(t, / = 7. 1 Hz, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.25 (br. s. , 2H), 1.23 (s, 7H), 1.14 (s, 2H)。LCMS (ESI, M+l): 593.4。
[0091]实施例2
(S)-2-(叔丁氧基）-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-2-(5-(4-氟苄基）嚼 唑-2-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸?.将⑶_2_(叔丁氧 基）-2- (5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-2- ((3- (4-氟苯基）-2-氧代丙基）氨甲酰基）-7-甲 基咪唑并[1，2_a] P比啶-6-基）乙酸-甲酯（45 mg, 0? 077 mmol, 1当量）与Burgess试 剂（55.4 mg，0.232 mmol, 3 当量）一起在 THF (0.39 mL)中在 80°C搅拌 1 h。结束后，加 入MeOH (0.6 mL)、水（0.2 ml)和LiOH (50 mg)。将反应物在60°C搅拌2 h。结束后，使反 应物冷却至环境温度，过滤，并用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-ym颗粒；流动相A:含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈：水；流动相B:含有10-mM 乙酸铵的95:5乙腈：水；梯度：30-70%B历时15分钟，然后在100%B保持5-分钟；流速：20 11117111111，得到产物（15.9 11^，37%)。111匪1?(500 1抱，0150-4)6 8.15(8，111)，7.39 -7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (t, /=8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.74 (br. s. , 1H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (br. s. , 1H), 3.42 (d,J=10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, ^11.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.69 - 1.36 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) ；LCMS (ESI, M) : 548. 3〇
[0092] 实施例3
(S)-2-(叔丁氧基）-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-2-(5-(4-氟苄基）噻 唑-2-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸?.向⑶_2_(叔丁氧 基）-2- (5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-2- ((3- (4-氟苯基）-2-氧代丙基）氨甲酰基）-7-甲 基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯（30 mg，0.052 mmol, 1当量）在甲苯（1 mL) 中的溶液中加入Lawesson' s试剂（23 mg, 0? 057 mmol, 1. 1当量）。将反应物在60°C加 热2 h。冷却至环境温度后，将反应物在真空中浓缩。将粗产物溶解于MeOH (1 mL)中，并 加入1 N NaOH (0. 16 mL，0. 16 mmol, 3当量）。将反应物在65°C搅拌4 h。结束后，使反 应物冷却至环境温度，过滤，并用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19 x mm, 5- y m 颗粒； 流动相A :含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈：水；流动相B :含有10-mM乙酸铵的95:5 乙腈：水；梯度：40-100%B历时20分钟，然后在100%B保持5-分钟；流速：20 mL/min，得 到产物（6.2 11^，21%)。111匪1?(500 1抱，0150-4)8 8.11(8，111)，7.67(8，111)， 7.35 (dd, /= 8. 2, 5.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, / = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (br. s. , 1H), 4.22 (s, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.90 (s, 5H), 1.17 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。LCMS (ESI, M+l) = 565.3。
[0093] 实施例4
(S)-2-(2-(3~Jj^M-1, u巫 /ui一T巫'啶基）-7-甲基 咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸??鉍職界氧基-2-氧代乙基）-5-(4, 4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸钠盐 (20 mg, 0.044 mmol, 1 当量）在DCM (0.4 mL)中的溶液中加入草酰氯（0.006 mL, 0.066 mmol，1. 5当量）和DMF (1滴）。将反应物搅拌1 h，然后在真空中浓缩。将残余物再溶解 在MeCN (0.4 mL)和⑵-N'-羟基-2-苯基乙脒（7 mg, 0.049 mmol, 1. 1当量）中，并加 入DIPEA (0. 010 mL，0. 057 mmol, 1.3当量）。然后将反应物加热至85°C保持18 h。冷 却至环境温度后，将反应物在真空中浓缩。将粗产物溶解于MeOH (1 mL)、水（0.1 ml)中， 并加入LiOH (79 mg，3. 30 mmol, 60当量）。将反应物在60°C搅拌1 h。结束后，使反应 物冷却至环境温度，过滤，并用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18, 19 x mm，5- y m颗粒；流动相A :含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈：水；流动相B :含有10-mM乙 酸铵的95:5乙腈：水；梯度：30-70%B历时20分钟，然后在100%B保持5-分钟；流速：20 1^/111111，得到产物（10.3 11^，33%)。111匪1?(500 1抱，0150-4)6 8.51(8，111)，7.35 (d, /=4.0 Hz, 5H), 7.27 (d, / = 4.3 Hz, 1H), 5.78 (br. s. , 1H), 4.17 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.66 - 1.37 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), I. 01 (s, 3H) ;LCMS (ESI, M): 531.3。
[0094] 实施例5
