面积)测定的至少90%纯的 条件下进行快速干柱色谱；
[0048] E)将步骤D)中生成的纯化的酯在还原酯基并生成对应的硫醇（3Z，6Z，9Z，12Z， 15Z)-十八碳-3,6,9，12，15-五烯-卜硫醇的条件下与碳酸钾和(+/-)-€[-生育酚接触；
[0049] F)将步骤E)生成的硫醇在生成粗
[0050]
条件下与3-溴-1，1，1-三氟丙酮接触， 其中X为CF3;以及
[0051] G)在将酮纯化至由HPLC( %面积）测定的至少90%纯的条件下通过快速干柱色谱 纯化步骤F中生成的粗制酮。
[0052] 在本发明的任一方法中，如果多元不饱和醇是由其相应的醛在亲电还原剂例如 DIBAH的存在下还原获得是更优选的。
[0053] 由另一个方面来看，本发明提供了一种包含上文所限定的方法的产品以及至少一 种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0054] 定义
[0055] 术语多元不饱和酯或多元不饱和硫酯是指包含含有多个双键的烃链，以及当然包 含酯基或硫酯基的化合物。
[0056] 多元不饱和醇是指包含含有多个双键的烃链，以及当然包含醇基的化合物。
[0057] 多元不饱和酮是指包含含有多个双键的烃链，以及当然包含酮基的化合物。
[0058]硫代酸是包含-C0-SH基团的化合物。本发明方法的步骤（1)中使用的羧酸或硫代 酸通常为分子量250g/mol或更低的低分子量化合物。
[0059] 通常，本发明的任一多兀不饱和酮都具有小于500g/mol的分子量，优选地450g/ mol或更小，更优选地400g/mol或更小。
[0060] 术语"药学上可接受的"意为可用于制备药物，通常是无毒的且是非生物有害的， 其用于兽医用途和/或人类药物用途是可接受的。
[0061] 发明具体说明
[0062] 本发明涉及生产多元不饱和酯或硫酯进而最终多元不饱和硫醇和多元不饱和酮 的方法。所述方法提供了高产率和高纯度。特别是，可以设想的，在合适的纯化过后本发明 的方法步骤提供药物级的目标化合物。
[0063] 本发明提供了在提供监管机构通常所要求的产率和纯度的化合物的条件下，制造 多元不饱和酯或硫酯、将任何硫酯还原以形成硫醇并随后将该硫醇转化为酮的方法。例如， 不希望束缚于任何理论，人们认为在上述步骤(3)中不希望的氧化产物的生成可以通过去 质子化减少或者甚至消除，进而在步骤(2)中多元不饱和醇的加入之前基本上消耗步骤(1) 中将所有的酸/硫代酸。因此，混合步骤(3)在步骤（1)中所有的酸/硫代酸基本上反应之后 发生。
[0064] 步骤(2)中使用的本发明方法的起始原料为多元不饱和醇。优选地，所述醇如式 (I)所示
[0065] R-〇H (I)
[0066] 其中R为可选地被取代的C9-23不饱和烃基，可选地被一个或多个选自S，0，N，S0，S0 2 的杂原子或杂原子基团打断，所述烃基包括至少2个双键，优选地至少4个双键。
[0067] 如果在任意基团R中，双键不是共辄是优选的。基团R优选地包括5至9个双键，优选 地5至8个双键，例如5至7个双键，例如5或6个双键。
[0068] 如果双键不与羟基共辄是优选的。
[0069] 基团R中存在的双键可能为顺式或反式构型，然而如果多数存在的双键（至少 50%)为顺式构型是优选的。在更有益的实施例中，基团R中所有的双键均为顺式构型，或者 除了最接近0H基团的双键可能为反式构型外所有双键均为顺式构型。
[0070] 基团R可具有9至23个碳原子，优选地11至19个碳原子，特别是16至18个碳原子。基 团R中的碳原子优选地为线型。
[0071] 有时R基团可以被至少一个杂原子或杂原子基团中断，这不是优选的，且R基团的 主链优选地仅含有碳原子。
[0072] R基团可选地为取代的，例如带有多达三个取代基，例如选自卤原子、Ci-6烷基例如 甲基、Ch烷氧基。如果存在，取代基优选地为非极性的且很小，例如甲基。然而，如果R基团 保持未取代则是优选的。
