr4和il1r1的相对表达。更具体地，具有攻击性和稳定疾病的患者当与对治疗具有完全响应或部分响应的患者相比时具有显著更高的tlr4表达。类似地，具有攻击性和稳定疾病的患者当与对治疗具有完全响应或部分响应的患者相比时具有显著更高的il1r1表达。
具体实施方式
某些术语
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，前面的一般描述和以下详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另有特别说明，单数的使用包括复数。必须指出的是，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。在本申请中，除非另有说明，使用“或”表示“和/或”。此外，使用术语“包括”以及其它形式不是限制性的。
如本文中所用，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μl”是指“约5μl”，也是“5μl”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
本文使用的部分标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)和tlr概述
btk是b细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂(kurosaki,curropimm,2000,276-281；schaeffer和schwartzberg,curropimm2000,282-288)。它在许多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例如巨噬细胞中的toll样受体(tlr)和细胞因子受体介导的tnf-α产生、肥大细胞中的ige受体(fcεri)信号传导、b谱系淋巴样细胞中的fas/apo-1凋亡信号传导的抑制和胶原刺激的血小板聚集。参见例如c.a.jeffries等人,(2003),journalofbiologicalchemistry278:26258-26264；n.j.horwood等人,(2003),thejournalofexperimentalmedicine197:1603-1611；iwaki等人(2005),journalofbiologicalchemistry280(48):40261-40270；vassilev等人(1999),journalofbiologicalchemistry274(3):1646-1656以及quek等人(1998),currentbiology8(20):1137-1140。
依鲁替尼(ibrutinib)(pci-32765)是btk的不可逆共价抑制剂，抑制增殖，诱导凋亡，并已显示在动物模型中抑制btk。此外，临床试验已经证明了多种血液恶性肿瘤(例如慢性淋巴细胞白血病(cll)和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))，包括复发/难治性血液恶性间的功效。事实上，约70％的慢性淋巴细胞白血病(cll)患者在临床试验中已经表现出客观的完全或部分响应，并且另外15％至20％的患者具有部分响应，伴有持续性淋巴细胞增多症。在26个月时，用依鲁替尼治疗的患者间的评估的无进展存活率为约75％。对于具有dlbcl的活化b细胞样(abc)亚型的患者，总体响应率为41％，并且总体存活为9.7个月。
toll样受体(tlr)是一类在先天免疫系统中发挥关键作用的蛋白质。tlr包括tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13。它们是通常在前哨细胞如巨噬细胞和树突细胞中表达的单一跨膜非催化受体，其识别来自微生物的结构保守分子。不同的tlr可以识别不同的抗原，例如，tlr-6识别细菌脂蛋白tlr-7，并且tlr-8识别单链rna，并且tlr-9识别cpgdna。
tlr信号传导分为两个不同的信号传导途径，其中之一是myd88依赖性途径。在tlr受体的二聚化后发生myd88依赖性响应，并且被除了tlr3之外的每种tlr利用。其主要作用是激活nfκb和丝裂原活化蛋白激酶。在人淋巴瘤(包括弥散性大b细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的abc亚型)中已经鉴定到位于265位的myd88突变，其导致从亮氨酸变为脯氨酸。
tec家族激酶抑制剂
btk是酪氨酸蛋白激酶(tec)激酶家族的成员。在一些实施方案中，tec家族包含btk、itk、tec、rlk和bmx。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂抑制btk、itk、tec、rlk和bmx的激酶活性。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂是btk抑制剂。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂是itk抑制剂。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂是tec抑制剂。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂是rlk抑制剂。在一些实施方案中，共价tec家族激酶抑制剂是bmk抑制剂。
包括依鲁替尼的btk抑制剂化合物以及其药学上可接受的盐
本文中所述的btk抑制剂化合物对btk和具有酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中的半胱氨酸残基的激酶是选择性的，所述氨基酸序列位置与btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源。btk抑制剂化合物可以与btk的cys481形成共价键(例如通过michael反应)。
在一些实施方案中，btk抑制剂是具有以下结构的式(a)的化合物：
其中：
a是n；
r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；
r2和r3独立是h；
r4是l3-x-l4-g，其中
l3是任选的，并且在存在时是键、任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的烯基、任选取代或未取代的炔基；
x是任选的，并且在存在时是键、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、杂芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；
l4是任选的，并且在存在时是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环；
或l3、x和l4一起形成含有氮的杂环状环；
g是
r6、r7和r8独立地选自：h、卤素、cn、oh、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
每个r9独立地选自：h、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级环烷基；
每个r10独立是h、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的低级环烷基；或
两个r10基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环状环；或
r10和r11可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环状环；或每个r11独立地选自或取代或未取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，l3、x和l4一起形成含有氮的杂环状环。在一些实施方案中，含有氮的杂环状环是哌啶基团。在一些实施方案中，g是
在一些实施方案中，式(a)的btk抑制剂化合物具有以下式(b)的结构：
其中：
y是烷基或取代的烷基或4-、5-或6-元环烷基环；
每个ra独立是h、卤素、-cf3、-cn、-no2、oh、nh2、-la-(取代或未取代的烷基)、-la-(取代或未取代的烯基)、–la-(取代或未取代的杂芳基)或–la-(取代或未取代的芳基)，其中la是键、o、s、-s(＝o)、-s(＝o)2、nh、c(o)、ch2、-nhc(o)o、-nhc(o)或-c(o)nh；
g是
r6、r7和r8独立地选自：h、低级烷基或取代的低级烷基、低级杂烷基或取代的低级杂烷基、取代或未取代的低级环烷基和取代或未取代的低级杂环烷基；
r12是h或低级烷基；或
y和r12一起形成4-、5-或6-元杂环状环；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，g选自
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，式(b)的btk抑制剂化合物具有以下式(c)的结构：
y是烷基或取代的烷基或4-、5-或6-元环烷基环；
r12是h或低级烷基；或
y和r12一起形成4-、5-或6-元杂环状环；
g是
r6、r7和r8独立地选自：h、低级烷基或取代的低级烷基、低级杂烷基或取代的低级杂烷基、取代或未取代的低级环烷基和取代或未取代的低级杂环烷基；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，式(a)、式(b)或式(c)中任一项的“g”基团是用于改变分子的物理和生物学性质的任何基团。使用调节michael受体化学反应性、酸度、碱度、亲油性、溶解度和分子的其它物理性质的基团来实现这种改变/修饰。仅仅举例来说，通过对g的这种修饰进行调节的物理和生物学特性包括增强michael受体基团的化学反应性、溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，仅仅举例来说，体内代谢可包括控制体内pk性质、脱靶活性、与cypp450相互作用相关的潜在毒性、药物-药物相互作用等。此外，对g的修饰允许通过例如调节对血浆蛋白质和脂质的特异性和非特异性蛋白质结合和体内组织分布来改变化合物的体内功效。
在一些实施方案中，btk抑制剂具有式(d)的结构：
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，la是o。
在一些实施方案中，ar是苯基。
在一些实施方案中，z是c(o)。
在一些实施方案中，r1、r2和r3的每种是h。
在一些实施方案中，本文中提供了式(d)的化合物。式(d)如下：
其中：
la是ch2、o、nh或s；
ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
y是任选取代的基团，选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
z是c(＝o)、oc(＝o)、nhc(＝o)、c(＝s)、s(＝o)x、os(＝o)x、nhs(＝o)x，其中x是1或2；
r7和r8独立地选自：h、未取代的c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、未取代的c1-c4杂烷基、取代的c1-c4杂烷基、未取代的c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基、未取代的c2-c6杂环烷基和取代的c2-c6杂环烷基；或
r7和r8一起形成键；
r6是h、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4杂烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c8烷基氨基烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的c2-c8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(杂芳基)、c1-c4烷基(c3-c8环烷基)或c1-c4烷基(c2-c8杂环烷基)；和
其药学活性代谢物或药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
对于任何和所有实施方案，取代基可以选自：列出备选的子集。例如，在一些实施方案中，la是ch2、o或nh。在其它实施方案中，la是o或nh。在一些实施方案中，la是o。
在一些实施方案中，ar是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，ar是6-元芳基。在一些其它实施方案中，ar是苯基。
在一些实施方案中，x是2。在一些实施方案中，z是c(＝o)、oc(＝o)、nhc(＝o)、s(＝o)x、os(＝o)x或nhs(＝o)x。在一些其它实施方案中，z是c(＝o)、nhc(＝o)或s(＝o)2。
在一些实施方案中，r7和r8独立地选自：h、未取代的c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、未取代的c1-c4杂烷基和取代的c1-c4杂烷基；或r7和r8一起形成键。在一些实施方案中，r7和r8中的每种是h；或r7和r8一起形成键。
在一些实施方案中，r6是h、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4杂烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c2烷基-n(c1-c3烷基)2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(杂芳基)、c1-c4烷基(c3-c8环烷基)或c1-c4烷基(c2-c8杂环烷基)。在一些其它实施方案中，r6是h、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4杂烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c2烷基-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(杂芳基)、c1-c4烷基(c3-c8环烷基)或c1-c4烷基(c2-c8杂环烷基)。在一些实施方案中，r6是h、取代或未取代的c1-c4烷基、-ch2-o-(c1-c3烷基)、-ch2-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(苯基)或c1-c4烷基(5-或6-元杂芳基)。在一些实施方案中，r6是h、取代或未取代的c1-c4烷基、-ch2-o-(c1-c3烷基)、-ch2-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(苯基)或c1-c4烷基(含有1或2个n原子的5-或6-元杂芳基)或c1-c4烷基(含有1或2个n原子的5-或6-元杂环烷基)。
在一些实施方案中，y是任选取代的基团，选自：烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。在其它实施方案中，y是任选取代的基团，选自：c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、4-、5-、6-或7-元环烷基和4-、5-、6-或7-元杂环烷基。在一些实施方案中，y是任选取代的基团，选自：c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、5-或6-元环烷基和含有1或2个n原子的5-或6-元杂环烷基。在一些其它实施方案中，y是5-或6-元环烷基或含有1或2个n原子的5-或6-元杂环烷基。
本文中涵盖了上文对各种变量描述的基团的任何组合。应当理解，本领域普通技术人员可以选择对本文中提供的化合物的取代基和取代模式以提供化学稳定并且可以通过本领域中已知的技术以及本领域中列出的技术合成的化合物。
在一些实施方案中，式(a)、式(b)、式(c)、式(d)的btk抑制剂化合物包括但不限于选自下组的化合物：
在一些实施方案中，btk抑制剂化合物选自下组：
在一些实施方案中，btk抑制剂化合物选自下组：
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(e)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰基乙烯(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)；n-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10)；1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-((s)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)；1-((s)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；和(e)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。
贯穿本说明书，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物.
