述的氨基保护基脱除的步 骤。
[0032] 由于本发明的式（I)化合物、其立体异构体及其盐具有抑制DPP-IV活性和调节血 糖水平的能力，其适于治疗可因抑制DPP-IV活性而受益的所有症状或病症。因此，预期根 据本发明的化合物将适于预防或治疗的疾病或症状，如I型与II型糖尿病、糖尿病并发症 (譬如视网膜病、肾病或神经病）、新陈代谢酸中毒或酬症、反应性低血糖、膜岛素抗药性、 代谢综合症、不同来源的脂肪代谢障碍、关节炎、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、同种移植 物移植及降血巧素所引起的骨质疏松症。此外，运些物质也适于预防β-细胞变性，譬如膜 0-细胞的细胞调零或坏死。该物质也适于改善或恢复膜细胞的功能，W及增加肢β-细 胞的数目与大小。此外，且基于因膜高血糖素肤如GLP-1与GLP-2的作用及其与DPP-IV抑 制的连结，同样地，根据本发明的化合物适用于达到另外的镇静或焦虑舒解作用，且亦有利 地影响手术或激素应力回应后的降解代谢状态，或降低屯、肌梗塞后的死亡率或发病率。它 也适合于治疗与上文所提及的作用有关，且通过GLP-1或GLP-2所引入的全部症状。根据 本发明的化合物亦可作为利尿剂或抗高血压剂使用，且适用于预防与治疗急性肾衰竭。此 夕F，根据本发明的化合物可用于治疗呼吸道炎性疾病。同样它也适于预防与治疗慢性炎性 肠疾病，如刺激性肠综合症（IBS)、克隆氏病或溃瘍性结肠炎W及膜腺炎。同样地，其可用于 胃肠道的所有伤害种类或损害，如结肠炎与肠炎。亦预期DPP-IV抑制剂且因此根据本发明 的化合物，也可在人类或哺乳动物中用于治疗不孕症或改善生育能力，特別是当不孕症是 与膜岛素抗药性或多囊卵巢综合症有关时。另一方面，运些物质是适用于影响精子的能动 性，且因此可作为男性避孕药使用。另外该物质也适合治疗与矮小有关的生长激素缺乏，且 也有利地使用于其中可使用生长激素的任何症状。根据本发明的化合物，基于其对DPP-IV 的抑制作用，亦适合治疗各种自身免疫疾病，譬如风湿性关节炎、多发性硬化、甲状腺症及 己塞杜氏病等。其亦可用于治疗病毒疾病，W及例如在HIV感染中，刺激血液制造，在良性 前列腺增生、牙銀炎中，W及治疗神经元缺陷，与神经变性疾病，譬如阿尔茨海默氏疾病。所 述化合物亦可用于治疗胖瘤，特别是改变肿瘤侵入W及转移；运里的实例为其在治疗T-细 胞淋己瘤、急性淋己细胞淋己瘤白血病、W细胞基的甲状腺癌、基底细胞癌或乳腺癌中的用 途。其他适应症为中风、各种起源的屯、肌缺血、帕金森氏病及偏头痛。此外，其他适应症包 括毛囊炎与表皮角化过度、增加的角质细胞增生、牛皮癖、脑脊髓炎、肾小球肾炎、脂肪代谢 障碍W及所有不同成因的身屯、学、抑郁及神经性精神病学疾病。
[0033] 本发明的式（I)化合物或其药学上可接受的盐可用作药物，例如W用于肠内、胃 肠外或局部给药的药物组合物的形式。它们可W本领域可用的任何普遍接受的给药方式给 药，例如口服给药，例如W片剂、包衣片剂、糖衣片剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂 或混悬液的形式，经直肠给药，例如W栓剂的形式，经胃肠外（包括经静脉）给药，例如W注 射溶液或输注溶液的形式，或局部给药，例如W软膏剂、乳膏剂或油的形式。在可能的给药 方式中，优选口服和静脉递送。
[0034] 本发明的药物组合物通常可含有总量为从约0. 05至80重量％或从约0. 1至50 重量％的至少一种本发明的式（I)化合物，任选地和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0035] 除一种或多种赋形剂外，包含于本发明的剂型或药物组合物中的本发明式（I)化 合物或其互变异构体或盐的量，可W为至少0. 1 %至0. 5%，或至少0. 5%至1. 5%，或至少 1 %至 3%。