[0073] 基团R优选地为线型，即在R链上没有支链。它优选地来自天然原料例如长链脂肪 酸或酯。特别是，R基团来自花生四烯酸、二十二碳六烯酸或二十碳五烯酸。
[0074] 因此，本发明使用的多元不饱和醇来自对应的脂肪酸或醛(如下所述的方案1)。我 们进一步发现当多元不饱和醇来自其对应的醛时，该多元不饱和醇优选地由包含将多元不 饱和醛在足以制造所述多元不饱和醇的条件下和合适的亲电还原剂接触的反应获得。不希 望束缚于任何理论，人们认为使用温和的亲电还原剂减少了不希望的双键的还原，由此有 助于整个合成获得更好的产率和纯度。
[0075] 在这方面使用二异丁基氢化铝(DIBAL)是特别优选的。本发明人出人意料地发现， 一些其它公知的还原剂例如硼氢化钠不能成功地用在该还原反应，因为它们增加了形成的 杂质的数量。出人意料的是，使用DIBAH似乎减少了异构并因此最大程度地减少了杂质的形 成。
[0076] 本发明的方法的第一步骤涉及光延化学。该反应通常包括醇、羧酸和三苯基膦在 溶剂中的溶解，随后加入在溶剂中溶解的偶氮二羧酸。然而，这样的方法在这种情况下行不 通。
[0077]我们提出了改变反应级数以避免在本发明化合物的环境中的氧化和/或异构化。 出人意料的是，我们使用的反应级数为我们提供了在没有显著的异构化或氧化下制备我们 目标化合物的机会。因此，直到我们的发明才清楚，我们采用的特定的反应级数将解决不希 望的氧化和顺反异构化的问题。此外，更出人意料的是，我们采用的反应级数在抗氧化剂的 存在下起作用。
[0078]任何已知的在光延反应中使用的偶氮二羧酸酯和膦化合物可用于本发明。膦是一 组公知的具有式R'3P(R=有机衍生物，典型的是烷基、芳基或杂芳基）的有机磷化合物。偶 氮二羧酸酯是通式为R"〇〇C-N=N-CO〇-R"的化合物，其中R"为有机衍生物如烷基或芳基。 [00 79]因此优选的膦包含在式 [0080] PY3中
[0081 ] 其中Υ为C1-10烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、C7-12烷基芳基、C3-10环烷基、 C4-10-杂芳基、C6-10芳基0-，其中的任一可选地被一个或多个选自NH2、NHRaSNR a2的基团 取代，其中RaSCl-6烷基。
[0082]合适的杂芳基包括吡啶。
[0083]优选的本发明方法中使用的膦为三芳基膦例如三苯基膦或烷基芳基膦例如二环 己基苯基膦、二乙基苯基膦、异丙基二苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、三己基膦和三正辛基 膦。其他感兴趣的膦包括4_(二甲氨基)苯基二苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦和苯氧基二苯基 膦。使用三芳基膦例如三苯基膦是特别优选的。
[0084] 优选的偶氮二羧酸酯化合物是式
[0085] Z00C-N=N-C00-Z 的那些化合物
[0086] 其中每个Z独立地为C1-10烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、C7-12烷基芳基、C4-10杂芳基、C4-10杂环或C3-10环烷基，其中任一可选地被一个或多个选自卤化物的基团取 代。两个Z基团优选地为相同。合适的杂芳基包括吡啶。合适的杂环包括哌啶或哌嗪。
[0087] 合适的偶氮二羧酸酯化合物通常基于可选地被取代的C1-6-烷基酯，例如偶氮二 甲酸二乙酯(DEAD)、二叔丁基偶氮二羧酸酯或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，或可选地被取 代的芳基酯，例如二-4-氯苄基偶氮二羧酸酯。其它感兴趣的化合物包括1，V _(偶氮二甲 酰)二哌啶。
