2-iAA-二界基哌啶-1-基）-4-甲基烟酸叔丁酯（1.0 g, 2. 95 mmol, 1当量）、二苯甲酮亚胺（0.59 mL, 3.54mmol, 1.2 当量）、Pd2(dba)3 (0.135g, 0.148mmol, 0.05 当量）、4,5_ 双（二苯基 勝）-9, 9-二甲基氧杂蒽（xantphos) (0? 171 g, 0? 295 mmol, 0? 10 当量）和 Cs2C03 (2. 31 g, 7.08 mmol, 2. 4当量）在二噁烧（30 mL，通入氮气鼓泡10 min来除氧）中的溶液加热 至90°C。20 h以后，移除热。用EtOAc稀释并用水洗涤。将EtOAc层干燥（Na2S04)并在真 空中浓缩。将其溶解于MeOH (25 mL)中，并加入醋酸钠（0.73 g，8.85 mmol，3当量）和 盐酸羟胺（0.41 g，5.90 mmol，2当量）。反应物变成非常深色。1 h以后，将反应物加入 1 N NaOH中，并用DCM (x3)萃取。将合并的DCM萃取物干燥（Na2S04)并在真空中浓缩。将 粗产物通过快速硅胶色谱法（0_40%Et0Ac/己烷）纯化，得到作为黄色固体的产物（0. 76 g， 81%)/HNMR(400 MHz，CDCl3)S5.77(d，/=0.5Hz，lH)，4.22(s，2H)，3.37-3.23 (m, 4H), 2.22 (d, / = 0.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 0.98 (s, 6H) ;LCMS (ESI, M+l): 320.3。
[0083] 中间体5
5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲基咪唑并[1，2-3]吡啶-2,6-二甲酸6-叔丁酯之磨：将6-氨基-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基烟酸叔丁酯（0.76g，2.38 mmol, 1当量）和溴代丙酮酸乙酯（0.40 mL, 2.85 mmol, 1.2当量）在EtOH (24 mL)中 的溶液在90°C加热5 h。冷却至环境温度以后，将反应物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用 DCM (x3)萃取。将合并的DCM萃取物干燥（Na2S04)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速 硅胶色谱法（0-100%Et0Ac/己烷）纯化，得到作为黄色固体的产物（0. 61 g，62%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.14 (d, /= 0.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.48 (q, / = 7.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 2.38 (d, / = 0. 8 Hz, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 9H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H) ；LCMS (ESI, M+l): 416.35。
[0084] 中间体6
5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-2-(乙氧基羰基）-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲廣：将5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2,6-二甲酸6-叔丁酯 2-乙酯（0.61 g，1.47 mmol)在TFA (15 mL)中的溶液搅拌2 h，然后在真空中浓缩。将 残余物溶解于THF/苯中，并在真空中浓缩（x2)以除去残余的TFA。得到作为粘稠棕色油 〇? 2 g)的产物。将该物质直接使用。1HNMR (400 MHz，CDC13) S 8.10 (s，1H)，7.60 (s, 1H), 4.51 (q, /= 7.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.04 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.62 (br. s. , 4H), 1.50 - 1.41 (m, 3H), 1.10 (s, 6H) ；LCMS (ESI, M+l):360. 3〇
[0085] 中间体7
5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-6-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基）-7-甲基咪唑并[l，2-a]凇鉅-2-供廢^磨：将得自前一反应的5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-2-(乙氧基羰 基）-7_ 甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸 ri.2g, 1.47mmol，1 当量）在 DCM(15mL) 和DMF (0.02 mL)中的溶液加入草酰氯（0.31 mL，3.53 mmol, 2. 4当量）中。观察到气 体形成。1 h以后，在真空中浓缩反应物。然后将粗制的酰基氯溶解于DCM (15 mL)中。向 该溶液中加入1_(氰基甲基）四氢-1H-噻吩-1-鑰，溴化物盐（0.92 g，4. 41 mmol，3 当量）和DIPEA。搅拌18 h以后，将反应物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用DCM (x3)萃 取。将合并的DCM萃取物干燥（Na2S04)并在真空中浓缩。然后将粗制的硫叶立德溶解于 MeOH (15 mL)和水（1 mL)中。加入过一硫酸氢钾复合盐（oxone) (1. 45 g, 2. 35 mmol, 1.6当量）。将白色浆搅拌18 h。将反应物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用DCM (x3)萃 取。将合并的DCM萃取物干燥（Na2S04)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法 (10-100%Et0Ac/己烷）纯化，得到作为黄色油的产物（0. 28 g，47%)，所述黄色油被起始酸 的甲酯（5-(4, 4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2, 6-二甲酸6-甲酯 2-乙酯）重度污染（~50%)。原样用在以后的反应中。LCMS (ESI，M+1): 402. 1。
[0086] 中间体8
(5)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-6-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基）-7-甲基咪挫# M之_<^尬穿-之-供廣磨：向5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-6- (2-甲氧基-2-氧代 乙酰基）-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯（280 mg，0. 70 mmol, 1当量）在甲苯 (7 mL)中的溶液中加入R-5, 5-二苯基-2-甲基-3, 4-桥亚丙基-1，3, 2-氧杂氮杂硼杂环 戊烷（309 mg，1. 12 mmol，1. 6当量）。然后将反应物冷却至-30°C (IPA/干冰），并加入 儿茶酚硼烷（0. 27 mL 50%的在甲苯中的溶液，1. 12 mmol，1. 6当量）。3 h以后，将反应 物加入10%碳酸钾水溶液中，并用EtOAc (x3)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥（Na2S04) 并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法（l〇-l〇〇%EtOAc/己烷）纯化，得到被少 量残余CBS氨基醇污染的产物（144 mg，51%)。原样使用。1H NMR (400 MHz，CDC13) S 8.25 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.48 (q, / = 7. 3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.40 (d, / = 0.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) ;LCMS (ESI, M+l): 404.25。
