一种制备利奥西呱的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体设及一种制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西狐 (；Riociguat)的新方法。 技术背景 W02] 利奥西狐，英文名称Riociguat，中文名称为4,6-二氨基-2-[l-(2-氣节 基）1H-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N-[4,6-二氨 基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其结构式如式I所示，CAS号为625115-55-1，该化合物最先报道于W003095451， 作为可溶性鸟巧酸环化酶的刺激剂起作用，且可W作为药剂用于预防或治疗屯、血管疾病， 例如用于治疗高血压及屯、脏衰竭、稳定及不稳定的屯、绞痛。该药物由拜耳公司开发，用于治 疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)、肺动脉高压（PAH)，2013年被FDA批准上市。
[0003]
[0004] 专利W003095451中首先公开了一条利奥西狐的合成路线，如下所示， 阳0化]
[0006] 其中需要经过4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲醋反应得 到中间体喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用舰甲烧等在氨基甲酸醋上进行选择性烷基化来得 到目标物利奥西狐I。该条路线由于在喀晚环上同时存在Ξ个氨基，烷基化必然存在反应选 择性问题，导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应，产生结构和理化性质与利奥西狐相似 的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲醋反应后得到的最终产物，给后期 纯化或者杂质去除带来很大的困难，难W达到对原料药高纯度的质量要求。
[0007] 专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西狐，如下所示：
[0008]
[0009] 该路线通过钮和锡试剂偶联，再还原硝基得到利奥西狐关键中间体4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那样还得经过VI中喀晚环的5号位 氨基与氯甲酸甲醋反应来得到中间体喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奥西狐，同样导致了 上述的问题。而且，该路线采用了锡试剂，在医药领域是绝对慎用的。
[0010] 专利CN104892459对上述工艺路线进行了进一步改进，采用Ν-甲基-Ν-甲酸甲 醋-2-氨基丙二腊为起始原料与中间体脉IV进行闭环反应来直接生产利奥西狐，该路线避 免了最后氨基甲酸醋和烷基化反应中的位置选择性问题，减少了相应的杂质形成，但是原 料Ν-甲基-Ν-甲酸甲醋-2-氨基丙二腊及产物利奥西狐在闭环反应中处于高溫状态，其中 的氨基甲酸醋基团易遇高溫降解而导致其他副反应产生。
[0011]
【发明内容】
[0012] 为了解决上述制备利奥西狐的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产 品纯化困难等问题，本发明提供了一种新的制备利奥西狐的方法，其可W高效率地生产高 纯度的利奥西狐。
[0013] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0014] 一种制备利奥西狐的方法，包括如下步骤：
[0015] 步骤1，制备结构式V所示的Ν-取代苄基-Ν-甲基-2-氨基丙二腊（或称2-取代 苄基（甲基）氨基丙二腊），其中取代基R可W为氨、C1-C6直链或支链烷基、甲氧基，所述 C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正 戊基、异戊基、新戊基、正己基等，R取代位置可W是苄基苯环上剩余5个取代位的任意一个 W上位置、优选4号位；优选地，R为氨，即苄基上不发生取代。
[0016] 中间体V的制备方法有多种，比如，可W采用下述3种合成途径进行制备：
[0017] 1-1.将取代的丙二腊VII与甲胺进行亲核取代反应制得中间体2-甲氨基丙二腊 VI，再对中间体VI进行苄基保护，得到中间体V;
[001引 1-2.将取代的丙二腊VII直接与N-甲基巧取代）节胺进行反应，制得中间体V;
[0019] 1-3.将取代的丙二腊VII与巧取代）节胺进行亲核取代反应，制得2-巧取代） 节氨基丙二腊VII-1，再将中间体VII-1与面代甲烧进行甲基化反应，得到中间体V。
