本发明使用的化合物一一通常是酸（去质子化的）一一例如阴离子形成的盐，特别是用于人和/或哺乳动物时。这些生理学上可接受的盐也可用 阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，理解为是通过至少一种根据本发明使用的化 合物一一通常是质子化的（例如氮是质子化的）一一例如阳离子与至少一种生理学上耐受 阴离子形成的盐，特别是用于人和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，该定义具体地包 括：通过生理学上耐受的酸形成的盐，即，特定活性化合物与生理学上耐受的有机酸或无机 酸的盐一一特别是用于人和/或哺乳动物时。该类型盐的实例是用以下酸形成的那些盐： 盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳 酸或柠檬酸。
[0054] 根据本发明的术语"溶剂合物"应理解为意指其中根据本发明的活性化合物通过 非共价键与另一种分子（通常为极性溶剂）结合的所述活性化合物的任意形式，尤其包括 水合物和醇合物，如例如甲醇化物（methanolate)。优选的溶剂合物是水合物。
[0055] 作为式（I)化合物之前药的任意化合物也在本发明的范围中。术语"前药"以其最 广泛的意义使用并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。前药的实例包括但不 限于式I的化合物的衍生物和代谢物，其包括生物可水解部分，如生物可水解的酰胺、生物 可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可 水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸 酯常规地通过使分子上存在的任意羧酸部分酯化形成。前药通常可使用公知方法来制备， 例如，Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第 6 版"（Donald J. Abraham 编著，2〇01，Wiley)、"Design and Applications of Prodrugs"（H.Bundgaard 编著，I985， Harwood Academic Publishers)以及 Krogsgaard-Larsen 等 "Textbook of Drug design and Discovery"Taylor&Francis(2002 年 4 月）所描述的那些方法。
[0056] 由上述式⑴表示的本发明化合物可包括对映体（取决于手性中心的存在）或异 构体（取决于多重键的存在）（例如，Z、E)。单一异构体、对映体或非对映体及其混合物在 本发明的范围中。
[0057] 此外，本文提及的任意化合物可作为互变异构体存在。具体地，术语互变异构体是 指化合物的两种或更多种结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在并且容易由一种异构 体形式转化为另一种异构体形式。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺_亚氨酸、酮-烯 醇、内酰胺-内酰亚胺等。
[0058] 除非另有规定，否则本发明化合物还意指包括同位素标记形式，即，不同仅在于存 在一个或更多个富含同位素的原子的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代，或 者至少一个碳被富含 13C或14C的碳替代，或者至少一个氮被富含15N的氮替代之外的具有本 发明结构的化合物也在本发明的范围中。
[0059] 式（I)化合物或其盐或溶剂合物优选地是可药用形式或基本纯的形式。尤其，可 药用形式意指除正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有可药用水平的纯度，并且不包括 正常剂量水平下认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50%，更优选高于70%， 最优选高于90%。在一个优选实施方案中，式（I)化合物或其盐、溶剂合物或前药的纯度水 平高于95%。
[0060] 如之前所述的，术语"可药用盐、溶剂合物、前药"是指在施用于接受者后能够提供 (直接或间接）本文所述化合物的任何盐、溶剂合物或任何其他化合物。然而，应理解，非可 药用盐、溶剂合物和前药也在本发明的范围中，因为这些物质可用于制备可药用盐、溶剂合 物和前药。可通过本领域已知方法来进行盐、溶剂合物和前药的制备。
[0061] 本文所使用的术语"治疗"包括根除、移除、逆转、减轻、改变或控制疾病或病症，例 如认知障碍。
[0062] 本文所使用的术语"预防"和"预防性"是指式⑴化合物能够在疾病或病症（如 认知障碍）发病前避免其发病或形成，使其发病或形成最小化或者使其发病或形成变得困 难。
