本发明属于医药化学领域，涉及一种新型麻醉类化合物及其制备方法和在镇静麻醉领域中的应用。
背景技术：
：丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药。静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入麻醉迅速、平稳。t1/2a为1.8-8.3分钟。可能在肝中经过主要与葡萄糖醛酸结而代谢，代谢物由尿排出为34～60分钟。vd为2.83l/kg，血浆蛋白结合率97%〜98%。如与芬太尼合用，则本品的血药浓度升高。本品的镇痛效应较弱，可使颅内压降低、脑耗氧量及脑血流量减少。对呼吸系统有抑制作用，可出现暂时性呼吸停止；对循环系统也有抑制作用，可出现血压降低。本品的麻醉恢复迅速，约8分钟，恢复期可出现恶心、呕吐和头痛。根据丙泊酚不良反应较多这一特点，我们有必要对其结构进行修饰，开发一种安全性更高，靶向更强的新型麻醉类化合物。技术实现要素：：根据现有化合物的不足，本发明提供了如下通式i所示的麻醉类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，（i）其特征在于:n为0-3的整数；r1选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)mo、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数；r2选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)mo、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数；r3选自h、羟基、氧基；r4选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)mo、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数；r5选自h、c1-c10烷基、羟基、c1-c10烷氧基；r6选自h、c1-c10烷基、羟基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；r7选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)mo、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数；所述r6为磷酸酯基和亚磷酸酯基时，可以成钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。本发明提供的新型麻醉类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：本发明的另一目的在于提供麻醉类化合物的制备方法可按一下流程进行制备：其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7的定义如前述。又一方面，本发明提供一种式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备用于镇静、麻醉类的药物中的用途。再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素。具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：i-1的制备取（2-羟基-3-异丙基苯基）（苯基）甲酮10g，异丁酰氯7.5g,乙酸乙酯100ml。加热回流2h.然后加水150ml，继续加热3h，冷却过夜。然后滤除不溶物，少量乙酸乙酯洗涤后合并乙酸乙酯液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-13.0g。实施例2：i-2的制备取化合物(i-1)1.0g，加入50ml甲醇，用饱和氢氧化钠溶液调节ph至9.0，再加入90ml丙酮，搅拌待有晶体析出停止搅拌，0℃放置12小时，有大量固体析出，过滤，滤饼用35ml丙酮洗涤，得到化合物i-20.3g。实施例3：i-3的制备取（2-羟基-3-异丙基苯基）（苯基）甲酮10g，3,3,3-三氟-2-甲基丙酸10.5g,二氯甲烷100ml。加热回流2h.然后加水150ml，继续加热3h，冷却过夜。然后滤除不溶物，少量乙酸乙酯洗涤后合并乙酸乙酯液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-31.0g。实施例4：i-5的制备取（3-（1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基）-2-羟基苯基）（苯基）甲酮14g，3,3,3-三氟-2-甲基丙酸10.5g,二氯甲烷100ml。加热回流2h.然后加水150ml，继续加热3h，冷却过夜。然后滤除不溶物，少量乙酸乙酯洗涤后合并乙酸乙酯液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-5约1.7g。实施例5：i-8的制备取（3-（1,1,3,3-四氟丙烷-2-基）-2-羟基苯基）（苯基）甲酮14g，3,3-二氟-2-甲基丙酸13g,，二氯甲烷100ml。加热回流2h.然后加水150ml，继续加热3h，冷却过夜。然后滤除不溶物，少量乙酸乙酯洗涤后合并乙酸乙酯液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-82.0g。实施例6：i-11的制备将50ml四氢呋喃，2.2g的氢氧化钠，30g氯溴甲烷置200ml反应瓶中搅拌加热，取i-11.0g分三次加入反应瓶，于70℃下搅拌反应；高效液相监测反应至化合物1低于1%左右，停止反应，将反应液中的固体过滤，滤液在60℃减压条件下蒸除溶剂，得棕红色油状物。该残余物通过hplc分离系统，得到i-110.4g。实施例7：i-12的制备取10ml的乙腈置50ml的反应瓶中，加入三乙胺0.5ml、磷酸1ml，搅拌加热至60℃，慢慢加入i-90.5g，加完后60℃反应5h，60℃减压蒸除溶剂，蒸干后，加入50ml水搅拌，慢慢滴加浓盐酸调ph至1.5，加入20ml（10ml×2次）乙酸乙酯萃取水层，去掉水层，乙酸乙酯层用20ml(10ml×2次)水洗涤，再用20ml饱和nacl水洗涤，然后50℃减压蒸除乙酸乙酯，再向残余物中加入50ml甲醇，用饱和氢氧化钠溶液调节ph至9.0，再加入900l异丙醇，搅拌待有晶体析出停止搅拌，0℃放置12小时，有大量固体析出，过滤，滤饼用35ml丙酮洗涤，得i-120.7g。实施例8：i-15的制备在无水乙醇10ml中加入i-11.0g和葡辛胺1.2g，升温至90℃，回流30分钟，使固体完全溶解，用冷凝水降温至72℃，降温，待结晶开始析出，过滤，母液待回收，收集滤饼，得白色固体1.7g；将白色固体1.7g加入至其8倍重量的纯化水中，搅拌，加热至50℃，缓慢以10％氢氧化钠溶液调ph至9，溶液澄清，继续缓慢以10％氢氧化钠溶液调ph至11，使葡辛胺大量析出，降温至15℃，静置4小时，过滤，滤液缓慢以10％盐酸溶液调ph至4，溶液出现微浑浊，继续缓慢以10％盐酸溶液调至ph至2，析出大量结晶，降温至13℃，静置结晶12小时，过滤，得i-150.4g实施例9：疗效评价实验测定上述化合物在动物体内的麻醉效果方法：取70只模型小鼠分为8组：丙泊酚为对照组；上述各化合物为实验组；采用静脉给药方式给药，给药量1mg/kg。给药后观察各组睡眠时间；结果：各组小鼠睡眠时间的比较。由表1可见，各化合物组小鼠的睡眠时间大于对照组(p＜0.01)。提示本发明的化合物能够延长动物的睡眠时间，作用时间更长。表1对小鼠睡眠时间比较(cm，x±s)组别鼠数（只）睡眠时间h空白对照100丙泊酚100.5±0.1i-1101.1±0.2i-2100.9±0.1i-3100.9±0.1i-5100.9±0.1i-8101.0±0.1i-11101.0±0.1i-12101.0±0.2i-15101.0±0.2实施例9：本发明化合物的体内药代动力学试验方法：将i-1、i-2、i-3、i-5、i-8、i-9、i-10、i-13分别以10g/l的浓度溶于空白溶液(30％peg-400)中。实验动物为雄性小鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成9组，每组3只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见表2：本发明化合物的体内药代动力学试验在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表2中所示经静脉(1ml/kg；10mg/kg)给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μl，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时收集血液。将血样收集于具有edta的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。采用的方法和仪器如下：hplc：shimadzums：abapi4000q柱子：phenomenexluna5μc18流动相：100％乙腈和100％水(3mm乙酸铵)定量方法：内标法表3：本发明化合物的体内药代动力学试验结果由表3中数据可知，各化合物与丙泊酚对比，其本发明的化合物半衰期明显长于丙泊酚，说明同等剂量本发明的化合物的作用时间更长，优势明显。当前第1页12