式(a)或式(b)或式(c)或式(d)中任一项的化合物可以可逆抑制btk，并且可以用于治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿酪氨酸激酶介导的病况或疾病，包括但不限于癌症、自身免疫性和其它炎性疾病的患者。
“依鲁替尼”或“1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮,1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依鲁替尼或任何其它合适的名称指具有以下结构的化合物：
多种药学上可接受的盐从依鲁替尼形成，并且包括：
–通过使依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
–通过使依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
术语“药学上可接受的盐”在提及依鲁替尼时指依鲁替尼的盐，其不对接受其施用的哺乳动物引起重大刺激并且基本上不消除化合物的生物活性和特性。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂合物)。溶剂合物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并且在产物形成或用药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(mtbe)、二异丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等等。在一个方面，使用但限于3类溶剂形成溶剂合物。溶剂类别定义在例如internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich),“impurities:guidelinesforresidualsolvents,q3c(r3),(2005年11月)中。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，在本文中所述的方法期间方便地制备或形成依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂合物是无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以未溶剂化的形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以未溶剂化的形式存在并且是无水的。
在一些实施方案中，以各种形式制备依鲁替尼或其药学上可接受的盐，包括但不限于非晶相、晶体形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的且无水的。
在一些实施方案中，如美国专利7,514,444号中概述制备依鲁替尼。
在一些实施方案中，btk抑制剂是pci-45292、pci-45466、avl-101/cc-101(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-263/cc-263(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-292/cc-292(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-291/cc-291(avilatherapeutics/celgenecorporation)、cnx774(avilatherapeutics)、bms-488516(bristol-myerssquibb)、bms-509744(bristol-myerssquibb)、cgi-1746(cgipharma/gileadsciences)、cgi-560(cgipharma/gileadsciences)、cta-056、gdc-0834(genentech)、hy-11066(又称为ctk4i7891、hms3265g21、hms3265g22、hms3265h21、hms3265h22、439574-61-5、ag-f-54930)、ono-4059(onopharmaceuticalco.,ltd.)、ono-wg37(onopharmaceuticalco.,ltd.)、pls-123(pekinguniversity)、rn486(hoffmann-laroche)、hm71224(hanmipharmaceuticalcompanylimited)、lfm-a13、bgb-3111(beigene)、kbp-7536(kbpbiosciences)、acp-196(acertapharma)、jte-051(japantobaccoinc)、prn1008(principia)、ctp-730(concertpharmaceuticals)或gdc-0853(genentech)。
在一些实施方案中，btk抑制剂是4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(cgi-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5h)-酮(cta-056)；(r)-n-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(gdc-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2h-异喹啉-1-酮(rn-486)；n-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(bms-509744、hy-11092)；或n-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(hy11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，btk抑制剂是：
itk抑制剂
在一些实施方案中，itk抑制剂共价结合itk的半胱氨酸442。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2002/0500071(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2005/070420(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2005/079791(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2007/076228(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2007/058832(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2004/016610(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2004/016611(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2004/016600(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2004/016615(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2005/026175(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2006/065946(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2007/027594(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2007/017455(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2008/025820(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2008/025821(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2008/025822(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2011/017219(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2011/090760(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2009/158571(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2009/051822(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于us20110281850(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2014/082085(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2014/093383(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于us8759358(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2014/105958(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于us20140256704(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于us20140315909(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于us20140303161(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，itk抑制剂是记载于wo2014/145403(其通过引用完整并入)的itk抑制剂化合物。
在一些实施方案中，itk抑制剂选自下组：式(a)、式(b)、式(c)和式(d)的化合物。
在一些实施方案中，itk抑制剂具有选自下组的结构：
tlr抑制剂
tlr抑制剂或拮抗剂是靶向tlr家族成员的化合物。tlr抑制剂包括小分子或生物制剂(抗体、肽、核酸-反义核酸、核酶、sirna核酸)抑制剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂是非特异性tlr抑制剂、tlr6/7/8/9拮抗剂、tlr7/8/9拮抗剂、tlr7/9拮抗剂、tlr7/8拮抗剂、tlr6拮抗剂或tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂是非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂、tlr7/9拮抗剂、tlr7/8拮抗剂或tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂是靶向所有或大多数tlr蛋白的非特异性或非选择性抑制剂。
在一些实施方案中，tlr抑制剂包括取代的喹啉化合物、取代的喹唑啉化合物、三环tlr抑制剂(例如米安色林(mianserin)、地昔帕明(desipramine)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、丙米嗪(imiprimine)、酮替芬(ketotifen)和阿米替林(amitriptyline))、痘苗病毒a52r蛋白(us20050244430)、多粘菌素-b(lps-生物活性的特异性抑制剂)、bx795、氯喹、cli-095、rdp58、st2825、ml120b、pha-408、胰岛素(临床试验nct01151605)、阻抑cpg诱导的免疫应答的寡脱氧核苷酸(odn)、富含g的odn和具有ttaggg基序的odn。在一些实施方案中，tlr拮抗剂包括那些记载于专利或专利申请us20050119273、wo2014052931、wo2014108529、us20140094504、us20120083473、us8729088和us20090215908的tlr拮抗剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂包括st2抗体；sst2-fc(功能性鼠可溶性st2-人igglfc融合蛋白；参见biochemicalandbiophysicalresearchcommunications，2006年12月29日，第351卷第4期，940-946)；crx-526(corixa)；脂质iva；rsla(球形红杆菌(rhodobactersphaeroides)脂质a)；e5531((6-o-{2-脱氧-6-o-甲基-4-o-膦酰基-3-o-[(r)-3-z-十二-5-内基氧基癸基]-2-[3-氧代-十四酰氨基]-β-o-膦酰基-α-d-吡喃葡萄糖四钠盐)；e5564(α-d-吡喃葡萄糖,3-o-癸基-2-脱氧-6-o-[2-脱氧-3-o-[(3r)-3-甲氧基癸基]-6-o-甲基-2-[[(11z)-1-氧代-11-十八碳烯基]氨基]-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-l-(磷酸二氢),四钠盐)；化合物4a(氢化肉桂酰基-l-缬氨酰吡咯；参见pnas，2003年6月24日，第100卷第13期，7971-7976)；cpg52364(coleypharmaceuticalgroup)；ly294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4h-l-苯并吡喃-4-酮)；pd98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4h-l-苯并吡喃-4-酮)；氯喹；和免疫调节寡核苷酸(参见美国专利申请公开no.2008/0089883)。在一些实施方案中，tlr抑制剂是氯喹、巴弗洛霉素a、imo-8400、odn4084-f、odninh-1、odninh-18、odnttaggg、g-odn或odn2088。在一些实施方案中，tlr抑制剂是氯喹。
在一些实施方案中，tlr抑制剂是tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂包括氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、如wo2009089399中描述的iodn、如us20110015219中描述的(+)-吗啡喃类、如us8853375中描述的寡核苷酸、如yu等人(j.medchem,2009,52:5108-5114)中描述的含有未甲基化的cpg二核苷酸的寡脱氧核苷酸化合物、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类，如7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺,2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉，诸如n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类如阿托伐他汀(临床试验nct00519363)、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869,cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，tlr拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。
在一些实施方案中，tlr7/9拮抗剂包括irs954(dv-1709、dynavax)、氯喹、羟基氯喹、奎纳克林和巴弗洛霉素a、dv1079(glaxosmithkline)、im03100(iderapharmaceuticals)、us8063051中描述的9-取代-8-氧代-腺嘌呤化合物和如oligodeoxyribonucleotide-basedantagonistsfortoll-likereceptors7and9,j.med.chem.,2009,52(2),第551–558页中公开的odn。
在一些实施方案中，tlr抑制剂是靶向tlr7、tlr8和tlr9的tlr7/8/9拮抗剂。在一些实施方案中，tlr7/8/9拮抗剂是cpg52364(wo2008152471)、imo8400(临床试验nct01899729,iderapharmaceuticals)、imo-9200(iderapharmaceuticals)、如us7410975中描述的小分子拮抗剂、如us8728486中描述的1h咪唑并喹啉衍生的化合物、在免疫刺激基序中含有7-脱氮杂-dg或阿糖-g修饰的寡核苷酸和2’-o-甲基核糖核苷酸(design,synthesisandbiologicalevaluationofnovelantagonistcompoundsoftoll-likereceptors7,8and9.nucl.acidsres.2013年2月8日第一次在线发表doi:10.1093/nar/gkt078)和含有(5-甲基-dc)p(7-脱氮杂-dg)或(5-甲基-dc)p(阿糖-g)基序的基于寡核苷酸的拮抗剂化合物和与免疫刺激基序相邻的免疫调节2′-o-甲基核糖核苷酸基序(design,synthesisandbiologicalevaluationofnovelantagonistcompoundsoftoll-likereceptors7,8and9,nucleicacidsres.2013年4月；41(6):3947–3961)。
在一些实施方案中，tlr7/8拮抗剂包括如us20140088085中描述的irs661和取代的苯并吖庚因。
在一些实施方案中，tlr6拮抗剂包括单克隆抗-htlr6igg(c5c8)抗体。
tak1抑制剂
tak1抑制剂是靶向转化生长因子-β-活化激酶1(tak1)的化合物。在一些实施方案中，tak1(map3k7)抑制剂是小分子、蛋白质、抗体或其片段或rnai分子如sirna或shrna分子。
示例性tak1(map3k7)抑制剂包括但不限于：5z-7-氧代玉米烯醇、lytak1、ng-25、南蛇藤醇和环氧醌醇b(epqb)。
在一些实施方案中，tak1(map3k7)抑制剂是充当tak1功能的负调节物的蛋白质。在一些例子中，tak1抑制剂包括nemo样激酶(nlk)、usp18和vopz。
在一些实施方案中，tak1(map3k7)抑制剂是生物活性二萜三环氧化物，如雷公藤内酯，其通过干扰tak1-tab1复合物形成抑制tak1激酶活性(lu等人、“tab1:atargetoftriptolideinmacrophages,”chembiol.21(2):246-256(2014))。