[0087] 中间体9
(S)-6-(l-(叔丁氧基）-2-甲氧基-2-氧代乙基）-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲 基咪唑并[ 1，2-a]吡啶-2-甲酸-乙酯.M(S)光-二W基歌敬基、飞-势 基-2-甲氧基-2-氧代乙基）-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸-乙酯（144 mg, 0.36 mmol, 1当量）在乙酸叔丁酯（7 mL)中的溶液中加入70%高氯酸（0.092 mL, 1.07 mmol, 3当量）。立即形成白色沉淀物。加入DCM (5 mL)和更多的70%高氯酸（0.18 mL，2. 14 mmol，6当量）。1 h以后，将反应物小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc (x3) 萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥（Na2S04)并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过 快速硅胶色谱法（10-100%Et0Ac/己烷）纯化，得到作为白色泡沫的产物（47 mg，29%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 8 8. 23 (s, 1H),7. 33 - 7. 30 (m, 1H), 6.05 - 6. 00 (m, 1H), 4.48 (d, /= 7. 3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.45 (d,/ =1.0 Hz, 3H), 1.73 -1.57 (m, 4H), 1.46 (t, / = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) ；LCMS (ESI, M+l): 460. 3〇
[0088] 中间体10
(S)-6-(l-(叔丁氧基）-2_甲氧基-2-氧代乙基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基嫌禮# M 鉅-之__#展盆：向⑶-6- (1-(叔丁氧基）-2-甲氧基-2-氧代乙 基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸-乙酯（47 mg， 0. 102 mmol, 1 当量）在二噁烷（1. 0 mL)中的溶液中加入 1 N NaOH (0? 11 mL, 0? 11 mmol, 1.1当量）。18 h以后，将反应物在真空中浓缩，得到作为钠盐的粗产物。将该物质直接用 于以后的反应。LCMS (ESI, M+1): 432. 25。
[0089] 实施例1
(S)-2-(叔丁氧基）-2-(5-(4, 4-二甲基哌啶-1-基）-2-((4-氟-3-甲基苄基）氨 甲酰基）-7-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基）乙酸??鉍氧基）_2_用氧 基-2-氧代乙基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸钠 盐（44 mg, 0.102 mmol, 1 当量）和 4-氟-3-甲基节胺（43 mg, 0.306 mmol, 3 当量）在 DMF中的溶液中加入HATU (54 mg，0.143 mmol, 1.4当量），得到深黄色溶液。1.5 h以后， 加入更多的HATU (54 mg，0. 143 mmol, 1. 4当量）。搅拌1 h以后，加入水（0. 5 mL)和氢 氧化锂一水合物（86 mg，2. 04 mmol, 20当量），并将反应物加热至60°C。搅拌2 h以后， 加入更多的氢氧化锂一水合物（86 mg, 2. 04 mmol, 20当量），并将反应物加热至90°C。1 h以后，将混合物冷却至环境温度并过滤。用以下条件通过制备型LC/MS纯化该溶液：柱： Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-ym颗粒；流动相A:含有20-mM乙酸铵的水；流动 相B :含有20-mM乙酸铵的95:5乙腈：水；梯度：35-75%B历时20分钟，然后在100%B保持 5_分钟；流速：20 mL/min。将含有期望的产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到产 物（35.6 mg, 65%)。虫 NMR (500 MHz, DMSO-4) S 8.94 (t，/= 6.0 Hz, 1H)，8.11 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (br. s. , 1H), 7.07 (t, / = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (br. s. , 1H), 4. 42 (d, / = 6. 1 Hz, 2H), 3. 54 (br. s., 2H), 3. 24 - 3. 16 (m,J= 12.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (dd,J=18.9, 9.2 Hz, 2H), 1.51 (d, /= 11.3 Hz, 1H), 1.43 (d,J=13.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H) ;LCMS (ESI): 538.30。
[0090] 中间体11
(S)-2-(叔丁氧基）-2-(5-(4, 4-二甲基哌啶-1-基）-2-((3-(4-氟苯基）-2-氧代 丙基）氨甲酰基）_7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯??鉍这)-6-{\八韵、 丁氧基）_2_甲氧基-2-氧代乙基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-甲酸（29 mg，0.067 mmol, 1当量）在DCM (1.5 mL)中的溶液中加入（C0C1)2 (0. 040 mL，0. 081 mmol, 1. 2当量）和DMF (1滴），并将反应物在室温搅拌1 h。将反应 物在真空中浓缩，然后将粗制的酰基氯加入预搅拌的1-氨基-3-(4-氟苯基）丙烷-2-酮， HC1 (27.4mg，0.134_〇1，2 当量）和 DIPEA (0.070 mL，0.403 _〇1，6 当量）在 DCM (2 mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌2 h。然后加入7K，并将混合物用DCM萃取， 干燥（Na2S04)，并在真空中浓缩。将粗制物通过快速柱色谱法（5-70%Et0Ac/己烷）纯化，得 到作为浅黄色固体的（S) -2-(叔丁氧基）-2- (5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-2- ((3- (4-氟苯 基）_2_氧代丙基）氨甲酰基）_7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯（20 mg， 50%)。1!! NMR (500 MHz, CDC13) S 7.77 - 7.71 (m，1H)，7.26 - 7.22 (m，2H)，7.12 -7.03 (m, 3H), 6.25 (br. s. , 0. 7H), 5.89 (s, 0. 3H), 5.53 (s, 0. 7H), 5.45 (s, 0. 3H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.28