[0036] 本领域的技术人员基于他/她的专业知识熟悉药学可接受的赋形剂，如稀释剂、 载体、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、载体、助剂、佐剂和/或，其它已知适于制备药 物组合物的添加剂。
[0037] 作为药学可接受的赋形剂，通常已知适于药物组合物的任何赋形剂在考虑之中。 其实例包括但不限于，稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、溶剂、分散剂、乳化 剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏剂基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、增稠剂、络合剂、缓 冲剂、抑调节剂（例如，W得到中性、碱性或酸性制剂）、渗透促进剂、聚合物、包衣剂、推进 剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和染料。
[0038] 通常，适宜的载体材料不仅为无机载体材料，还为有机载体材料。因此，例如乳糖、 淀粉（如玉米淀粉）或其衍生物、滑石、二氧化娃、聚乙締化咯烧酬、硬脂酸或其盐可用作片 剂、包衣片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的载体材料。用于软明胶胶囊的适宜的载体材料为， 例如植物油、蜡、脂肪W及半固体和液体多元醇。用于溶液和糖浆剂生产的适宜的载体材料 为，例如水、多元醇、薦糖、转化糖等。用于注射或输注溶液的适宜的载体材料为，例如水、 醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适宜的载体材料为，例如中性油或硬化油、蜡、脂肪 W及半液体或液体多元醇或聚乙二醇。用于局部制剂的适宜的载体材料为甘油醋、半合成 和合成的甘油醋、氨化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、酱醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0039] 使用适合所需药物组合物、配方或制剂W及所需给药方式的类型的赋形剂、载体 和/或稀释剂。
[0040] 本发明的药物组合物可通过将一种或多种式（I)的化合物或其药学可接受的盐 与适宜的赋形剂例如已知的惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润 滑剂混合而得到。所述片剂还可由数层构成。本发明的组合物还可含有其它活性物质。
[0041] 因此，本发明的组合物可通过本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备，例 如通过将所述的式（I)的化合物或其药学可接受的盐任选地和一种或多种常规的固体或 液体载体和/或稀释剂，渗入至常规制剂例如普通片剂或包衣片剂、胶囊、粉末剂、混悬剂 或栓剂中制备。所述载体的实例包括但不限于玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸 儀、聚乙締化咯烧酬、巧樣酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、 聚乙二醇、嫁蜡硬脂醇、簇甲基纤维素或脂肪物质如硬脂或其适宜的混合物。
[0042] 本发明化合物的适宜的稀释剂的实例可包括纤维素粉、憐酸氨巧、赤薛糖醇、低取 代的径基丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