在一些实施方案中，tak1(map3k7)抑制剂是tan等人.“discoveryoftypeiiinhibitorsoftfgβ-activatedkinase1(tak1)andmitogen-activatedproteinkinasekinasekinasekinase2(map4k2),”jmedchem.(jul302014)；hornberger等人.,“discoveryof7-aminofuro[2,3-c]pyridineinhibitorsoftak1,”bioorgmedchemlett23(16):4517-4522(2013)；hornberger等人.,“discoveryof7-aminofuro[2,3-c]pyridineinhibitorsoftak1:optimizationofkinaseselectivityandpharmacokinetics,”bioorgmedchemlett23(16):4511-4516(2013)；shao等人,“7b,anovelnaphthalimidederivative,exhibitedanti-inflammatoryeffectsviatargeted-inhibitingtak1followingdown-regulationoferk1/2-andp38mapk-mediatedactivationofnf-κbinlps-stimulatedraw264.7macrophages,”intimmunopharmacol17(2):216-228(2013)；kitty,等人.,“tak1inhibitioninthedfg-outconformation,”chembioldrugdes82(5):500-505(2013)；urich等人.,“denovodesignofproteinkinaseinhibitorsbyinsilicoidentificationofhingeregion-bindingfragments,”acschembiol8(5):1044-1052(2013)；以及lockman等人.,“oxindolederivativesasinhibitorsoftak1kinase,”bioorgmedchemlett21(6):1724-1727(2011)中公开的tak1(map3k7)抑制剂。
在一些实施方案中，tak1(map3k7)抑制剂是以下任何专利公开文本中公开的tak1(map3k7)抑制剂：wo2014018888；wo2014155300；wo2013012998；wo2012042091；wo2011100502；wo2008007072；wo2004083854；wo2002048135；和us8378104。
在一些实施方案中，tak1抑制剂选自下组：5z-7-氧代玉米烯醇、lytak1、ng-25、南蛇藤醇、环氧醌醇b(epqb)、nemo样激酶(nlk)、usp18、vopz、二萜三环氧化物、雷公藤内酯、7-氨基呋喃[2,3-c]吡啶、萘二甲酰亚胺衍生物和羟吲哚衍生物。在一些实施方案中，tak1抑制剂选自下组：5z-7-氧代玉米烯醇、lytak1、ng-25、南蛇藤醇和环氧醌醇b(epqb)。在一些实施方案中，tak1抑制剂是5z-7-氧代玉米烯醇。
血液恶性肿瘤
血液恶性肿瘤是多种多样的一组癌症，其影响血液、骨髓和淋巴结。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、t细胞恶性肿瘤或b细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是t细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，t细胞恶性肿瘤包括未另外规定的外周t细胞淋巴瘤(ptcl-nos)、间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞淋巴瘤，皮肤t细胞淋巴瘤，成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、母细胞性nk细胞淋巴瘤，肠病型t细胞淋巴瘤，造血脾γ-δt细胞淋巴瘤，淋巴细胞淋巴瘤，鼻nk/t细胞淋巴瘤或治疗相关的t细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是b细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、高风险慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，dlbcl是活化b细胞dlbcl(abc-dlbcl)、生发中心b细胞样dlbcl(gbc-dlbcl)、双重命中(doublehit)dlbcl(dh-dlbcl)或三重命中(triplehit)dlbcl(th-dlbcl)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发性或难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液恶性肿瘤是复发性或难治性t细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液恶性肿瘤是复发性或难治性b细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，b细胞恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、高风险慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性b细胞恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，dlbcl是活化b细胞dlbcl(abc-dlbcl)、生发中心b细胞样dlbcl(gbc-dlbcl)、双重命中dlbcl(dh-dlbcl)或三重命中dlbcl(th-dlbcl)。在一些实施方案中，复发性或难治性血液恶性肿瘤是弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤(nhl)。在一些实施方案中，nhl选自下组：边缘区淋巴瘤(mzl)、结外边缘区b细胞淋巴瘤(又称为粘液相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤)、结性边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性t细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性b细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性b细胞恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤(mzl)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、高风险慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、滤泡淋巴瘤(fl)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性b细胞恶性肿瘤是依鲁替尼抗性弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一些实施方案中，dlbcl是活化b细胞dlbcl(abc-dlbcl)、生发中心b细胞样dlbcl(gbc-dlbcl)、双重命中dlbcl(dh-dlbcl)或三重命中dlbcl(th-dlbcl)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。
在一些实施方案中，依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤是依鲁替尼抗性非何杰金氏淋巴瘤(nhl)。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性nhl选自下组：边缘区淋巴瘤(mzl)、结外边缘区b细胞淋巴瘤(又称为粘液相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤)、结性边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是依鲁替尼敏感性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼敏感性血液恶性肿瘤是依鲁替尼敏感性t细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼敏感性血液恶性肿瘤是依鲁替尼敏感性b细胞恶性肿瘤。
dlbcl
在某些实施方案中，本文中公开了用于治疗弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的包含btk抑制剂和tlr抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文中还公开了用于治疗弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含式(a)、式(b)、式(c)或式(d)的化合物；和tlr抑制剂。
如本文中所用，术语“弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)”指具有弥漫性生长模式和高-中等增殖指数的生发中心b淋巴细胞的赘生物。dlbcl占所有淋巴瘤的约30％，并且可以呈现几种形态学变体，包括成纤维细胞、免疫母细胞、富含t细胞/组织细胞、间变性和浆细胞亚型。遗传测试显示dlbcl有不同的亚型。这些亚型似乎有不同的前景(预后)和对治疗的响应。dlbcl可以影响任何年龄组，但主要发生在老年人(平均年龄在60岁中期)。
在某些实施方案中，本文中公开了用于治疗弥散性大b细胞淋巴瘤、活化的b细胞样亚型(abc-dlbcl)的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的包含btk抑制剂和tlr抑制剂的组合。认为abc亚型弥散性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)源自细胞质分化期间停滞的后生发中心b细胞。dlbcl的abc亚型(abc-dlbcl)占约30％总计dlbcl诊断。认为它是dlbcl分子亚型中最少可治愈的，因此诊断为abc-dlbcl的患者与具有其它类型的dlcbl的个体相比通常表现出降低的存活率。abc-dlbcl是与脱调节生发中心主要调节物bcl6的染色体易位和与失活prdm1基因(其编码浆细胞分化需要的转录阻抑物)的突变最常相关的。在一些实施方案中，abc-dlbcl特征在于myd88中的突变。在一些实施方案中，所述突变在myd88的氨基酸位置198或265处。在一些实施方案中，在myd88的氨基酸位置198处的突变是s198n。在一些实施方案中，所述突变在myd88的265位处。在一些实施方案中，突变是myd88的l265p突变。
边缘区淋巴瘤(mzl)
边缘区淋巴瘤是一组无痛性(缓慢生长)nhlb细胞淋巴瘤，其占所有b细胞淋巴瘤的约12％。诊断的中值年龄是65岁龄。边缘区淋巴瘤有三种类型：结外边缘区淋巴瘤或粘膜相关淋巴样组织(malt)、结性边缘区淋巴瘤(有时称作单核细胞样b细胞淋巴瘤)和脾边缘区淋巴瘤。结外边缘区淋巴瘤或粘膜相关淋巴样组织(malt)是最常见的边缘区淋巴瘤形式。它在淋巴结外部在诸如胃、小肠、唾液腺、甲状腺、眼和肺的地方发生。malt淋巴瘤分成两类：胃部(其在胃中形成)和非胃部(其在胃外部形成)。此淋巴瘤形式占所有b细胞淋巴瘤的约9％。在malt淋巴瘤的许多病例中，存在有炎症或自身免疫性病症的先前医学史。例如，幽门螺杆菌(helicobacterpylori，h.pylori)，一种与慢性胃炎相关的微生物病原体，已经与相当大部分的具有胃malt淋巴瘤的患者关联。结性边缘区淋巴瘤(有时称作单核细胞样b细胞淋巴瘤)在淋巴结内发生，并且占所有b细胞淋巴瘤的约2％。脾边缘区淋巴瘤最常在脾和血液中发生。它已经与丙肝联系起来。此淋巴瘤形式占所有b细胞淋巴瘤的约1％。
pim抑制剂
在某些实施方案中，本文中公开了与btk抑制剂组合的pim抑制剂，用于治疗血液恶性肿瘤。如本文中所用，“pim抑制剂”可以是“泛pim抑制剂”。“pim抑制剂”也可以是“pim1抑制剂”。因而，在一些实施方案中，“pim抑制剂”指pim1的抑制剂。在一些实施方案中，“pim抑制剂”指“泛pim抑制剂”，或pim1、pim2和pim3的抑制剂。pim抑制剂也可以称为pim激酶抑制剂。示例性pim抑制剂包括但不限于米托蒽醌、sgi-1776、azd1208、azd1897、lgh447、jp_11646、pim1抑制剂2、ski-o-068、cx-6258、ar460770、ar00459339(arraybiopharmainc.)、mir-33a、pim-1抑制性p27(kip1)肽、ly333’531、k00135、六羟黄酮(3,3’,4’,5,6,7-羟基黄酮)和ly294002。在一些实施方案中，pim抑制剂是azd1208。
在一些实施方案中，pim1抑制剂包括rucaparib和维利帕尼(veliparib)，如记载于antolin等人,“linkingoff-targetkinasepharmacologytothedifferentialcellulareffectsobservedamongparpinhibitors,”oncotarget5(10):3023-3028(2014)；吡咯并[1,2-a]吡嗪酮，如记载于casuscelli等人,“discoveryandoptimizationofpyrrolo[1,2-a]pyrazinonesleadstonovelandselectiveinhibitorsofpimkinases,”bioorgmedchem.21(23):7364-7380(2013)；如记载于yoshida等人,“synthesis,resolution,andbiologicalevaluationofatropisomeric(ar)-and(as)-16-methyllamellarinsn:uniqueeffectsoftheaxialchiralityontheselectivityofproteinkinasesinhibition,”jmedchem56(18):7289-7301(2013)；如记载于cozza等人,“exploitingtherepertoireofck2inhibitorstotargetdyrkandpimkinases,”biochimbiophysacta1834(7):1402-1409(2013)；三唑[4,5-b]吡啶，如记载于saluste等人,“fragment-hopping-baseddiscoveryofanovelchemicalseriesofproto-oncogenepim-1kinaseinhibitors,”plosone7(10:e45964(2012)；pj34，如记载于antolin等人,“identificationofpimkinasesasnoeltargetsforpj34withconfoundingeffectsinparpbiology,”acschembiol.7(12):1962-1967(2012)；如记载于ogawa等人,“insightsfrompim1structureforanti-cancerdrugdesign,”expertopindrugdiscov.7(12):1177-1192(2012)；如记载于brault等人,“pimkinasesareprogressionmarkersandemergingtherapeutictargetsindiffuselargeb-celllymphoma,”brjcancer107(3):491-500(2012)；如记载于nakano等人,“rationalevolutionofanoveltypeofpotentandselectiveproviralintegrationsiteinmoloneymurineleukemiaviruskinase1(pim1)inhibitorfromascreening-hitcompound,”55(11):5151-5164(2012)；如记载于hill等人,“targetingdiversesignalinginteractionsitesallowstherapidgenerationofbivalentkinaseinhibitors,”acschembiol7(3):487-495(2012)；如记载于huber等人,“7,8-dichloro-1-oxo-β-carbolinesasaversatilescaffoldforthedevelopmentofpotentandselectivekinaseinhibitorswithunusualbindingmodes,”jmedchem55(1):403-413(2012)；如记载于morishita等人,“cell-permeablecarboxyl-terminalp27(kip1)peptideexhibitsanti-tumoractivitybyinhibitingpim-1kinase,”jbiolchem286(4):2681-2688(2011)；bullock等人,“structuralbasisofinhibitorspecificityofthehumanprotooncogeneproviralinsertionsiteinmoloneymurineleukemiavirus(pim-1)kinase,”j.med.chem.48:7604-7614(2005)；debreczeni等人,“rutheniumhalf-sandwichcomplexesboundtoproteinkinasepim-1,”angew.chem.int.ed.engl.45:1580-1585(2006)；bregman等人,“rutheniumhalf-sandwichcomplexesasproteinkinaseinhibitors:ann-succinimidylesterforrapidderivatizationsofthecyclopentadienylmoiety,”org.lett.8:5465–5468(2006)；pogacic等人,“structuralanalysisidentifiesimidazo[1,2-b]pyridazinesaspimkinaseinhibitorswithinvitroantileukemicactivity,”cancerres.67:6916–6924(2007)；cheney等人,“identificationandstructure-activityrelationshipsofsubstitutedpyridonesasinhibitorsofpim-1kinase,”bioorg.med.chem.lett.17:1679–1683(2007)；holder等人,“comparativemolecularfieldanalysisofflavonoidinhibitorsofthepim-1kinase,”bioorg.med.chem.15:6463–6473(2007)；pierce等人,“dockingstudyyieldsfournovelinhibitorsoftheprotooncogenepim-1kinase,”j.med.chem.51:1972–1975(2008)；tong等人,“isoxazolo[3,4-b]quinoline-3,4(1h,9h)-dionesasunique,potentandselectiveinhibitorsforpim-1andpim-2kinases:chemistry,biologicalactivities,andmolecularmodeling,”bioorg.med.chem.lett.18:5206–5208(2008)；xia等人,“synthesisandevaluationofnovelinhibitorsofpim-1andpim-2proteinkinases,”j.med.chem.52:74–86(2009)；qian等人,“hittoleadaccountofthediscoveryofanewclassofinhibitorsofpimkinasesandcrystallographicstudiesrevealinganunusualkinasebindingmode,”j.med.chem.52:1814–1827(2009)；tao等人,“discoveryof3h-benzo[4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-onesaspotent,highlyselective,andorallybioavailableinhibitorsofthehumanprotooncogeneproviralinsertionsiteinmoloneymurineleukemiavirus(pim)kinases,”j.med.chem.52:6621–6636(2009)；tong等人,“isoxazolo[3,4-b]quinoline-3,4(1h,9h)-dionesasunique,potentandselectiveinhibitorsforpim-1andpim-2kinases:chemistry,biologicalactivities,andmolecularmodeling,”bioorgmedchemlett.18(19):5206-5208(2008)；以及pogacic等人,“structuralanalysisidentifiesimidazo[1,2-b]pyridazinesaspimkinaseinhibitorswithinvitroantileukemicactivity,”cancerres67(14):6916-6924(2007)。
