Ioforminol的中间体化合物的制备
【专利说明】loforminol的中间体化合物的制备
[0001] 本发明涉及用于制备碘化X射线造影剂的方法并尤其涉及其关键中间体。更尤其 地，本发明涉及制备含有1-甲酰氨基-3, 5-双（2, 3-双（甲酰氧基）丙烷-1-基氨基甲 酰）-2, 4, 6-三碘代苯(在制备loforminol过程中的关键中间体）的化合物混合物。此外， 本发明涉及用于制备loforminol (可用于X射线成像的造影剂）的方法。
[0002] 最近50年来，X射线造影剂领域已被可溶性含碘的化合物所主导。市售可得的含 碘化造影剂的造影介质通常分类为：离子单体例如泛影酸盐（Gastrografen?)、离子二聚 体例如碘克酸盐（Hexabrix?)、非离子单体例如碘海醇（Omnipaque?)、碘帕醇（Isovue?)、 碘美普尔（Iomeron?)和非离子二聚体碘克沙醇（Visipaque?)。最广泛使用的市售非离 子X射线造影剂例如上面提及的那些被认为是安全的。包括碘化造影剂的造影介质每年在 美国被用于超过2千万次X射线检查，而不利反应的数量被认为是可接受的。然而，因为一 次造影剂增强X射线检查会需要多至约200 ml在总剂量中施予的造影介质，所以有提供改 良的造影介质的连续动力。
[0003] 被看作为高风险病患的那部分病患群体不断增加。为满足连续改善用于全部病患 群体的体内X射线诊断剂的需求，对于找到具有改善性质以及改善的造影剂诱发的肾毒性 (CIN)的X -射线造影剂有连续的动力。
[0004] 通常将含具有由连接基团连接的两个三碘化苯基基团的作为活性制药成分的化 合物的X射线造影介质称为二聚造影剂或二聚体。在这些年期间，已提议了多种碘化二聚 体。目前，一种具有作为活性制药成分的碘化非离子二聚体的造影介质(含碘克沙醇化合物 的Visipaque?制品）在市场上销售。
[0005] 在申请人的W02009/008734中公开了一种命名为loforminol的新的二聚造影 剂。此造影剂的特性更详细地描述于以下出版物中：Chai等人"预测新碘化造影介质 GE-145的心脏毒性倾向性：在猪的左冠状动脉造影过程中心室纤维性颤动（Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs)''，Acta Radiol，2010，和Wistrand，L. G.等人"GE-145,新的低渗透二聚射线照相造影介质 (GE-145，a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium)''，Acta Radiol, 2010。loforminol (GE-145)在本文中被称为化合物1并具有以下结构： 化合物1:
【主权项】
1. 一种用于制备作为粉末的化合物混合物（3)的方法 化合物混合物3
其中每个X单独表示氢、甲酰基基团（-CO-H)或乙酰基团（-CO-CH3),所述方法包括： i) 甲酰化5-氨基-N11N3-双（2, 3-二羟基丙基）-2, 4, 6-三碘代间苯二甲酰胺（化合 物（4))的氨基官能团； ii) 进行其中将短链醇加入步骤i)的产物溶液中的后处理步骤。
2. 权利要求1中要求保护的方法，其中所述短链醇为单羟基化或二羟基化的C1-C6直 链或支链醇，或其混合物。
3. 权利要求1或2中要求保护的方法，其中所述短链醇为异丙醇。
4. 权利要求1-3中任一项中要求保护的方法，其进一步包括通过过滤收集化合物混 合物⑶的步骤。
5. 权利要求1-4的任一项中要求保护的方法，其中加入的短链醇的浓度为约0. 3-约 2. 0 ml/克化合物（4)。
6. 权利要求1-5的任一项中要求保护的方法，其进一步包括用分成一份或多份的与 步骤（ii)中使用的相同短链醇洗涤制备的化合物混合物（3)的步骤。
7. 按权利要求1-6的任一项的方法制备的呈粉末形式的化合物混合物（3)。
8. -种用于制备Ioforminol的方法，其包含依据权利要求1-6的任一项的方法制备 化合物混合物（3)的步骤。
【专利摘要】本发明涉及用于制备碘化X射线造影剂的方法并尤其涉及其关键中间体。更尤其地，本发明涉及用于制备含1-甲酰氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰)-2,4,6-三碘代苯的化合物混合物（在制备Ioforminol的过程中的关键中间体）的后处理方法。此外，本发明涉及制备Ioforminol（可用于X射线成像的造影剂）的方法。
【IPC分类】C07C237-46, C07C231-24
【公开号】CN104661996
【申请号】CN201380050455
【发明人】M.萨宁, A.奥尔松, C.格罗加德
【申请人】通用电气医疗集团股份有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2881852A1, EP2900632A1, US20150246871, WO2014052091A1