[0088] 因此，一般而言本发明的方法中使用的膦和偶氮二羧酸酯化合物的性质不是关键 的，任何已知的膦或在文献中已知的偶氮二羧酸酯试剂都可以使用。
[0089] 多元不饱和醇与羧酸或硫代酸反应。羧酸或硫代酸一般是低分子量的，例如250g/ mol或更小。羧酸或硫代酸优选地为一元酸或一元硫代酸。最优选地，它是化合物MCOOH或 MCOSH，其中R1为C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12烷基芳基或C7-12芳基烷基（如苄基或甲苯 基）。理想地，R 1为乙基或甲基，尤其是甲基。
[0090] 因此本发明中如上文限定的化合物R-OH与化合物RkOOH或RkOSH的反应得到了化 合物 R-0C0R1 或 RSC0R1。
[0091] 本发明方法的步骤(2)要求抗氧化剂的存在，即能抑制氧化反应的化合物。如果抗 氧化剂为小分子，例如具有500g/mol或更小的分子量，例如250g/mol或更小是优选的。抗氧 化剂最好应是由FDA批准使用的。
[0092]在本发明方法的步骤(2)中使用的抗氧化剂优选地为丁基羟基茴香醚、丁基羟基 甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、巯基乙酸、亚硫酸氢 钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸四钠或m)TA。
[0093] 使用生育酚是特别优选的，尤其是(+/-)-α-生育酚。
[0094] 应当理解的是，本发明的化合物主要是用于医药用途，因而所用的抗氧化剂优选 地为药学上可接受的。
[0095] 加入到多元不饱和醇的抗氧化剂的量可为0.01至1 %mol，0 · 1至0· 5%mol多元不 饱和醇。
[0096] 有报道称典型的光延反应是复杂的，且有关反应中间产物的认定和活性还有争 议。然而，本发明人发现，在上述步骤(3)中加入多元不饱和醇之前基本上消耗掉所有的酸/ 硫代酸将能够本质上提高产率，而且最重要的是，所得到的多元不饱和酯/硫酯的纯度达到 许多药物应用接受的水平。他们还了解到，药学上可接受的抗氧化剂的存在可以在本方法 中被用以帮助减少不希望的顺/反异构化，而不会被破坏或者被在许多光延反应中使用的 试剂和条件所阻止或灭活。出人意料的是抗氧化剂的存在不影响该反应的成功。给定了光 延反应实际作用的机理的不确定性，关于额外试剂如抗氧化剂的存在是否将与反应中产生 的许多瞬态中间产物干扰总是存在一个问号。
[0097] 典型地，在光延反应中可使用1:1:1比例的试剂。在所要求保护的方法中，我们需 要使用足量的膦和偶氮二羧酸酯将酸或硫代酸基本上完全地去质子化，优选地完全去质子 化。因此尤其是，不应当有过量的酸或硫代酸存在。实际上，如果使用的光延试剂过量是优 选。
[0098] 步骤（1)的反应可以用低温控制，优选地低于10°C，例如0至5°C。步骤⑴的混合物 理想地放置10分钟到一小时的时间，例如至少20或至少30分钟，以确保酸或硫代酸去质子 化成为其相应的羧酸或硫代羧酸离子。为确保充分的去质子化，应当理解的是，相对于酸或 硫代乙酸应当存在过量的光延试剂。
[0099]因此，理想地，与酸或硫代酸相比，膦和偶氮二羧酸两种反应物应当至少有1.1摩 尔当量。这将确保完全去质子化的发生。
[0100]理想地，膦、偶氮二羧酸酯和酸/硫代酸的混合形成溶液，特别是澄清的溶液。应当 没有物料粘着在发生反应的容器的侧面。当去质子化迅速发生时，在良好的搅拌下充分的 去质子化应该会非常迅速(如果不是更小的话几秒钟)地发生，并必定在10分钟时间之内。 [0101]如果充分的去质子化没有发生，会体现在最终的产品含有大量杂质。未经充分的 去质子化，有可能在最终产品中观察到l〇wt%或更多的杂质。
[0102] 人们认为，