在一些实施方案中，pim1抑制剂记载于：us8889704；us8822497；us8604217；us8557809；us8575145；us8541576；us8435976；us8242129；us8124649；us8138181；us8829193；us8710057；us8053454；us7268136；us2014045835；us20140162999；us20140162998；us20110263664；us2011237600；us2011294789；us2010144751；wo2014048939；wo2014033630；wo2014022752；wo2014170403；wo2013175388；wo2013130660；wo2013066684；wo2013013188；wo2013004984；wo2013005041；wo2012156756；wo2012145617；wo2012129338；wo2012148775；wo2012120415；wo2012225062；wo2012098387；wo2012078777；wo2012020215；wo2011101644；wo2011080510；wo2011079274；wo2011035022；wo2011035019；wo2011031979；wo2011025859；wo2011057784；wo2010135571；和wo2009064486。
在一些实施方案中，本文中公开了与btk抑制剂组合的pim1抑制剂，如米托蒽醌、sgi-1776、azd1208、azd1897、lgh447、jp_11646、pim1抑制剂2、ski-o-068、cx-6258、ar460770、ar00459339(arraybiopharmainc.)、mir-33a、pim-1抑制性p27(kip1)肽、ly333’531、k00135、六羟黄酮(3,3’,4’,5,6,7-羟基黄酮)或ly294002，用于治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼、pci-45292、pci-45466、avl-101/cc-101(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-263/cc-263(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-292/cc-292(avilatherapeutics/celgenecorporation)、avl-291/cc-291(avilatherapeutics/celgenecorporation)、cnx774(avilatherapeutics)、bms-488516(bristol-myerssquibb)、bms-509744(bristol-myerssquibb)、cgi-1746(cgipharma/gileadsciences)、cgi-560(cgipharma/gileadsciences)、cta-056、gdc-0834(genentech)、hy-11066(又称为ctk4i7891、hms3265g21、hms3265g22、hms3265h21、hms3265h22、439574-61-5、ag-f-54930)、ono-4059(onopharmaceuticalco.,ltd.)、ono-wg37(onopharmaceuticalco.,ltd.)、pls-123(pekinguniversity)、rn486(hoffmann-laroche)、hm71224(hanmipharmaceuticalcompanylimited)、lfm-a13、bgb-3111(beigene)、kbp-7536(kbpbiosciences)、acp-196(acertapharma)或jte-051(japantobaccoinc)。在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，本文中公开了与依鲁替尼组合的pim1抑制剂，如米托蒽醌、sgi-1776、azd1208、azd1897、lgh447、jp_11646、pim1抑制剂2、ski-o-068、cx-6258、ar460770、ar00459339(arraybiopharmainc.)、mir-33a、pim-1抑制性p27(kip1)肽、ly333’531、k00135、六羟黄酮(3,3’,4’,5,6,7-羟基黄酮)或ly294002，用于治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是mcl。在一些实施方案中，mcl是原发性抗性mcl。
诊断和治疗方法
生物标志物
在某些实施方案中，本文中公开了治疗与过度活化tlr信号传导有关的b细胞恶性肿瘤的方法，包括：(a)在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且(b)若所述个体具有myd88中的突变，则对所述个体施用治疗有效量的包含btk抑制剂和tlr抑制剂的组合。此外，在某些实施方案中，本文中公开了选择具有b细胞恶性肿瘤的个体以用包含btk抑制剂和tlr抑制剂的组合进行治疗的方法，包括：(a)在来自个体的样品中检测myd88中的突变的存在或不存在；并且(b)若所述个体具有myd88中的突变，则将所述个体表征为用于用所述组合进行治疗的候选者，所述组合包含btk抑制剂和tlr抑制剂。在一些实施方案中，与tlr抑制剂组合使用itk抑制剂。在一些实施方案中，与tlr抑制剂组合使用tec抑制剂。在一些实施方案中，与tlr抑制剂组合使用式(a)、式(b)、式(c)或式(d)的化合物。
在一些情况下，本文中还包括与tlr、tlr相互作用分子、tlr下游效应物或tlr相关细胞因子或趋化因子的存在、不存在或基因表达水平相关的生物标志物。在一些实施方案中，示例性tlr包括tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12或tlr13。在一些情况下，tlr下游效应物包括casp8、chuk、eif2ak2、ikbkb、irak2、irf1、map2k4、nfkb2、nfkbil1、nfrkb、ppara、ptgs2、rela、tab1或traf6。在一些实施方案中，tlr相互作用分子包括cd14、hspa1a、ly96、jip3、ripk2或tirap。在一些实施方案中，tlr相关细胞因子或趋化因子包括ccl2、csf2、csf3、cxcl10、ifna1、ifnb1、ifng、il12a、il1a、il1b、il2、il6、il8或lta。
在一些情况下，与对照相比，tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平升高0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。
在一些情况下，对照是对btk抑制剂(例如依鲁替尼)不敏感的个体中的tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平。
在一些情况下，对照是与尚未用btk抑制剂(例如依鲁替尼)治疗的个体中的tlr生物标志物或tlr相关生物标志物的表达水平。
诊断方法
用于测定生物标志物基因如myd88突变的存在的方法是本领域熟知的。通过rt-pcr、qt-pcr、微阵列、northern印迹或其它类似技术测量生物标志物的突变或修饰和表达水平。
如本文所公开，使用本领域技术人员已知的任何检测方法来实现在蛋白质或核苷酸水平上感兴趣的生物标志物的存在、修饰或表达的测定。如本文中所用，“修饰”和“突变”可互换使用。术语“生物标志物”在某些情况下是指感兴趣的蛋白质。在某些情况下，“生物标志物”是指感兴趣的基因。在某些情况下，术语“生物标志物”和“生物标志物基因”可互换使用。
在本文提供的方法的某些方面，分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞亚群。在某些实施方案中，使用免疫表型分型技术分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞亚群。在其它实施方案中，使用荧光激活细胞分选(facs)技术分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞亚群。
在某些方面，使用例如免疫组织化学技术或基于核酸的技术如原位杂交和rt-pcr，在蛋白质或核酸水平上检测这些各种生物标志物和生物样品中任何临床有用的预后标志物的修饰、表达或存在。在一个实施方案中，通过核酸扩增手段、核酸测序手段、利用核酸微阵列(dna和rna)的手段或使用特异性标记的探针进行原位杂交的手段实施一种或多种生物标志物的修饰、表达或存在。
在一些实施方案中，通过凝胶电泳实施测定一种或多种生物标志物的修饰、表达或存在。在一个实施方案中，通过转移至膜并与特定探针杂交实施测定。
在其它实施方案中，通过诊断成像技术实施测定一种或多种生物标志物的修饰、表达或存在。
在其它实施方案中，通过可检测的固体基底实施测定一种或多种生物标志物的修饰、表达或存在。在一个实施方案中，可检测的固体底物是用抗体功能化的顺磁性纳米颗粒。
因此，在一些实施方案中，使用核酸探针在核酸水平测定生物标志物或其它感兴趣的蛋白质的检测。术语“核酸探针”是指能够选择性地结合明确意图靶核酸分子，例如核苷酸转录物的任何分子。探针由本领域技术人员合成，或衍生自适当的生物制剂。将探针特别设计成被标记，例如用放射性标记物、荧光标记物、酶、化学发光标签、比色标签或上述讨论或本领域已知的其它标记物或标签进行标记。用作探针的分子的实例包括但不限于rna和dna。
例如，分离的mrna用于杂交或扩增测定，其包括但不限于southern或northern分析，聚合酶链反应分析和探针阵列。用于检测mrna水平的一种方法包括使分离的mrna与由所检测的基因编码的mrna杂交的核酸分子(探针)接触。核酸探针包括例如全长cdna或其部分，例如长度至少为7、15、30、50、100、250或500个核苷酸的寡核苷酸，并足以在下面特异性杂交对于编码上文描述的生物标志物的mrna或基因组dna的严格条件。mrna与探针的杂交表明，正在表达生物标志物或其它目标蛋白质。
在一个实施方案中，将mrna固定在固体表面上并与探针接触，例如通过在琼脂糖凝胶上运行分离的mrna并将mrna从凝胶转移到膜(如硝酸纤维素)上。在替代实施方案中，将探针固定在固体表面上，并将mrna与探针(例如，基因芯片阵列)接触。熟练技术人员容易地改编已知的mrna检测方法来用于检测编码生物标志物或其它目的蛋白质的mrna的水平。
使用膜印迹(如用于杂交分析，如northern、点等)或微孔、样品管、凝胶，珠粒或纤维(或包含结合的核酸的任何固体支持物)监测感兴趣的rna的修饰或表达水平。参见美国专利号5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195和5,445,934，其通过引用并入本文。表达的检测还包括使用溶液中的核酸探针。
在一些实施方案中，微阵列用于测定一种或多种生物标志物的表达或存在。由于不同实验之间的可重复性，微阵列特别适用于此目的。dna微阵列提供了一种同时测量大量基因表达水平的方法。每个阵列由附着到固体支持物的捕获探针的可重复模式组成。标记的rna或dna与阵列上的互补探针杂交，然后通过激光扫描检测。测定阵列上每个探针的杂交强度并将其转化为表示相对基因表达水平的定量值。参见美国专利号6,040,138、5,800,992、6,020,135、6,033,860、6,344,316和美国专利申请20120208706，每篇据此为了所有目的整体并入本文。高密度寡核苷酸阵列特别可用于测定样品中大量rna的基因表达谱。示例性的微阵列芯片包括来自foundationmedicine,inc的foundationone和foundationoneheme；来自affymetrix的
使用机械合成方法合成这些阵列的技术记载于例如美国专利号5,384,261。在一些实施方案中，阵列是在几乎任何形状的表面或甚至多个表面上制造的。在一些实施方案中，阵列是平面阵列表面。在一些实施方案中，阵列包括珠粒、凝胶、聚合物表面、纤维如光纤、玻璃或任何其它合适的基底上的肽或核酸，参见美国专利号5,770,358,5,789,162、5,708,153、6,040,193和5,800,992，每篇据此为了所有目的完整并入。在一些实施方案中，阵列以使得允许全纳入装置的诊断或其它操作的方式包装。
在某些实施方案中，通过放射免疫测定法或酶联免疫测定法(elisa)、竞争性结合酶联免疫测定法、点印迹(参见例如promegaprotocolsandapplicationsguide,promegacorporation(1991)、western印迹(参见例如sambrook等人(1989)molecularcloning,alaboratorymanual,第3卷,第18章(coldspringharborlaboratorypress,plainview,n.y.)、色谱如高效液相色谱(hplc)或本领域已知的其它测定法测定生物样品，例如体液样品内一种或多种生物标志物或感兴趣的其它蛋白质的表达或存在。因此，检测测定法涉及诸如但不限于免疫印迹、免疫扩散、免疫电泳或免疫沉淀。
在其它实施方案中，本文公开的方法可用于鉴定和治疗血液恶性肿瘤，包括本文列出的血液恶性肿瘤，其为对一线治疗性处理是难治性(即有抗性或已经变得有抗性)。
样品
在一些实施方案中，用于该方法的样品来自含有来自患者的核酸的任何组织或液体。样品包括但不限于全血、解离的骨髓、骨髓抽吸物、胸膜液、腹膜液、中央脊髓液、腹液、胰液、脑脊液、脑液、腹水、心包液、尿液、唾液，支气管灌洗液、汗液、泪液、耳流、痰液、鞘膜积液、精液、阴道流、乳液、羊水和呼吸道、肠道或泌尿生殖道分泌物。在具体实施方案中，样品是血清样品。在具体的实施方案中，样品来自液体或组织，其是淋巴系统或循环系统的部分或与淋巴系统或循环系统有关。在一些实施方案中，样品是作为静脉、动脉、外周、组织、脐带血样品的血液样品。在一些实施方案中，样品是含有一个或多个外周血单核细胞(pbmc)的血液细胞样品。在一些实施方案中，样品含有一个或多个循环肿瘤细胞(ctc)，在一些实施方案中，样品包含一个或多个播散肿瘤细胞(dtc，例如，在骨髓抽吸样品中)。在一些实施方案中，样品含有肿瘤细胞。
在一些实施方案中，通过使用公知且常规的临床方法获得样品的任何合适的手段从个体获得样品。从个体获得流体样品的程序是公知的。例如，用于抽吸和处理全血和淋巴的程序是公知的，并且可以用于获得用于所提供方法的样品。通常，为了收集血液样品，向样品中加入抗凝血剂(例如edta，或柠檬酸盐和肝素或cpd(柠檬酸盐、磷酸盐、右旋糖)或相当的物质)以防止血液凝结。在一些实例中，将血液样品收集在含有一定量edta的收集管中以防止血液样品的凝结。
在一些实施方案中，用于方法的样品获自血液恶性肿瘤细胞系的细胞。在一些实施方案中，样品获自急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、高风险cll、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险sll、滤泡淋巴瘤(fl)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结性边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病细胞系的细胞。在一些实施方案中，样品获自dlbcl细胞系的细胞。
在一些实施方案中，样品是dlbcl细胞或dlbcl细胞群。在一些实施方案中，dlbcl细胞系是活化的b细胞样(abc)-dlbcl细胞系。在一些实施方案中，dlbcl细胞系是生发中心b细胞样(gcb)-dlbcl细胞系。在一些实施方案中，dlbcl细胞系是oci-ly1、oci-ly2、oci-ly3、oci-ly4、oci-ly6、oci-ly7、oci-ly10、oci-ly18、oci-ly19、u2932、db、hbl-1、riva、sudhl2或tmd8。在一些实施方案中，对用btk抑制剂的处理敏感的dlbcl细胞系是tmd8、hbl-1或oci-ly10。在一些实施方案中，对用btk抑制剂的处理有抗性的dlbcl细胞系是oci-ly3、db或oci-ly19。
患者鉴定
在一些实施方案中，本发明涉及鉴定用于联合疗法的患者的方法，所述联合疗法包含btk抑制剂和第二药剂。在一些实施方案中，第二药剂是pim抑制剂。在一些实施方案中，所述pim抑制剂是泛pim抑制剂。在一些实施方案中，pim抑制剂是pim-1抑制剂。在一些实施方案中，患者具有非何杰金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，选择方法包括测定患者是否对依鲁替尼有抗性。在一些实施方案中，测定患者是否对依鲁替尼有抗性包括实施药物抗性测试测定法。在一些实施方案中，药物抗性测试测定法是表型抗性测定法。在一些实施方案中，测定患者是否对依鲁替尼有抗性包括测定tlr4、ilr1或两者的过表达。在一些实施方案中，tlr4、ilr1或两者的过表达包括比较与参照水平比较tlr4、ilr1或两者的表达水平。在一些实施方案中，患者不是对依鲁替尼完全有抗性。
在一些实施方案中，参照水平是正常患者(例如没有血液恶性肿瘤的患者)中的tlr4、ilr1或两者的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在施用治疗有效量的btk抑制剂前从患者采集的样品(例如血清样品)中tlr4、ilr1或两者的表达水平。
在一些实施方案中，所述方法还包括若患者对依鲁替尼有抗性，则施用btk抑制剂和pim抑制剂的联合疗法。在一些实施方案中，所述方法还包括若患者对依鲁替尼有抗性，则施用依鲁替尼和pim抑制剂的联合疗法。
在一些实施方案中，所述方法还包括若tlr4、ilr1或两者的患者表达水平高于参照水平，则施用btk抑制剂和pim抑制剂的联合疗法。在一些实施方案中，所述方法还包括若tlr4、ilr1或两者的患者表达水平高于参照水平，则施用依鲁替尼和pim抑制剂的联合疗法。
另外的联合疗法
在某些实施方案中，与另外的治疗剂联合施用tec抑制剂和tlr抑制剂以治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，tec抑制剂是btk抑制剂、itk抑制剂、tec抑制剂、rlk抑制剂或bmx抑制剂。在某些实施方案中，与另外的治疗剂联合施用itk抑制剂和tlr抑制剂以治疗血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，与另外的治疗剂联合施用btk抑制剂(例如依鲁替尼)和tlr抑制剂以治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自化疗剂、生物制剂、放射疗法、骨髓移植或手术。