[0063]因此，"治疗"和/或"预防"作为整体意指至少抑制或减轻与折磨对象的病症有关 的症状，其中抑制和减轻在广义上用于指至少参数的幅度减小，例如，与待治疗病症如认知 障碍有关的症状。因此，本发明方法还包括其中完全抑制所述病症（例如，防止发生或停止 如终止）使得对象不再经受所述病症的情况。因此，本发明方法包括预防和管理认知障碍 二者。
[0064]本文所使用的术语"认知障碍"意指以与思考、学习或记忆有关的精神活动不足为 特征的任何病症。这样的障碍的实例包括失认症、遗忘症、失语症、失用症、谵妄、痴呆和学 习障碍。
[0065]认知障碍可（并且经常）与以神经元或参与神经元之间信号传递的其他结构 损伤或损失为特征的其他病症有关（即，由其造成或在其存在下发生）。因此，认知障 碍可与神经退行性疾病有关，所述神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、皮质基底节变性 (corticobasal degeneration)、克-雅病、额颞叶变性、亨廷顿病、多发性硬化、正常压力脑 积水、有机慢性脑病综合征（organic chronic brain syndrome)、帕金森病、皮克病、进行 性核上性麻痹或老年性痴呆（阿尔茨海默型）。
[0066] 认知障碍也可与损害中枢神经系统的另一些病症有关，所述另一些病症包括精神 障碍如焦虑性障碍、分离型障碍，心境障碍如双相情感障碍、精神分裂症，以及躯体型障碍 和做作性障碍。
[0067]本文所述化合物可用于治疗失认症、遗忘症、失语症、失用症、谵妄、痴呆、学习障 碍和另一些认知障碍。
[0068]可用本发明方法进行治疗的痴呆的实例包括AIDS痴呆复合症、宾斯旺格病、具有 卢伊体的痴呆、额颞痴呆、多发性梗死痴呆、皮克病、语义性痴呆、老年性痴呆和血管性痴 呆。
[0069]可用本发明方法治疗的学习障碍的实例包括阿斯波哥尔综合征、注意缺陷障碍、 注意缺陷多动障碍、自闭症、童年期分裂症和Rett综合征。
[0070] 可用本发明方法治疗的失语症的实例包括进行性非流畅性失语症。
[0071] 本文所述的化合物也可用于治疗患有轻度的或者不显著干扰日常生活的精神活 动不足的患者。轻度认知损害是这样的病症的实例：患有轻度认知损害的患者表现出痴呆 症状（例如，语言或记忆困难），但是这些症状的严重程度使得诊断为痴呆可能不合适。本 文所述化合物可用于治疗轻度认知损害，并且类似地，治疗另一些较不严重形式的认知障 碍。
[0072] 因此，本发明的另一个方面是用于在哺乳动物中治疗或预防认知障碍的方法，其 中向有所述治疗之需要的患者施用治疗量的本发明化合物。
[0073] 在本发明的一个具体实施方案中，本文所述化合物可用于治疗患有与以下疾病相 关的认知障碍的患者：精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病。
[0074] 在本发明的一个具体实施方案中，在式（I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或 溶剂合物中，R1是氢；R2、R3和R 4独立地选自Ci_4烷氧基、Ci_4烷基羰基氧基、苄基氧基、苯基 幾基氧基、奈基_幾基氧基、陸琳基幾基氧基和异陸琳基幾基氧基；R5选自卤素、臆、C i_4烧 氧基、(V4烷基硫基、C i_4烷基、苯基、苯氧基、苯硫基和二氣甲基；并且R6选自氣、氣和甲基。
[0075] 在一个具体实施方案中，R2和R4独立地选自氢、卤素、三氟甲基和Ch烷氧基。
[0076] 在另一个具体实施方案中，R2选自氢和甲氧基；并且R4选自氟、三氟甲基和甲氧 基。
[0077] 在另一个具体实施方案中，R5是氟。
[0078] 在一个具体实施方案中，R2和R 4独立地选自Ch烷氧基、Ch烷基羰基氧基和苄基 氧基。
[0079] 在一个具体实施方案中，R2和R 4是甲氧基。
[0080] 在另一个实施方案中，R3是苄基氧基。
[0081] 在另一个实施方案中，R1是氢。
[0082] 在另一个实施方案中，R5选自氟、甲氧基、甲基硫基和苯基，优选氟。
[0083] 在另一个实施方案中，R6是氢或氟。
[0084] 在另一些优选实施方案中，将以上所述不同取代基所述的优选组合起来。本发明 还涉及上式中优选取代基的这类组合。
[0085] 属于式⑴的具体独立的本发明化合物包括以下所列化合物：
[0086] ? (S)-1-((2S，4R)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4_甲氧基吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0087] ? (S)-1-((2S，4R)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4_氟吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0088] ? (S)-1-((2S，4S)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4_苯基吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0089] ?⑶-l_((2S)-1-(4-(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0090] ? (S)-1-((2S，4S)-1-(4-(苄基氧基）-3,5_二甲氧基苯甲酰基）-4-(甲基硫基） 吡咯烷-2-羰基）吡咯烷-2-甲腈