[0020] 其中取代的丙二腊VII中取代基为离去基团LG，选自面素或者横酸基r1s〇3-，所 述面素选自氣、氯、漠、舰，所述Ri为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊 基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、节 基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-舰苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等；更优选取代的丙二 腊VII是漠代丙二腊。Ξ种合成途径如下所示：
[0021]
阳0巧步骤2,制备结构式III所示的5-(N-甲基HR取代）节氨基-2-[l-(2-氣节 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺，其中R的意义与步骤（1)中限定 的相同。
[002引中间体III的制备方法有多种，比如，可W采用下述合成途径进行制备：
[0024] 将步骤（1)中制备的中间体V与结构式IV所示的1-(2-氣苄基）-lH-化挫并 巧，4-b]化晚-3-甲脉（简称脉中间体IV)进行环合反应，得到苄基保护的喀晚环中间体 III。
[00巧]步骤3,制备结构式II所不的5-甲氨基-2-[l-(2-氣苄基）-lH-R比挫并[3, 4-b] 化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺。
[0026] 中间体II的制备方法有多种，比如，可W采用下述合成途径进行制备：
[0027] 将步骤（2)得到的喀晚环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II。
[0028] 步骤4,制备结构式I所示的利奥西狐。
[0029] 通过使步骤（3)得到的中间体II进行氨基甲酸醋化反应，得到利奥西狐。其中， 氨基甲酸醋化反应有多种方式，比如，可w采用下述合成途径：
[0030] 4-1.中间体II与氯甲酸甲醋在有机碱或者无机碱存在下进行氨基甲酸醋反应， 得到利奥西狐I，所述的有机碱为Ξ乙胺、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）、Ξ下胺、化 晚中的一种或者两种W上混合物，所述的无机碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢、氨 化钢中的一种或者两种W上混合物；
[0031] 4-2.中间体II与碳酸二甲醋进行氨基甲酸醋反应，得到利奥西狐I;
[0032] 4-3.中间体II与面代甲烧在缚酸剂W及二氧化碳存在下进行氨基甲酸醋反应， 得到利奥西狐I，所述的面代甲烧选自氯代甲烧、漠代甲烧、舰代甲烧，所述的缚酸剂选自碳 酸钟、碳酸飽、碳酸钢、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）中的一种或者两种W上混合物。
[0033] 步骤2-4的合成途径如下所示：
[0034]
[0035] 优选地，步骤（2)中脉中间体IV与中间体V的环合反应（或称关环反应）是在有 机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亚讽（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMAC)、丙酬（AC)、Ν-甲基化咯烧酬（ΝΜΡ)、六甲基憐酷胺（ΗΜΡΑ)、四甲基尿素灯MU)、憐酸 Ξ乙醋（ΤΕ巧、憐酸Ξ甲醋（ΤΜΡ)、乙酸乙醋、乙酸异戊醋、W及它们两种W上的混合物；反 应溫度为20-100°C。
[0036] 优选地，步骤（3)中的还原脱苄基保护是通过钮碳（Pd/C)加氨反应进行的，钮碳 加氨反应的压力为0. 1-lOMPa。 阳037] 本发明的制备方法中，通过制备中间体II和中间体III，将喀晚环上5号位的氨基 进行N-烷基化，使得氮原子更活泼，当中间体III与氯甲酸甲醋或者碳酸二甲醋等进行氨 基甲酸醋化反应时，5号位的氨基更加优先于4号位和6号位氨基进行反应，解决了反应选 择性问题，从而避免产生非目标氨基（即4号位和6号位氨基）的甲基化或者烷基化反应， 不致产生相应的杂质；而且，该路线解除了反应物及产物在高溫反应中发生分解的隐忧。运 样，得到的最终产物产率和纯度很高，便于提纯，大大节约了生产成本。
【附图说明】
[0038] 图1为实施例9-11中所得的利奥西狐的核磁共振图谱；
[0039] 图2为实施例9-11中所得的利奥西狐的质谱图。
【具体实施方式】
[0040] W下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，运些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0041] 本文中设及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明 夕F，皆指质量百分含量。
[0042] 本文的实施例中，如果对于反应溫度或操作溫度没有做出具体说明，则该溫度通 常指室溫。
[0043] 在本发明中，术语"结构式η所示的化合物"、"结构式η所示的中间体"、"化合物 η"和"中间体η"表示相同的意义，都是指编号为η的化合物，其中η是指编号I、II、III、 IV、V、VI、VII。类似地，本文中有时将利奥西狐称为利奥西狐I，它们表示相同的意义。
[0044] 本文中，为简要起见，有