在一些实施方案中，第三治疗剂选自：化疗剂、生物制剂、放射疗法、骨髓移植或手术。在一些实施方案中，所述化疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙立度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、cal-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁、苯达莫司汀、环磷酰胺、长春新碱或其组合。
药物组合物和制剂
在某些实施方案中，本文中公开了药物组合物和制剂，其包含：btk抑制剂；和tlr抑制剂。在一些实施方案中，组合还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂选自非特异性tlr抑制剂、tlr7/8/9拮抗剂和tlr9拮抗剂。在一些实施方案中，所述非特异性tlr抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素a。在一些实施方案中，所述tlr7/8/9拮抗剂选自下组：cpg52364、imo8400和imo-9200。在一些实施方案中，tlr9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素a1、渥曼青霉素、iodn、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；n*2*,n*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1h-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-n*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、n,n-二甲基-n′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺；n,n-二甲基-n′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；n′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；odn2088、具有ttaggg序列的odn、g-odn、他汀类、阿托伐他汀、imo-2125(iderapharmaceuticals)、irs869、cmz203-84、cmz203-85、cmz203-88、cmz203-88-1、cmz203-89、cmz203-91、inh-odn2114、odna151、odninh-1、odninh-18、odn4084、odn4084-f和odninh-47。在一些实施方案中，btk抑制剂是式(d)的化合物
其中
la是ch2、o、nh或s；
ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
y是任选取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；并且
r6、r7和r8独立地选自：h、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼，并且tlr抑制剂是氯喹。
在一些实施方案中，与仅施用所述btk抑制剂或所述tlr抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，btk抑制剂和tlr抑制剂的组合施加非常强烈的协同效应、强烈的协同效应、协同效应、中等协同效应、轻度协同效应或其组合。在一些实施方案中，btk抑制剂和tlr抑制剂的组合施加非常强烈的协同效应。在一些实施方案中，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，依鲁替尼和tlr抑制剂的组合施加协同效应。在一些实施方案中，依鲁替尼和tlr抑制剂的组合使细胞对依鲁替尼增敏。在一些实施方案中，协同进一步细分成非常强烈的协同、强烈的协同、协同、中等协同和轻度协同。在一些实施方案中，依鲁替尼和tlr抑制剂的组合施加非常强烈的协同效应、强的协同效应、协同效应、中等协同效应、轻度协同效应或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼和tlr抑制剂的组合施加非常强烈的协同效应。
在一些实施方案中，使用组合指数(ci)值表明btk抑制剂(例如依鲁替尼)和tlr抑制剂的组合的行为。在一些实施方案中，ci<1表明协同效应。在一些实施方案中，ci＝1表明加合效应。在一些实施方案中，ci>1表明拮抗效应。在一些实施方案中，协同进一步细分成非常强烈的协同、强烈协同、协同、中等协同和轻度协同。在一些实施方案中，非常强烈的协同的ci值至多是0.1或更小。在一些实施方案中，强烈的协同的ci值是约0.1至约0.9、约0.1至约0.5或约0.1至约0.3。在一些实施方案中，协同的ci值是约0.1至约0.9、约0.2至约0.8或约0.3至约0.7。在一些实施方案中，中等协同的ci值是约0.1至约0.9、约0.3至约0.9或约0.7至约0.85。在一些实施方案中，轻度协同的ci值是约0.1至约0.9、约0.5至约0.9或约0.85至约0.9。
在一些实施方案中，itk抑制剂和tlr抑制剂的组合施加协同效应。在一些实施方案中，itk抑制剂和tlr抑制剂的组合使细胞对itk抑制剂增敏。在一些实施方案中，tec抑制剂和tlr抑制剂的组合施加协同效应。在一些实施方案中，tec抑制剂和tlr抑制剂的组合使细胞对tec抑制剂增敏。
可以使用有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的一种或多种生理可接受的载体，包括赋形剂和辅助剂以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。可以使用任何熟知的技术、载体和赋形剂，如本领域中理解。本文描述的药物组合物的概述可以参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)，其通过引用整体并入本文。
如本文中所用，药物组合物是指本文中所述的化合物，例如依鲁替尼和tlr抑制剂与其它化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物在药物组合物中施用于具有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其它因素而广泛变化。化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂组合使用作为混合物的组分。
在某些实施方案中，组合物还可以包括一种或多种ph调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这些酸、碱和缓冲剂以将组合物的ph保持在可接受的范围内所需的量包括在内。
在其它实施方案中，组合物还可以包括使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这些盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的那些；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文中所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产物，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如，本文所述的化合物和共药剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如，本文所述的化合物和共药剂作为单独的实体以同时、并行或顺序的方式施用于患者，没有特定的中间时间限制。其中这种给药在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所述的药物制剂可以通过多种施用途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠或透皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉末、立即释放制剂、受控释放制剂、快速熔融制剂、片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即和受控释放制剂。
包括本文所述的化合物的药物组合物可以以常规方式制造，如仅举例而言依靠常规的混合、溶解、造粒、锭剂制造、水飞、乳化、包囊、包埋或压缩方法。
“消泡剂”在过程期间减少起泡，所述过程可导致水性分散体的凝结，在成品薄膜中起泡，或通常损害加工。示例性的消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitansesquoleate)。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时提高化学稳定性。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵化合物如苯扎氯铵；溴化十六烷基三甲铵(cetyltrimethylammoniumbromide)和西吡氯铵(cetylpyridiniumchloride)。
本文所述的制剂可受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基的化合物和其它一般稳定剂。这种稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mm至约10mmedta，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(1)戊聚糖多硫酸盐和其它类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘合质量，并且包括例如海藻酸及其盐；纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
“载体”或“载体材料”包括药物中任何常用的赋形剂，并且应当基于与本文公开的化合物如依鲁替尼的化合物和tlr抑制剂的相容性和期望剂型的释放谱性质来选择。示例性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学相容的载体材料”可以包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖类，硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或造粒方法或混合方法控制药物的扩散和同质性的材料。在一些实施方案中，这些药剂还有助于涂覆或可蚀基质的有效性。示例性的扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、
一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本发明的组合物中。
术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释感兴趣的化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供ph控制或维持)用作本领域的稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩或产生用于胶囊填充的均匀混合物的足够的体积。这种化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素如
术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散两者。“崩解药剂或崩解剂”有助于物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如national1551或
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物施用部位穿过屏障到血管或作用部位的运动过程，例如从胃肠道移入门静脉或淋巴系统的药物。
“肠溶衣”是在胃中基本上保持完整但在小肠或结肠中溶解并释放药物的物质。通常，肠溶衣包含聚合材料，其防止在胃的低ph环境中释放，但是在较高的ph(通常为6至7的ph)下电离，从而充分溶解在小肠或结肠中以释放其中的活性剂。
“侵蚀促进剂”包括控制胃肠液中特定物质侵蚀的材料。侵蚀促进剂通常是本领域普通技术人员已知的。示例性的侵蚀促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括化合物如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
可用于本文所述制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如阿拉伯胶糖浆、乙酰氨基磺酸k(acesulfamek)、阿力甜(alitame)、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃霜、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘冲泡、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐树、凉樱桃、凉柑橘、环己氨磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果混合饮料(fruitpunch)、姜、甘草亭酸酯(glycyrrhetinate)、甘草(甘草)浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇(isomalt)、柠檬、石灰、柠檬奶油、甘草亭酸单铵(monoammoniumglyrrhizinate)
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂基硬脂酸钠、烃类如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述血浆或血浆浓度，通常以在施用后吸收到血流中的每ml、dl或l血清的mg、μg或ng的治疗剂测量。如本文中所用，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml测量。
“药效学”是指决定相对于作用部位处药物浓度观察到的生物学响应的因素。
“药动学”是指决定在某个作用部位处获得和维持合适浓度的药物的因素。
“增塑剂”是用于软化微囊化材料或薄膜包衣以使其不太脆的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋汀(triacetin)。在一些实施方案中，增塑剂也可发挥分散剂或润湿剂功能。
“稳定剂”包括化合物如三醋汀、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodiumdoccusate)、维生素etpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质，卡必醇(transcutol)，丙二醇和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物，如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
如本文中所用，“稳定状态”是指施用药物的量等于在导致平台或恒定血浆药物暴露的一个给药间隔内消除的药物的量。
“悬浮剂”包括化合物如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、聚山梨酯-80、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、树胶，如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶、糖、纤维质，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物如月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋汀、维生素etpgs、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括化合物，如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋汀、吐温80、维生素etpgs，铵盐等。
剂型
本文所述的组合物可以通过任何常规手段配制用于施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)、含服、鼻内、直肠或透皮施用途径。在一些实施方案中，配制组合物用于以组合剂型施用。在一些实施方案中，配制组合物用于以单独的剂型施用。如本文中所用，术语“受试者”用于表示动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语“个体”，“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是非人。术语无一需要或限于通过医疗保健工作者(例如医生、注册护士、护士从业人员、内科医生助理、护理或临终关怀工作者)的监督(例如不断或间歇性)表征的情况。
此外，本文中所述的药物组合物(其包含依鲁替尼和/或tlr抑制剂)可以配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，用于待治疗的患者的口服摄取、固体口服剂型、气溶胶、受控释放制剂、快速融解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂和混合的即时释放和受控释放制剂。
可以通过将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果期望的话，在加入合适的助剂之后，加工颗粒混合物，以获得片剂或锭剂核心来获得用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂包括例如填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果期望的话，可以加入崩解剂，如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如藻酸钠。
给锭剂核心提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或锭剂包衣中用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可以含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选得稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是适合这种施用的剂量。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是片剂的形式(包括悬浮片剂、快速熔融片剂、咬合崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或胶囊)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分散粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的hpmc制成的胶囊，或“撒布胶囊(sprinklecapsules)”)、固体分散体、固体溶液、生物可腐蚀剂型、受控释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、丸剂、颗粒剂或气雾剂。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在其它实施方案中，药物制剂是片剂的形式，包括但不限于快速熔融片剂。此外，本文所述的药物制剂可以以单一胶囊或多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，通过将依鲁替尼和/或tlr抑制剂的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊，以形成本体混合组合物。当将这些本体混合组合物称为均匀时，意味着将依鲁替尼和/或tlr抑制剂的颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可以包括薄膜包衣，其在口服摄取或与稀释剂接触时分解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