[0091] ? (S)-1-((2S，4S)-1-(4-(苄基氧基）-3,5_二甲氧基苯甲酰基）-4_甲基吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0092] ? (S)-1-((2S，4R)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4_氰基吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0093] ?⑶-1-((2S，4S)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）-4_(三氟甲 基） _ R比略烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0094] ? (S)-1-((2S，4R)-1-(4_(苄基氧基）_3,5_二甲氧基苯甲酰基）-4_(叔丁氧基） 吡咯烷-2-羰基）吡咯烷-2-甲腈
[0095] ? (S)-1-((2S，4R)-1-(4-(苄基氧基）-3,5_二甲氧基苯甲酰基）-4_乙酰氧基吡 咯烷-2-羰基）吡咯烷-2-甲腈
[0096] ?⑶-1-((2S)-1_(4-乙酰氧基-3,5_二甲氧基苯甲酰基）_4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0097] ?⑶-1-((2S)-1_(4-苯甲酰氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0098] ? (S)-1-((2S)-1_(3,4-二苄基氧基-5-甲氧基苯甲酰基）_4,4_二氟吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0099] ? (S)-1-((2S)-1_(3,4-二苯甲酰氧基-5-甲氧基苯甲酰基）_4,4_二氟吡咯 烧_2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0100] ?⑶-1-((2S)-1-(3-乙酰氧基_4,5_二甲氧基苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0101] ?⑶-l_((2S)-1-(3-特戊酰氧基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0102] ? (S)-1-((S)-1-(4-(苄基氧基）苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯烷-2-羰基）吡咯 烧_2_甲腈
[0103] ? (S)-1-((S)-1-(3-(苄基氧基）苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯烷-2-羰基）吡咯 烧_2_甲腈
[0104] ? (S)-1-((S)-1-(2-(苄基氧基）苯甲酰基）-4,4_二氟吡咯烷-2-羰基）吡咯 烧_2_甲腈
[0105] ?⑶-l_((S)-1-(4-(苄基氧基）-3_(三氟甲基）苯甲酰基）_4,4_二氟吡咯 烧 _2_幾基）R比略烧-2-甲腈
[0106] ?(幻-1-((幻-1-(4-(苄基氧基）-3-氟苯甲酰基）-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基） 吨匕略烧 _2_甲腈
[0107] 或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物。
[0108] 如上所限定的式（I)化合物可通过以下通用方案所阐明的可用合成工序获得。
[0109]
[0112]在第一步中，将式（II)的酯溶解或悬于极性有机溶剂（优选质子性极性有机溶 剂）如乙醇（EtOH)或甲醇或者极性有机溶剂的混合物中。添加水性碱溶液并通过以下过 程进行水解反应：将混合物（通常在回流下）维持在室温与溶剂混合物回流温度之间的温 度下直至水解完成，通常维持0. 5至4小时，优选1至2小时的时间段。碱溶液优选为无机 性质，例如稀碱，如NaOH。然后，放置反应混合物到达室温，并优选浓缩至反应体积的约五 分之一。然后将反应混合物缓慢添加到酸溶液如1M HC1溶液中以实现中和，同时在冰浴中 冷却。如果酸化导致沉淀，则过滤固体并用水洗涤，提供式（VII)的产物。如果没有得到沉 淀，则用适当的有机溶剂如乙酸乙酯将所得溶液萃取几次，干燥并蒸发有机相。通过快速色 谱法纯化式（VII)的粗产物。