(S)-2-(2-(5-苄基-1,3, 4-噁二唑-2-基）-5-(4, 4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲基 咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸??鉍飞職界氧 基-2-氧代乙基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸钠 盐（30 mg，0? 070 mmol, 1当量）在DCM (0? 5 mL)中的溶液中加入草酰氯（11 mg，0? 083 mmol，1. 2当量）和DMF (1滴）。将反应物搅拌1 h，然后在真空中浓缩。将残余物再溶 解在DCM (0.70 mL)和2-苯基乙酰肼（15 mg，0.097 mmol, 1.4当量）中，并加入DIPEA (0.027 mL, 0.153 mmol, 2.2 当量）。搅拌 30 min 以后，加入 Burgess 试剂（66 mg, 0.278 mmol，4当量），并将反应物搅拌18 h。将反应物在真空中浓缩。将粗产物溶解于MeOH (1 mL)、水（0.1 ml)中，并加入LiOH (83 mg，3.48 mmol, 50当量）。将反应物在60°C搅拌 1 h。结束后，使反应物冷却至环境温度，过滤，并用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱： XBridge C18, 19 x mm, 5-ym颗粒；流动相A :含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈：水；流动 相B :含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈：水；梯度：20-60%B历时20分钟，然后在100%B保持 5-分钟；流速：20 mL/min，得到产物（5 mg, 14%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-4) S 8.39 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 6H), 5.76 (br. s. , 1H), 4.37 (s, 2H), 3.19 (d,J= II. 6 Hz, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.12 (br. s. , 3H), 1.02 (br. s. , 3H) ；LCMS (ESI, M) : 531. 3〇
[0095] 中间体12
(2S)-2-(叔丁氧基）-2-(2-((1-氰基-2-(4-氟苯基）乙基）氨甲酰基）-5-(4, 4-二 甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯??袼叙 丁氧基）_2_甲氧基-2-氧代乙基）-5-(4,4_二甲基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a] P比啶 _2_甲酸钠盐（110 mg, 0.242 mmol, 1当量）、2-氨基_3_ (4-氣苯基）丙烷臆，HC1 (68 mg, 0? 339 mmol, 1. 4 当量）、DIPEA (0? 13 mL, 0? 339 mmol, 3 当量）和 HATU (129 mg，0. 339 mmol, 1.4当量）在DMF (1.4 mL)中的溶液搅拌1 h。然后将反应物用EtOAc 稀释，用水洗涤，干燥（Na2S04)，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（0-100%Et0Ac [2%TEA]/己烷）纯化，得到作为白色固体的产物（112 mg, 80%)。1!! NMR (400 MHz, CDC13) 8 8. 23 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.71 (d, /= 1.3 Hz, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) ；LCMS (ESI, M+l): 578. 35。
[0096] 中间体13
(S)-2-(叔 丁氧基）-2-(2-(4-氯-5-(4-氟苄基）-lH-咪唑-2-基）-5-(4, 4-二甲 基哌啶-1-基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯?.鉍 基）-2- (2- ((1-氰基-2- (4-氟苯基）乙基）氨甲酰基）-5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲 基咪唑并[1，2-&]吡啶-6-基）乙酸-甲酯（10111^，0.175臟〇1，1当量）和0(：1 4 (0.042， 0.437 mmol, 2. 5 当量）在 MeCN (1.7 mL)中的溶液中加入 PPh3 (115 mg, 0.437 mmol, 2. 5当量）。将反应物加热至45°C保持6 h。冷却至环境温度后，将反应物用DCM稀释，用 1 N NaOH洗涤，干燥（Na2S04)，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（0-100%Et0Ac [2%TEA]/己烷）纯化，得到作为黄色固体的产物（60 mg, 58%)。虫NMR (400 MHz, CDC13) 8 8. 11 - 8.03 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 4. 00 (s, 2H), 3. 73 (s, 3H), 3.63 - 3. 54 (m, 1H), 3. 49 - 3. 40 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.48 (br. s. , 3H), 1.78 - 1.51 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H);LCMS (ESI, M+l): 596.35。
[0097] 实施例6
(5)-2-(叔丁氧基）-2-(2-(4-氯-5-(4-氟苄基）-1!1-咪唑-2-基）-5-(4,4-二 甲基哌啶-1-基）-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基）乙酸?.将⑶_2_(叔丁氧 基）-2- (2- (4-氯-5- (4-氟苄基）-1H-咪唑-2-基）-5- (4, 4-二甲基哌啶-1-基）-7-甲 基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基）乙酸-甲酯（20 mg，0? 034 mmol, 1当量）和LiOH -水 合物（42 mg，1.01 mmol，30当量）在MeOH (1 mL)和水（几滴）中的溶液在60°C加热3 h。冷却至环境温度后，将反应物过滤并用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-ym颗粒；流动相A:含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈：水；流动相B: 含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈：水；梯度：40-80%B历时15分钟，然后在100%B保持5-分 钟 ；流速：20 11117111111，得到产物（14.8 11^，76%)。111匪1?(500 1抱，0150-4)8 13.21 -12.87 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t,J = 8. 9 Hz, 2H), 5. 80 (br. s. , 1H), 3. 92 (s, 2H), 3. 62 - 3. 54 (m, 2H), 3. 23 - 3. 14 (m, /= 9. 5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d,J=12.5 Hz, 1H), 1.43 (d,J=12.5 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) ；LCMS (ESI, M+l): 582.3。
[0098] 实施例7
(S)-2-(叔 丁氧基）-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-2-(5-(4-氟苄基）-lH-咪 唑-2-基）-7_甲基咪