常规的药理学技术包括例如方法的一种或其组合：(1)干混、(2)直接压缩、(3)研磨、(4)干或非水性造粒、(5)湿法造粒或(6)融合。参见例如lachman等人，thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
本文所述的药物固体剂型可以包括本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其它方面，使用标准包衣方法,诸如remington’spharmaceuticalsciences,第20版(2000)中所述的标准包衣方法，在依鲁替尼和/或tlr抑制剂的制剂周围提供膜包衣。在另一个实施方案中，依鲁替尼和/或tlr抑制剂的一些或全部颗粒不被微囊化并且未被包衣。
适用于本文所述固体剂型的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
适用于本文所述固体剂型的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、优选糖、葡聚糖、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放依鲁替尼和/或tlr抑制剂的化合物，特别是当剂型用粘合剂压缩时，常常在制剂中使用崩解剂。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂有助于通过溶胀或毛细管作用破坏剂型基质。适用于本文所述的固体剂型的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如national1551或
粘合剂对固体口服剂型制剂赋予粘着性：对于粉末填充胶囊制剂，它们有助于堵塞形成，其可以填充到软或硬壳胶囊，且对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后保持完整，并且有助于确保压缩或填充步骤前的混合同质性。适合于用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂使用水平变化，不论是直接压缩、湿法造粒、辊压、还是使用其它赋形剂，如本身可作为中等粘合剂起作用的填料。本领域熟练的配制人员可以确定制剂的粘合剂含量，但片剂制剂的粘合剂使用水平高达70％是常见的。
用于本文所述的固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
用于本文所述固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等等。
术语“非水溶性稀释剂”表示通常用于药物配制中的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如avicel，粉状纤维素)和滑石。
用于本文所述的固体剂型的合适的润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，polyquat
用于本文所述的固体剂型的合适的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如
用于本文所述的固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨酯-80、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶，糖、纤维质，如例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等等。
适用于本文所述的固体剂型的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当理解，本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上述列出的添加剂应该仅理解为对可以包括在本文所述的固体剂型中的添加剂的类型是示例性的而非限制性的。根据期望的特定性质，此类添加剂的量可以由本领域技术人员容易地确定。
在其它实施方案中，一层或多层药物制剂是塑化的。说明性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂可以从包衣组合物的约0.01重量％至约50重量％(w/w)添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰基甘油酯、三醋汀、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。
压缩片剂是通过压缩上述制剂的本体混合物制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成溶解在口中的压缩片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压缩片将包括围绕最终压缩片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以从制剂中提供依鲁替尼或第二药剂的延迟释放。在其它实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，
胶囊可以例如通过将上述依鲁替尼或第二药剂的制剂的本体混合物置于胶囊内而制备。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于在软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，如包含hpmc的胶囊。在其它实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中胶囊可全部吞咽或胶囊可打开并且在内容物撒布在食用前的食物上。在一些实施方案中，治疗剂量分为多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式递送。
在各种实施方案中，将依鲁替尼和/或tlr抑制剂和一种或多种赋形剂的颗粒干混并压缩成块，如片剂，其具有足够的硬度，从而提供在口服施用后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解，由此将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面，剂型可以包括微囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其它相容的材料存在于微囊化材料中。示例性材料包括但不限于ph改性剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于本文所述的微囊化的材料包括与依鲁替尼和/或tlr抑制剂相容的材料，其与其它不相容的赋形剂充分分离依鲁替尼或tlr抑制剂中任一种的化合物。与依鲁替尼或tlr抑制剂中任一种的化合物相容的材料是在体内延迟释放依鲁替尼或tlr抑制剂中任一种的化合物的材料。
可用于延迟包含本文所述的化合物的制剂的释放的示例性微囊化材料包括但不限于羟基丙基纤维素醚(hpc)如
在其它实施方案中，将增塑剂如聚乙二醇，例如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋汀掺入微囊化材料中。在其它实施方案中，用于延迟药物组合物释放的微囊化材料来自usp或国家药品集(nationalformulary,nf)。在一些实施方案中，微囊化材料是klucel。在其它实施方案中，微囊化材料是甲基纤维素(methocel)。
依鲁替尼或tlr抑制剂中任一种的微囊化化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来配制。此类已知的方法包括例如喷雾干燥法、旋转盘式溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮法分离、在液体-气体或固体-气体界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除此之外，还可以使用几种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其它方法，如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒涂覆。
在一个实施方案中，在配制成上述形式之一前微囊化依鲁替尼或tlr抑制剂中任一种的化合物的颗粒。在另一个实施方案中，通过使用标准涂覆程序(例如remington’spharmaceuticalsciences,第20版(2000)中描述的那些)进一步配制前将一些或大部分颗粒涂覆。
在其它实施方案中，将依鲁替尼和/或tlr抑制剂中任一种的化合物的固体剂量制剂用一层或多层增塑(涂覆)。说明性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂可以以从涂覆组合物的约0.01重量％至约50重量％(w/w)添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰基甘油酯、三醋汀、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其它实施方案中，可以将包含具有本文所述的依鲁替尼和/或tlr抑制剂中任一种的化合物的制剂的粉末配制成包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。此类粉末可以例如通过混合制剂和任选的药物赋形剂来制备本体混合组合物来制备。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或润湿剂。这种本体混合物均匀地细分为单位剂量包装或多剂量包装单元。
在其它实施方案中，还根据本公开制备泡腾粉末。已经使用泡腾盐将药物分散在水中进行口服给药。泡腾盐是通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成的干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉。当将本文所述组合物的盐加入到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。任何导致释放二氧化碳的酸-碱组合均可用于代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适用于药物使用，并导致约6.0或更高的ph值。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制成肠溶衣延迟释放口服剂型，即作为如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣的剂型可以是含有颗粒、粉末、丸粒、珠粒或活性成分和/或其它组合物组分的颗粒(其自身是包衣的或未包衣的)的压缩或模制或挤出的片剂/模制品(包衣或未包衣)。肠溶衣口服剂型还可以是含有固体载体或组合物的颗粒、珠粒或颗粒(其自身是包衣的或未包衣的)的胶囊(包衣或未包衣的)。
如本文中所用，术语“延迟释放”是指递送为使得释放可以在肠道中的一些通常可预测的位置处实现，所述位置更远离在没有延迟释放改变时可以实现释放的位置。在一些实施方案中，延缓释放的方法是包衣。应将任何包衣施加到足够的厚度，使得整个包衣在ph低于约5时不溶于胃肠液，但在约5以上的ph确实溶解。预期表现出ph依赖性溶解度谱的任何阴离子聚合物可以用作本文所述的方法和组合物中的肠包衣以实现对下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物及其相容混合物及其一些性质包括但不限于：
紫胶，也称为纯化的紫胶，是从昆虫的树脂质分泌获得的精制产品。该包衣溶于ph>7的介质中；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物液体中的溶解度)可以根据取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。eudragit系列e、l、s、rl、rs和ne(rohmpharma)作为溶于有机溶剂、水分散体或干粉是可用的。eudragit系列rl、ne和rs不溶于胃肠道，但是可渗透，并且主要用于结肠靶向。eudragit系列e溶于胃。eudragit系列l、l-30d和s不溶于胃，并且溶于肠；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以根据取代的程度和类型而变化。乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)在ph>6时溶解。aquateric(fmc)是一种水基系统，并且是具有<1μm的颗粒的喷雾干燥的cap假胶乳。aquateric中的其它成分可包括普郎尼克、吐温和乙酰化甘油单酯。其它合适的纤维素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纤维素(eastman)；甲基纤维素(pharmacoat，methocel)；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcs)；和羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(例如，aqoat(shinetsu))。性能可以根据取代的程度和类型而变化。例如，hpmcp，如hp-50、hp-55、hp-55s、hp-55f等级是合适的。性能可以根据取代的程度和类型而变化。例如，合适级别的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯包括但不限于在ph5下溶解的as-lg(lf)、在ph5.5下溶解的as-mg(mf)和在较高ph下溶解的as-hg(hf)。这些聚合物作为颗粒或作为水性分散体的细粉末提供；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(pvap)。pvap在ph>5时溶解，并且它对水蒸气和胃液的渗透性低得多。
在一些实施方案中，包衣可以并且通常的确包含增塑剂和可能地其它包衣赋形剂，如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，其是本领域中公知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(citroflex2)、三醋汀(三乙酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(citrofleca2)、carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸类聚合物通常会含有10-25％重量的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋汀。采用常规涂覆技术，如喷涂或锅包衣法以应用包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到在肠道中局部递送的期望部位。
除了增塑剂之外，还可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如carnuba蜡或peg)加入到包衣中以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和涂覆产品。
在其它实施方案中，本文描述的制剂(其包含依鲁替尼和/或tlr抑制剂)使用脉动剂型递送。脉动剂型能够在受控的滞后时间之后的预定时间点或在特定部位处提供一个或多个立即释放脉冲。本领域普通技术人员已知许多其它类型的受控释放系统，并且适用于与本文所述制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己内酯；多孔基质，作为脂质的基于非聚合物的系统，包括固醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物可腐蚀剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂，等等。参见例如liberman等人,pharmaceuticaldosageforms,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；singh等人,encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,第2版,第751-753页(2002)；美国专利no.4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包括本文所述的依鲁替尼和/或tlr抑制剂的颗粒和至少一种用于口服施用于受试者的分散剂或悬浮剂。制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是选自下组的水性悬浮液，包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如singh等人,encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,第2版,第754-757页(2002)。另外，液体剂型可以包括添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂、(e)粘度增强剂、(f)至少一种甜味剂和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可以进一步包括结晶抑制剂。
本文所述的水性悬浮液和分散体可以保持在usp药剂师药典(usppharmacists’pharmacopeia)(2005版，第905章)中所定义的同质状态下至少4小时。同质性应通过就测定整个组合物的同质性而言一致的取样方法来测定。在一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续不到1分钟的物理搅拌再悬浮于同质的悬浮液中。在另一个实施方案中，水悬浮液可通过持续少于45秒的物理搅拌再悬浮于同质的悬浮液中。在另一个实施方案中，水悬浮液可以通过持续少于30秒的物理搅拌再悬浮于同质的悬浮液中。在另一个实施方案中，不必需搅拌来保持同质的水分散体。
用于水悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如national1551或
在一些实施方案中，适用于本文所述的水悬浮液和分散体的分散剂是本领域已知的，并且包括例如亲水性聚合物、电解质、
适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的润湿剂是本领域中已知的，并且包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商购的