[0113] 式（III)的胺的脱保护在温和酸性条件下例如添加到氯化氢在有机溶剂如二嗝 烷中的溶液中或者用TFA/DCM混合物，在0°C至室温的低温下实现。将反应在室温下搅拌1 至3小时。然后将溶剂蒸发至干，以得到式（VI)的胺的盐酸盐或三氟乙酸盐（取决于所使 用的酸）。
[0114] 式（IX)化合物由式（VII)的羧酸和式（VI)的胺在Schotten-Baumann条件下制 备。因此，向式（VII)的羧酸在有机溶剂如甲苯中的溶液中添加氯化剂如草酰氯。将反应 在50°C至80°C的温度下搅拌1至2小时，以允许形成式（VIII)的羧酸氯化物。在蒸发溶剂 之后，在低温如〇°C下将所得粗制物溶解在有机溶剂如THF中并添加到式（VI)的胺的碱性 水溶液（通常为式（VI)的胺的NaOH水溶液）中。将反应混合物在低温下搅拌1至2小时 并在室温下搅拌2至4小时。然后，蒸发溶剂，通过添加HC1溶液将剩余的水性级分调节为 酸性pH(3至4)并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。需要时， 通过快速色谱法纯化粗产物。
[0115] 然后，在碱如N，N-二异丙基乙胺（DIEA)存在下，并且在偶联剂如碳化二亚胺帮 助下，使式（IX)的产物与式（IV)的（S)-吡咯烷-2-甲腈偶联。具体地，将式（IX)化合物 溶解在非质子有机溶剂如二氯甲烷中并与DIEA -起添加到碳化二亚胺，例如固载的碳化 二亚胺，如N-环己基碳二亚胺、N'-甲基聚苯乙烯中。5分钟后，添加式（IV)的（S)-吡咯 烷-2-甲腈和额外的DIEA。将反应在室温下搅拌8至16小时。然后，过滤反应混合物并 用非质子有机溶剂洗涤剩余的固体。使滤液蒸发至干。然后通过制备型RP-HPLC纯化粗产 物。
[0116] 或者，可如方案E所阐述地制备式（I)化合物并且在以下描述：
[0117] 将经胺官能化的树脂如式（X)的Sieber酰胺树脂放置在装配有聚乙烯多孔圆盘 的注射器中。通过用适当的有机溶剂如二氯甲烷OCM)和二甲基甲酰胺（DMF)洗涤使树脂 溶胀。在树脂的胺基被保护后（即，在Sieber酰胺树脂的情况下），通过用胺碱溶液如哌啶 的DMF溶液处理实现保护基（如，芴基甲氧基羰基（Fmoc)保护基）的移除。
[0118]
[0119] 在从树脂中移除保护基之后，使用在适当的有机溶剂如DMF中的活化剂如三唑 (即，TBTU)和胺碱（如DIEA)使式（V)的经Fmoc保护的L-脯氨酸与树脂连接。将混合物 搅拌1至2小时。过滤并洗涤后，可使用Kaiser测试监测偶联程度，在需要时进行再偶联。 通过用胺碱溶液如哌啶的DMF溶液和/或哌啶/DBU/甲苯/DMF的混合物处理移除Fmoc以 产生式（XI)的产物。Fmoc移除可使用对硝基苯基酯NF31测试进行评价。
[0120]
[0121] 在适当的有机溶剂如DMF中，在添加剂如HOAt存在或不存在下，使用活化剂PyBOP 和胺碱如DIEA使式（XI)的产物与式（IX)的产物偶联，以产生式（XII)的产物。将混合物 手动搅拌1至2小时的总反应时间。使用相同的量和时间完成系统的再偶联。偶联程度可 使用对硝基苯基酯NF31测试进行监测。
[0122]
[0123]或者，式（XII)的产物也可通过以下过程逐步获得：首先使式产物（XI)与（XIII) 化合物偶联，然后移除Fmoc保护基团，然后与式（VII)化合物偶联。
[0124] 将用适当有机溶剂如DCM彻底洗涤并干燥的式（XII)的产物转移至烧瓶中，向其 中添加少量有机溶剂中的三氟乙酸酐和吡啶。将混合物维持在20°C至40°C的温度下8至 16小时。然后，过滤反应混合物并用相同有机溶剂洗涤树脂。收集滤液并使溶剂蒸发至干。 将所得粗制物溶解在适当溶剂如乙酸乙酯中，并用饱和NaHC0 3溶液和5% KHSOjK溶液洗 涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗制物溶解在H20 : CH3CN中并冻干以产生式（I)的肽 腈。
[0125] 或者，可用TFA/H20/TIS的混合物处理式（XII)的肽基-树脂（peptidyl-resin) 1 至2小时。然后，过滤树脂并用TFA洗涤，收集滤液并使溶剂蒸发至干。将粗制物重悬于 H20 : CH3CN的混合物中并冻干。将所得粗制物肽酰胺溶解在适当有机溶剂如DCM中，并例 如在五氧化二磷、四氯化钛、亚硫酰氯、三氟乙酸酐/吡啶或三苯基膦/四氯化碳存在下转 化为腈。将混合物维持在室温下8至16小时，使溶剂蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯中。 随后用KHSCVK溶液和NaHC0 3水溶液洗涤有机溶液。干燥并蒸发有机相，产生式（I)的肽 腈。
[0126] 粗产物通过RP-HPLC进行纯化。
[0127] 在用于制备本发明化合物的上述方法产生立体异