本发明涉及化学医药领域，具体涉及的是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
背景技术：
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为imbruvica，通用名为ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(mcl)。该药通过与靶蛋白btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制btk，从而有效地阻止肿瘤从b细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。早先有分析师已预测ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(cll)，而目前该适应症也正在等待fda批准。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方便有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
技术实现要素：
鉴于现有技术的缺陷，本发明提供一种布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂1-[(3r)-3-[4- 氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型及其制备方法，所述布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂晶型为晶型a，在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药；所述制备工艺操作简单，成本低廉，对药物的优化和开发具有重要价值。
本发明具体技术方案如下：
一种布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型a，所述晶型a的x射线粉末衍射中在2theta值为13.5°±0.2°、16.0°±0.2°、18.9°±0.2°处具有特征峰；所述晶型a的x射线粉末衍射中在2theta值为5.6°±0.2°21.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰；所述的晶型a的差示扫描热量热分析在158±1℃有特征熔融峰；所述晶型为非溶剂合物或非水合物。
一种布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型a的制备方法，包括如下步骤：
a.溶解：将1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b.加热回流：将步骤a的澄清溶液加热回流；
c.析晶：缓慢降低温度析晶得到粗品晶型a；
d.干燥：析晶完毕进行真空干燥。
优选地，所述的步骤a中有机溶剂为苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物、丙酮/正戊烷混合物、丙酮/正己烷混合物、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种；优选地，所述有机溶剂选自三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物和乙酸丁酯中的一种。
优选地，所述的步骤a中有机溶剂为任意配比的丙酮/石油醚混合物。
优选地，以体积ml/质量g比计，所述的步骤a中有机溶剂和-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的比为1～8：1。
优选地，所述的步骤b加热回流的温度为40～50℃，时间2～4小时。
优选地，所述的步骤c析晶温度：缓慢降低温度至0～15℃；析晶时间：5～8小时。
优选地，所述的步骤d干燥：真空干燥时间8～13h，干燥温度为40～55℃。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
a溶解：将1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b回流：将步骤a的澄清溶液加热到40～50℃进行回流2～4小时；
c析晶：缓慢降低温度至0～15℃析晶5～8小时，得到粗品晶型a；
d干燥：析晶完毕进行真空干燥8～13h，干燥温度为40～55℃。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
a溶解：将处方量的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于处方量的有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b回流：将步骤a的澄清溶液加热到45℃进行回流3小时；
c析晶：缓慢降低温度至8℃析晶7小时，得到粗品晶型a；
d干燥：析晶完毕进行真空干燥11h，干燥温度为50℃。
与现有技术相比，本发明提供的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法优点在于：
本发明提供的晶型的制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。本发明制备方法纯度80.0％以上，纯度99.7％以上。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例中所用到的原料或试剂均市售可得。
实施例1
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于40ml丙酮/石油醚混合物中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到40℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至0～5℃析晶5小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥8h，干燥温度为40℃。收率88.8％，纯度99.96％。
实施例2
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶 型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于60ml的三氯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到45℃进行回流3小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至5～7℃析晶7小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥11h，干燥温度为50℃。收率88.6％，纯度99.98％。
实施例3
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的乙酸乙酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至4～6℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率88.7％，纯度99.98％。
实施例4
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的三乙醇胺中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率85.3％，纯度99.93％。
实施例5
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的苯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率83.3％，纯度99.81％。
实施例6
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的全氯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率84.0％，纯度99.78％。
实施例7
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于160ml的冰乙酸中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率83.4％，纯度99.81％。
实施例8
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于20ml的乙烯乙二醇醚中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率82.2％，纯度99.81％。
实施例9
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的乙酸丁酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至8～12℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率88.7％，纯度99.98％。
对比实施例1
1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物)的晶型a的制备
称量无定形化合物(约15mg)至小瓶中。并将十倍体积(150μl)的溶剂[甲基叔丁基醚(mtbe)、二异丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性异丙醇]加入至小瓶中。密封该小瓶并置于50℃的振荡器中1小时。如果得到浆液，则加入另外三十倍体积(共600μl)的溶剂，然后将该浆液返回至50℃再一小时。此时如果样品仍然是浆液，则不再加入溶剂。溶液/浆液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至0℃，继而在0℃下保持过夜。如果得到浆液，则在真空下过滤固体以提供化合物的晶型a；将溶液返回至环境温度以通过针孔缓慢蒸发，从而得到化合物的晶型a。收率48.4％，纯度96.21％。
对比实施例2
将无定形化合物(20mg)加入至小瓶，然后加入溶剂[庚烷(10倍体积)、二氧杂环己烷(1倍体积)、甲苯(10倍体积)、mtbe(10倍体积)、dipe(10倍体积)、苯甲醚(1倍体积)、乙酸乙酯(10倍体积)、乙酸异丙酯(10倍体积)、四氢呋喃(1倍体积)、dcm(1倍体积)、mibk(10倍体积)、mek(10倍体积)、丙酮(10倍体积)、甲醇(10倍体积)、乙醇(10倍体积)、乙腈(10倍体积)、硝基甲烷(1倍体积)、水(10倍体积)或10％水性异丙醇(1倍体积)]。将密封的小瓶置于熟化室(在50℃和环境温度之间循环，各4小时)中5天，之后将固体在真空下过滤，以提供化合物的晶型a。收率43.2％，纯度93.53％。
对比实施例3
在干净的圆底烧瓶中，12.0克化合物通过在磁力搅拌下加热至45℃而溶解在120ml甲醇(水性丙酮或乙醇或正丙醇)中。经45min将72ml水加入至溶解的化合物的温溶液中，保持内部温度为45℃。该溶液缓慢变为浆液，并且在升高的温度下搅拌3小时。吸出浆液样品，过滤并干燥。使浆液冷却至室温并搅拌至少16小时。吸出另外一份浆液样品，过滤并干燥。将该固体过滤，用50ml的甲醇：水的3:2混合物洗涤，并在过滤器上干燥40小时。产生晶型a(熔点：第一份样品～152℃，第二份样品～154℃，主要批次～154℃)。收率35.5％，纯度94.14％。
对比实施例4
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的乙酸甲酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至4～6℃析晶8小时，得到粗品晶型a；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率44.6％。
对比实施例5
1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的二氯甲烷中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至6～8℃析晶8小时，无法得到粗品晶型a。