本文所述的水性悬浮液或分散体的合适的防腐剂包括例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯，如对羟基苯甲酸丁酯，醇类如乙基醇或苄基醇、酚化合物如酚类或四级化合物如苯扎氯铵。如本文中所用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入到剂型中。
适用于本文所述的水性悬浮液或分散体的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、
适用于本文所述的水性悬浮液或分散体的甜味剂的实例包括例如阿拉伯胶糖浆、乙酰氨基磺酸k(acesulfamek)、阿力甜(alitame)、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃霜、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘冲泡、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐树、凉樱桃、凉柑橘、环己氨磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果混合饮料(fruitpunch)、姜、甘草亭酸酯(glycyrrhetinate)、甘草(甘草)浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇(isomalt)、柠檬、石灰、柠檬奶油、甘草亭酸单铵(monoammoniumglyrrhizinate)
除了上述添加剂之外，液体制剂还可以包括本领域通常使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂是乙基醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(sedds)。乳液是在另一种不混溶相中的一种不混溶相的分散体，通常是液滴的形式。通常，通过剧烈的机械分散产生乳液。sedds与乳液或微乳液相反，当加入到过量的水中时，自发形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅拌。sedds的优点是只需要轻柔的混合即可将液滴分布在整个溶液中。此外，水或水相可以仅在施用之前加入，这确保不稳定或疏水活性成分的稳定性。因此，sedds提供了用于口服和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送系统。sedds可以提供疏水性活性成分的生物利用度的改善。生产自乳化剂型的方法是本领域中已知的，并且包括但不限于例如美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自通过引用具体并入本文。
应当理解，在本文所述的水性分散体或悬浮液中使用的上述添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常由本领域的不同从业者进行不同的分类，或者通常用于几种不同功能中的任一种。因此，上述添加剂应被认为对于可以包括在本文所述制剂中的添加剂的类型仅仅是示例性的而不是限制性的。根据期望的特定性质，这些添加剂的量可以由本领域技术人员容易地确定。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域中已知的，并且描述于例如美国专利no.4,476,116、5,116,817和6,391,452，其各自通过引用具体并入本文。根据本领域中公知的这些和其它技术制备的包含依鲁替尼和/或tlr抑制剂的制剂作为盐水中的溶液制备，使用苄基醇或其它合适的防腐剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂进行。参见例如ansel,h.c.等人,pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的无毒的药学上可接受的成分制备。这些成分是制备鼻剂型的技术人员已知的，并且这些中的一些可以参见remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，2005年，该领域的标准参考文献。合适载体的选择高度依赖于期望的鼻剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。除了活性成分之外，鼻剂型通常含有大量的水。还可以存在少量其它成分，如ph调节剂、乳化剂或分散、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。鼻剂型应与鼻分泌物是等张的。
对于通过本文所述的吸入的施用，可以是气溶胶、雾或粉末的形式。本文所述的药物组合物以气溶胶喷雾形式从加压包装或雾化器方便地递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀来传递计量的量来确定。仅举例而言，可以配制诸如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
含服制剂
含服制剂可以使用本领域已知的多种制剂来施用。例如，此类制剂包括但不限于美国专利no.4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其各自通过引用具体并入本文。此外，本文所述的含服剂型还可包括也用于将剂型粘附至颊粘膜的生物可蚀解(可水解)聚合物载体。含服剂型被制造成在预定时间段内逐渐侵蚀，其中基本上自始至终提供递送。如本领域技术人员将理解的，含服药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如缓慢吸收、存在于胃肠道中的流体的活性剂的降解和/或肝中的首次通过失活。对于生物可蚀解(可水解的)聚合物载体，应当理解，实际上可以使用任何此类载体，只要期望的药物释放谱不受损害，并且载体与依鲁替尼和/或tlr抑制剂以及可存在于含服剂量单位中的任何其它成分相容。通常，聚合物载体包括粘附到颊粘膜的湿表面的亲水(水溶性和水溶胀性)聚合物。可用于本文的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”(
透皮制剂
可以使用本领域中已经描述的多种装置来施用本文所述的透皮制剂。例如，此类装置包括但不限于美国专利no.3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，其各自的全部内容通过引用具体并入本文。
本文所述的透皮剂型可以掺入本领域常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包括至少三种组分：(1)依鲁替尼和tlr抑制剂的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性佐剂。此外，透皮制剂可以包括另外的组分，如但不限于胶凝剂、霜剂和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂还可以包括织造或非织造背衬材料以增强吸收并防止从皮肤去除透皮制剂。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态以促进向皮肤的扩散。
适用于本文所述化合物的经皮施用的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。此类贴剂可以构建用于药剂的连续、脉冲或按需递送。此外，本文所述的化合物的透皮递送可以通过离子透入贴片等实现。此外，透皮贴剂可以提供依鲁替尼和tlr抑制剂的受控递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内减慢吸收速率。相反，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬成员、含有化合物的储器，任选地具有载体，任选地速率控制屏障(以在受控和预定的速率下在延长的时间段内将化合物递送到主体的皮肤)和将装置固定于皮肤的手段。
可注射制剂
包含依鲁替尼和/或tlr抑制剂的化合物的制剂(适用于肌内、皮下或静脉内注射)可包括生理学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下维持期望的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。适于皮下注射的制剂还可以含有添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚、山梨酸等来确保阻止微生物的生长。还可以期望包括等张剂，如糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的药剂，如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
对于静脉内注射，本文所述的化合物可以配制在水性溶液中，优选在生理相容的缓冲液如汉克溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选具有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这些赋形剂通常是本领域中已知的。
胃肠外注射可涉及推注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，具有添加的防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适合于肠胃外注射的形式，作为油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可以制备活性化合物的悬浮液作为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的药剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物，例如无菌无热原的水构建。
其它制剂
在某些实施方案中，可以使用药物化合物的递送系统，如例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘附性聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部施用，并且可以配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、含药棒、香脂、霜剂或软膏剂。此类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所述的化合物还可以配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，如但不限于脂肪酸甘油酯，任选与可可脂组合的混合物。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，与tlr抑制剂联合施用的依鲁替尼的量是10mg/天直至并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约50mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约60mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约70mg/天。
在一些实施方案中，与依鲁替尼联合施用的tlr抑制剂的量是0.01μm至并且包括100μm。在一些实施方案中，tlr抑制剂的量是约0.01μm至约100μm。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，每天一次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用tlr抑制剂。在一些实施方案中，每天一次施用tlr抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共施用依鲁替尼和tlr抑制剂(例如在单一剂型中)。
在一些实施方案中，施用本文中公开的组合物用于预防、治疗或维持处理。在一些实施方案中，施用本文中公开的组合物用于治疗应用。在一些实施方案中，施用本文中公开的组合物用于治疗应用。在一些实施方案中，施用本文中公开的组合物用于维持疗法，例如对于消退中的患者。
在根据医生的判断，患者的状态确实改善的情况下，可以连续给予化合物的施用；或者，可以将施用的药物的剂量短暂降低或者短暂暂停某个时间长度(剂“药物假日”)。药物假日的长度可以在2天和1年之间变化，包括仅举例而言，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假日期间的剂量降低可以是10％-100％，包括仅举例而言10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦发生了患者状况的改善，必要时就施用维持剂量。随后，可作为症状的函数将施用剂量或频率或二者降低到保持改善的疾病、病症或状况的水平。但是，在症状的任何复发后，患者可需要长期间歇性治疗。
对应于此类量的给定药剂量将根据诸如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如体重)等因素而变化，但仍然可以以本领域已知的方式根据病例周围的特定情况常规确定，包括例如所施用的具体药剂、施用途径和被治疗的受试者或宿主。然而，一般来说，用于成人治疗的剂量通常在每天0.02-5000mg的范围内，或每天约1-1500mg。期望的剂量可以方便地以单次剂量呈现或者以同时施用的分开剂量(或者在短时间段内)或者以合适的时间间隔，例如以每天两个、三个、四个或更多个亚剂量呈现。
本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不能再密封的容器中。或者，可以使用多剂量再密封容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅作为实例，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型(包括但不限于安瓿)呈现，或在多剂量容器(具有添加的防腐剂)中。
上述范围仅仅是提示性的，因为关于个别治疗方案的变量数量较大，并且与这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。此类剂量可以根据许多变量而变化，不限于使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、个体受试者的要求、治疗的疾病或病况的严重性、以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于测定ld50(对群体的50％致死的剂量)和ed50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并且它可以表示为ld50和ed50之间的比率。优选表现出高治疗指数的化合物。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于制定用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选位于循环浓度范围内，所述循环浓度包括具有最小毒性的ed50。剂量可以在该范围内变化，这取决于施用的剂型和使用的施用途径。
试剂盒/制品
在某些实施方案中，本文中公开了用于与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。此类试剂盒包括分隔成接受一个或多个容器(如小瓶、管等)的载体、包装或容器，每个容器包括用于本文所述方法的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文提供的制品包含包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适用于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。
例如，容器包括依鲁替尼，任选地在组合物中或与本文公开的tlr抑制剂组合。此类试剂盒任选地包括与其在本文所述的方法中的使用相关的识别说明或标签或用法说明。
试剂盒通常包括列出内容物和/或使用说明的标签，以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一组用法说明。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器结合。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其它字符被附接、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当标签存在于还容纳容器的容纳器或载体内时，标签与容器结合，例如作为包装插页。在一个实施方案中，标签用于指示内容将用于特定治疗应用。标签还指示使用内容物(例如在本文所述的方法中)的指导。
在某些实施方案中，药物组合物在含有一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中呈现。例如，包装含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置伴有用于施用的用法说明。在一个实施方案中，包装或分配器还伴有与管理制造、使用或销售药物的政府机构规定的形式的与容器结合的通知，该通知反映了该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。例如，此类通知是美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了含有配制在相容的药物载体中的本文提供的化合物的组合物，置于适当的容器中，并标记用于治疗指定的病况。
实施例
这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。
实施例1：tmd8细胞系中细胞存活力的联合药物处理
在体外测试含有myd88l265p突变的abc-dlbcl细胞系tmd8野生型(wt)，以确定依鲁替尼与tlr拮抗剂组合对细胞存活力的影响。
以5.0×104个细胞/ml将200μl的tmd8wt细胞(1.0×104个细胞)分配到96孔板的每孔中。在rpmi-10p培养基中培养细胞。
用于本实验的tlr9拮抗剂包括odn4084-f、odninh-1、odninh-18和odnttaggg。中性odn用作本实验中的阴性对照，因为它不含有激动性或拮抗性tlr活性。用于本实验的tlr9激动剂包括odn2006、odn2216和odn2395。tlr9激动剂用于刺激tlr信号传导。氯喹是非特异性tlr拮抗剂。
在实验期间使用100、20、4、0.8、0.16、0.032、0.0064、0.00128、0.000256、0nm浓度的依鲁替尼(批次#131098)。在表1中显示了tlr9拮抗剂、氯喹和tlr9激动剂的浓度。以20mm浓度制备依鲁替尼的储备溶液。tlr9拮抗剂和tlr9激动剂的储备溶液各自以500μm浓度制备。以50mm浓度制备二磷酸氯喹的储备溶液。
表1.
向96-w板的每孔中加入100μl依鲁替尼(目标浓度为2x；使用rpmi-10p培养基稀释)、25μltlr9拮抗剂(目标浓度为8x)、25μltlr9激动剂(目标浓度为8x)和50μl细胞(4x目标浓度)。然后，将96-w板温育3天。使用
将
在使用前解冻
表2表示96-w板上的实验设计布局。
表2.
表3-6显示了对照和三种激动剂的发光信号。
表3：对照
表4：odn2006
表5：odn2216
表6：odn2395