[0043] 取决于所给予的化合物、所治疗或预防的疾病的性质和严重性、患者的年龄和个 体状况和给药方式和频率，本发明化合物的剂量可在宽范围内变化，并且当然符合各具体 病例中个体的需求。通常，本发明化合物的量考虑DPP-IV抑制剂常用的数量级。当W静 脉途径给药时，本发明化合物通常所需的剂量可为0.OOlmg至lOmg，或0.Olmg至lOmg，或 0.Img至lOmg，如0. 25mg至5mg，而当W口服途径给药时，可为0. 005mg至lOOmg，或0. 05mg 至lOOmg，或 0. 5mg至lOOmg，如 2. 5mg至 50mg或 0. 5mg至lOmg，优选 2. 5mg至lOmg或Img 至5mg，各种情况中一天1至4次给药。取决于所述剂量，W若干剂量单位给予日剂量可能 是便利的。
[0044] 通用制备方法
[0045] 本发明的化合物可采用W下通用制备方法获得，所述方法包括：
[0046] 使式（III)化合物与式（IV)化合物接触，然后脱除保护基，获得式（II)化合物：
[0047]
W48] 其中当式（Π)中R5代表氨时，可选地将氨基保护基Pr1脱除。 W例其中式（IV)化合物可由3-氨基赃晚（式（V)化合物）依次经不同的氨基保护基Pri、Pr2保护，然后引入R4基团，再选择性脱除Pr2保护基而制得： 阳化0]
[00川式（in)化合物可由8-面代黄嚷岭衍生物依次被含R堪团的面代物和R堪团的 面代物取代而制得：
[0052]
[0053] 式中X代表面素原子，Pr代表氨基保护基。氨基保护基是本领域公知的那些，包 括但不限于甲氧幾基、乙氧幾基、叔下氧基幾基、节氧幾基、2-联苯基-2-丙氧幾基度化C)、 对甲苯横酷基（Tosyl)、^氣乙酷基、赞甲氧幾基（Fmoc)、締丙氧幾基（Alloc)、^甲基娃乙 氧幾基灯eoc)、邻苯二甲酯基（Pht)、对甲苯横酷基灯03)、Ξ氣乙酷基灯化)、邻或对硝基 苯横酷基（Ns)、特戊酷基、苯甲酯基、Ξ苯甲基（ht)、2, 4-二甲氧基苄基（Dmb)、对甲氧基 苄基（PMB)、苄基等。 具体实施例
[0054] 式（III)化合物的制备 阳化5] 1.8-漠-7-(2-下烘-1-基）-3-甲基-1-((4-甲基哇挫嘟-2-基）甲基）-3,7-黄 嚷岭（化合物II1-1)的制备
[0056]
阳化7] (1)3-甲基-7-(2-T快-1-基）-8-演-3. 7-黄嚷吟的制备 阳化引将3-甲基-8-漠-黄嚷岭与N-乙基二异丙基胺值IPEA)的N，N-二甲基甲酯胺溶 液混合，加入1-漠-2-下烘，并于室溫下揽拌过夜。为进行处理，将反应混合物倒入水中。 将所析出的沉淀物抽滤，W水洗涂，并干燥，得3-甲基-7- (2-下烘-1-基）-8-漠-黄嚷岭 (分子式：Cl化化N4O2)。
[0059]质谱巧sr):m/z=298[M+H]+
[0060] 元素分析：C, 40. 43 ;H, 3. 05 ;化，26. 89 ;N, 18. 86 ;0, 10. 77
[0061] (2)8-演-7-(2-Τ快-1-基）-3-甲基-1-((4-甲基睡畔腑-2-基）甲基）-3. 7-黄 嚷吟的制备 W62] 将2- (2-漠乙基）-4-甲基哇挫嘟添加至3-甲基-7- (2-下烘-1-基）-8-氯-黄 嚷岭与碳酸钟的N，N-二甲基甲酯胺混合溶液中。将反应混合物于室溫下揽拌8小时。水 溶液处理后，使粗产物经过娃股柱层析纯化，W二氯甲烧/甲醇洗脱，得8-漠-7-(2-下 烘-1-基）-3-甲基-1-((4-甲基哇挫嘟-2-基）甲基）-3, 7-黄嚷岭（分子式：C2化占rNe〇2)。
[0063]质谱巧Sr):m/z=454[M+田+
[0064]元素分析：C, 52. 99 化 3. 78 巧r, 17. 63 ;N, 18. 54 ;0, 7. 06 阳0化]iH-NMR(d6-DMS0) :8. 12 (1H)，7. 84 (1H)，7. 82 (1H)，7. 58 (1田，4. 42 (4H)，3. 41 (3H) ，2. 94(3H), 1. 80(3H)。 W66] 2. 8-漠-7-(2-氯基苄基）-3-甲基-1-(哇嘟-2-基甲基）-3,7-黄嚷岭（化合 物II1-2)的制备
[0067]
[0068] (1)8-演-7-(2-氯基韦基）-1. 3-二甲基-3. 7-黄嚷吟的制备 W例将3-甲基-8-漠-黄嚷