随后，使用calcusyn(ci)和chaliceanalyzer(协同评分)对发光测量进行处理和分析。calcusyn使用由t-cchou和p.talalay在“analysisofcombineddrugeffects:anewlookataveryoldproblem,”trendspharmacol.sci.4:450-454(1983)中描述的中值效应方法进行多重药物剂量效应计算。通常，从chou-talalay方法获得的所得的组合指数(ci)对于药物组合中的叠加效应(ci＝1)、协同(ci<1)和拮抗(ci>1)定量定义。chaliceanalyzer利用lehar等人,“synergisticdrugcombinationsimprovetherapeuticselectivity,”nat.biotechnol.27(7):659-666(2009)描述的方法。协同得分高于1指示两种化合物之间的协同作用，较高的协同得分指示较好的协同。
图1显示了在tlr9激动剂(odn2006、odn2216和odn2395)存在或不存在(“无刺激”)时，依鲁替尼和氯喹组合对tmd8细胞的影响。中性odn用作阴性对照。图2显示了在tlr9激动剂odn2216和odn2395的存在或不存在(“无刺激”)时，依鲁替尼和tlr9拮抗剂odnttaggg的组合对tmd8细胞的影响。在odn2216(图2b)或odn2395(图2c)的存在下，tmd8细胞表现相似。图3显示了在tlr9激动剂odn2116存在下，依鲁替尼和tlr拮抗剂组合对tmd8细胞的影响。
在依鲁替尼和氯喹(其是非特异性tlr拮抗剂)之间观察到协同作用；并且在依鲁替尼和测试的tlr9拮抗剂之间也观察到，不论是否存在tlr激动剂。在具有或不具有激动剂的情况下tmd8细胞中依鲁替尼和氯喹组合的平均ci值分别为0.11和0.40。在具有或不具有激动剂的情况下tmd8细胞中依鲁替尼和氯喹组合的协同评分分别为4.22和3.48。在没有激动剂的情况下与odn4084f、odninh-1、odninh-18或odnttaggg组合的依鲁替尼的ci值分别为0.40、0.47、0.43和0.29。在有激动剂odn2216的情况下与odn4084f、odninh-1、odninh-18或odnttaggg组合的依鲁替尼的ci值分别为0.25、0.26、0.19和0.20。
实施例2：hbl1和oci-ly10细胞系中细胞存活力的联合药物处理
abc-dlbcl细胞系hbl1和oci-ly10，其中每种细胞系含有myd88l265p突变，在体外进行了测试，以测定依鲁替尼与tlr拮抗剂组合对细胞存活力的影响。
实验设置和
图4显示了在hbl1或oci-ly10细胞中以及在odn2216刺激的情况下或在没有tlr9激动剂刺激的情况下氯喹与依鲁替尼的组合。图5显示了hbl1细胞中依鲁替尼与odninh-1(tlr9拮抗剂)的组合。中性odn用作阴性对照。
在hlb1和oci-ly10细胞系两者中，依鲁替尼和氯喹之间观察到协同作用。在具有或不具有激动剂odn2216的情况下在hbl1细胞中氯喹/依鲁替尼组合的ci值分别为0.35和0.56。在具有或不具有激动剂odn2216的情况下ly10的ci值分别为0.59和0.50。在具有或不具有激动剂odn2216的情况下hbl1细胞中氯喹/依鲁替尼组合的协同得分分别为3.5和3.03。在具有或不具有激动剂odn2216的情况下ly10细胞中的协同得分分别为2.63和2.44。在依鲁替尼和tlr9拮抗剂odninh-1之间也观察到协同作用。
实施例3：在tmd8细胞系中在细胞存活力上用5z-7-氧代玉米烯醇和依鲁替尼的联合药物处理
在体外测试abc-dlbcl细胞系tmd8以测定依鲁替尼与tak1抑制剂5z-7-氧代玉米烯醇的组合对细胞存活力的影响。
以5.0×104个细胞/ml将200μl的tmd8wt细胞(1.0×104个细胞)分配到96孔板的每孔中。在rpmi-10p培养基中培养细胞。
用于本实验的tak1抑制剂为5z-7-氧代玉米烯醇。在实验期间使用100、20、4、0.8、0.16、0.032、0.0064、0.00128、0.000256、0nm浓度的依鲁替尼(批次#131098)。tak1抑制剂的浓度如下表所示：依鲁替尼的储备溶液以20mm浓度制备。二磷酸氯喹的储备溶液以20mm浓度制备。
表7：5z-7-氧代玉米烯醇
图6显示了tmd8细胞中5z-7-氧代玉米烯醇与依鲁替尼的组合。在tmd8细胞中在依鲁替尼和5z-7-氧代玉米烯醇之间观察到协同。tmd8细胞中5z-7-氧代玉米烯醇/依鲁替尼组合的ci值是0.17。tmd8细胞中5z-7-氧代玉米烯醇/依鲁替尼组合的协同得分是4.63。
实施例4：abc-dlbcl中依鲁替尼和tlr9拮抗剂的临床研究
本研究的目的是与单独的任一种药物相比在活化b细胞(abc)弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)中评估依鲁替尼与tlr9拮抗剂(例如氯喹)的组合的安全性和功效。
研究类型：介入
分配：符合资格的受试者将以1:1:1比率随机化为3个分组以接受：依鲁替尼和tlr9拮抗剂(治疗分组a)；依鲁替尼(治疗分组b)；或tlr9拮抗剂(治疗分组c)。
端点分类：安全性研究
介入模型：单组分配
掩蔽：开放标签
主要用途：治疗
介入：420mg/天依鲁替尼，标准tlr9拮抗剂方案
主要结果测量：
测量对研究药物具有响应的患者数量[时间范围：从第一剂起的24周]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
次要结果测量：
1.测量具有不良事件的患者的数量作为安全性和可耐受性的测量。[时间范围：在最后一剂依鲁替尼和/或tlr9拮抗剂后30天]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
2.测量许多参与者的药动学以帮助测定身体对研究药物组合的响应。[时间范围：接受研究药物组合的第一个月将进行程序]。
纳入标准：
男性和女性≥18岁。
东部合作肿瘤组(easterncooperativeoncologygroup，ecog)表现状态≤2。
病理学上确定了新生dlbcl；受试者必须有可用的档案组织进行中央审查才有资格。
尚未接受高剂量化疗/自体干细胞移植(hdt/asct)的受试者必须对于hdt/asct不符合资格，如通过满足任何以下标准定义：
年龄≥70岁
通过肺功能检查(pft)，一氧化碳扩散肺容量(dlco)<50％
通过多门控采集(muga)/超声心动图(echo)的左室射血分数(lvef)<50％
其它器官功能障碍或同患多病，排除在治疗相关发病率的不可接受的风险的基础上使用hdt/asct
受试者拒绝hdt/asct
受试者在计算机断层摄影术(ct)扫描中必须具有≥1个可测量(最长尺寸≥2cm)疾病部位。
排除标准：
转化dlbcl或具有共存组织学的dlbcl(例如滤泡或粘膜相关淋巴样组织[malt]淋巴瘤)
原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmbl)
已知的中枢神经系统(cns)淋巴瘤
在第一剂研究药物的3周内的任何化疗、外束放射疗法或抗癌抗体
在第一剂研究药物的10周内的放射性或毒素-免疫缀合物
在第一剂研究药物的2周内的重大手术
任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，它们在调查人员的意见中可损害受试者的安全，或将研究结果置于不适当的风险
在筛查的6个月内的临床上重大的心血管疾病，如不受控制或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类法定义的任何3级或4级心脏病
无法吞咽胶囊或吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病或切除胃或小肠或溃疡性结肠炎、症状性炎性肠病或部分或完全性肠梗阻
以下任何实验室异常：
绝对嗜中性粒细胞计数(anc)<750个细胞/mm3(0.75×109/l)，除非存在有证明的骨髓累及；
血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/l)，不依赖于输血支持，除非有证明的骨髓累及；s
血清天冬氨酸转氨酶(ast/sgot)或丙氨酸转氨酶(alt/sgpt)≥3.0正常的上限(uln)；
肌酸酐>2.0xuln
实施例5：边缘区淋巴瘤中依鲁替尼和tlr9拮抗剂的临床研究
本研究的目的是与单独的任一种药物相比在边缘区淋巴瘤中评估与tlr9拮抗剂(如氯喹)组合的依鲁替尼的安全性和有效性。
研究类型：介入
分配：符合条件的受试者将以1:1:1比率随机分为3个分组以接受依鲁替尼和tlr9拮抗剂(治疗分组a)；依鲁替尼(治疗分组b)；或tlr9拮抗剂(治疗分组c)。
端点分类：安全研究
介入模型：单组分配
掩蔽：开发标签
主要目的：治疗
介入：420mg/天依鲁替尼，标准tlr9拮抗剂方案
主要结果测量：
测量对研究药物具有响应的患者数量[时间范围：从第一剂起24周]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
次要结果测量：
1.测量具有不良事件的患者的数量作为安全性和可耐受性的测量。[时间范围：在最后一剂依鲁替尼和/或tlr9拮抗剂后30天]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
2.测量一些参与者的药动学以帮助确定身体对研究药物组合的响应如何。[时间范围：接受研究药物组合的第一个月期间将进行程序]。
纳入标准：
男性和女性≥18岁。
根据2008年世界卫生组织(who)标准，组织学确认边缘区淋巴瘤(淋巴结、脾脏或结外)，其在至少1次先前治疗后是复发性或难治性的
边缘区淋巴瘤(mzl)患者在>＝1次先前治疗后符合资格
体重>＝40kg
东方合作肿瘤组(ecog)的表现状态＝<2
如果性活跃并且能够生育，则同意在研究期间和在最后一剂研究药物后持续30天使用避孕
愿意并且能够参与本研究方案中所有需要的评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊
能够了解研究的目的和风险，并且提供签署并注明日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息(根据国家和当地患者隐私条例)
排除标准：
先前的恶性肿瘤，除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或患者已经无病至少2年，或不会限制生存至<2年的其它癌症
已知的中枢神经系统(cns)淋巴瘤
在第一剂研究药物的3周内的任何化疗、外束放射疗法或抗癌抗体
在第一剂研究药物10周内的放射性或毒素-免疫缀合物
在第一剂研究药物的2周内的重大手术
任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，它们在调查人员的意见中可损害受试者的安全，或将研究结果置于不适当的风险
在筛查的6个月内的临床上重大的心血管疾病，如不受控制或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类法定义的任何3级或4级心脏病
无法吞咽胶囊或吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病或切除胃或小肠或溃疡性结肠炎、症状性炎性肠病或部分或完全性肠梗阻
以下任何实验室异常：
绝对嗜中性粒细胞计数(anc)<750个细胞/mm3(0.75×109/l)，除非存在有证明的骨髓累及；
血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/l)，不依赖于输血支持，除非有证明的骨髓累及；s血清天冬氨酸转氨酶(ast/sgot)或丙氨酸转氨酶(alt/sgpt)≥3.0正常的上限(uln)；
肌酸酐>2.0xuln
实施例6：abc-dlbcl中依鲁替尼和tak1抑制剂的临床研究
本研究的目的是与单独的任一种药物相比在活化b细胞(abc)弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)中评估与tak1抑制剂(如5z-7-氧代玉米烯醇)组合的依鲁替尼的安全性和有效性。
研究类型：介入
分配：符合条件的受试者将以1:1:1的比率随机分为3个分组以接受依鲁替尼和tak1抑制剂(治疗分组a)；依鲁替尼(治疗分组b)；或tak1抑制剂(治疗分组c)。
端点分类：安全研究
介入模型：单组分配
掩蔽：开放标签
主要目的：治疗
介入：420mg/天依鲁替尼，标准tak1抑制剂方案
主要结果测量：
测量对研究药物具有响应的患者数量[时间范围：从第一剂起24周]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
次要结果测量：
1.测量具有不良事件的患者的数量作为安全性和可耐受性的测量。[时间范围：在最后一剂依鲁替尼和/或tak1抑制剂后30天]。追踪参与者，直到疾病进展或开始另一次抗癌治疗。
2.测量一些参与者的药动学以帮助确定身体对研究药物组合的响应如何。[时间范围：接受研究药物组合的第一个月期间将进行程序]。
纳入标准：
男性和女性≥18岁。
东部合作肿瘤组(ecog)的表现状态≤2。
病理学上确定了新生dlbcl；受试者必须有可用的档案组织进行中央审查才有资格。
尚未接受高剂量化疗/自体干细胞移植(hdt/asct)的受试者必须符合符合以下任何标准的hdt/asct资格：
年龄≥70岁
通过肺功能检查(pft)，一氧化碳扩散肺容量(dlco)<50％
通过多门控采集(muga)/超声心动图(echo)的左室射血分数(lvef)<50％
其它器官功能障碍或合并症排除在治疗相关发病风险无法接受的基础上使用hdt/asct
受试者拒绝hdt/asct
受试者在计算机断层扫描(ct)扫描中必须具有≥1个可测量(最长尺寸≥2cm)疾病部位。
排除标准：
转化dlbcl或具有共存组织学的dlbcl(例如滤泡或粘膜相关淋巴样组织[malt]淋巴瘤)
原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmbl)
已知的中枢神经系统(cns)淋巴瘤
在第一剂研究药物的3周内的任何化疗、外束放射疗法或抗癌抗体
在第一剂研究药物10周内的放射性或毒素-免疫缀合物
在第一剂研究药物的2周内的重大手术
任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，它们在调查人员的意见中可损害受试者的安全，或将研究结果置于不适当的风险
在筛查的6个月内的临床上重大的心血管疾病，如不受控制或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类法定义的任何3级或4级心脏病
无法吞咽胶囊或吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病或切除胃或小肠或溃疡性结肠炎、症状性炎性肠病或部分或完全性肠梗阻
以下任何实验室异常：
绝对嗜中性粒细胞计数(anc)<750个细胞/mm3(0.75×109/l)，除非存在有证明的骨髓累及；
血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/l)，不依赖于输血支持，除非有证明的骨髓累及；s
血清天冬氨酸转氨酶(ast/sgot)或丙氨酸转氨酶(alt/sgpt)≥3.0正常的上限(uln)；
肌酸酐>2.0xuln
实施例7：在abc-dlbcl中依鲁替尼和靶向tlr信号传导的抑制剂的协同
在含有myd88突变的abc-dlbcl细胞系中测试了依鲁替尼与tlr9拮抗剂、tak1抑制剂或tlr抑制剂组合的作用。单独用抑制剂或拮抗剂或与依鲁替尼联合处理tmd-8、hbl-1和oci-ly10细胞系达3天。通过
图7显示了abc-dlbcl细胞中依鲁替尼和tlr抑制剂的协同生长抑制效果。图7a显示了tmd-8细胞中与指定浓度的tlr抑制剂的依鲁替尼组合的组合指数(c.i.)。图7b显示了tmd-8细胞系的药物剂量矩阵数据。数字指示相对于媒介物对照处理细胞，用相应的化合物组合处理3天的细胞的生长抑制的百分比。使用颜色量表在矩阵上显现数据。图7c例示了图7b中的数据的等效线图解法(isobologram)分析。分析指示依鲁替尼和tlr抑制剂的组合的强协同。图7d显示了在有或没有tlr9激动剂odn2216的刺激的情况下abc-dlbcl细胞系中与tlr抑制剂组合的依鲁替尼的协同得分。
图8显示了在存在或不存在tlr9激动剂刺激的情况下通过tlr9拮抗剂得到的tmd-8细胞中升高的依鲁替尼敏感性。在不存在(a)或存在tlr9激动剂odn2216(b)或odn2395(c)的情况下用与tlr9拮抗剂(odn4084-f、odninh-1、odninh-18或odnttaggg)或中性odn对照组合的指定浓度的依鲁替尼将tmd-8细胞处理3天，并且通过
图9例示了通过tak1抑制剂得到的tmd-8细胞中的升高的依鲁替尼敏感性。在图a中，用与tak1抑制剂(100nm)或媒介物对照组合的指定浓度的依鲁替尼将tmd-8细胞处理3天，并且通过
图10显示了tmd-8细胞中增加的自体吞噬性细胞死亡中的依鲁替尼和tlr抑制剂的组合。在图a中，用依鲁替尼(100nm)、tlr抑制剂(40μm)或组合将tmd-8细胞处理2天，并且分析膜联蛋白-v结合和pi摄取。指示呈膜联蛋白v阳性、pi阳性或者膜联蛋白v和pi两者上呈双重阳性的细胞的百分比。在图b中，在指定的药物处理后将通过western印迹的自体吞噬性标志物lc3b-ii分析进行1或2天。使用β-肌动蛋白作为加载对照。
图11显示了hbl-1细胞中的集落形成上的依鲁替尼和tlr抑制剂的组合。组合降低集落形成。在具有指定药物处理的0.9％methocult(1000个细胞/孔)中铺板hbl-1细胞，并且在7天后对集落形成评分。每个柱形代表3孔的量化，表示为平均值±sd。
图12例示了在存在tlr9激动剂odn2216的情况下abc-dlbcl细胞系中的依鲁替尼敏感性。odn2216降低依鲁替尼敏感性。在有或没有tlr9激动剂odn2216(1μm)刺激的情况下用指定浓度的依鲁替尼将abc-dlbcl细胞系(a)tmd-8、(b)hbl-1和(c)oci-ly10处理3天，并且通过
图13显示了依鲁替尼抗性abc-dlbcl细胞中的tlr基因表达。基因表达图显示为tmd-8和hbl-1细胞中的tlr(a)、tlr相互作用分子(b)、tlr下游效应物(c)和tlr相关细胞因子/趋化因子(d)。通过qpcr测量基因表达。相对于微球蛋白、gapdh和hprt1参照基因标准化基因表达。所有数据呈现为相对于野生型(wt)对照样品的依鲁替尼抗性样品的基因表达倍数变化。
实施例8：pim1突变
使用如本领域已知的定点诱变方法产生pim1突变。将野生型(wt)或突变体(mut)pim1cdna插入慢病毒载体pcdh中。用pcdh构建体感染tmd8细胞。感染后，用嘌呤霉素选择细胞。这些细胞系在本文中也称为“经修饰的细胞系”或“经修饰的tmd8细胞”。
以这种方式，产生了表达pim1-wt、pim1l2v、pim1p81s、pim1s97n的经修饰的tmd8细胞。在这些经修饰的细胞系中测试了各种基因的表达水平。
表8pim1-wt(seq.idno.:1)
mllskinslahlraapcndlhatklapgkekeplesqyqvgpllgsggfgsvysgirvsdnlpvaikhvekdrisdwgelpngtrvpmevvllkkvssgfsgvirlldwferpdsfvlilerpepvqdlfdfitergalqeelarsffwqvleavrhchncgvlhrdikdenilidlnrgelklidfgsgallkdtvytdfdgtrvysppewiryhryhgrsaavwslgillydmvcgdipfehdeeiirgqvffrqrvssecqhlirwclalrpsdrptfeeiqnhpwmqdvllpqetaeihlhslspgpsk
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不偏离本发明的前提下本领域技术人员现在会发生许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。意图是所附权利要求书限定本发明的范围，并且这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同方案得到其覆盖。
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