三芳基化合物和包含它们的组合物的制作方法

专利名称：三芳基化合物和包含它们的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的一类三芳基化合物，包含它们的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
核酸聚合酶是一种酶，其主要功能是用已存在的DNA或RNA模板聚合新的核酸例 如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。聚合酶典型地涉及复制和转录过程。
核酸的基本序列对于理解基因的功能和控制以及使用很多分子生物学的基础技 术都是非常重要的。因此，进行快速和可靠的DNA序列分析的能力是非常重要的技术。DNA 序列在基因组分析以及其他应用例如基因鉴定、法医分析、遗传咨询、医学诊断等等中都是 重要的工具。至于医学诊断序列分析的领域，疾病、对疾病的易感程度和疾病的预后都与特 定DNA序列的存在或者DNA序列中一个或多个基因位点上变异(或突变)的程度有关。
因此，聚合酶可以用于基因工程、核苷酸序列分析、DNA标记、定向诱变等等。人们 已经发现，热稳定的DNA聚合酶可以用于聚合酶链反应(PCR)，并且已经发现并在商业上销 售各种适合PCR法的DNA聚合酶。 通过与聚合酶结合的其他分子可以部分地调节该聚合酶的活性。这些调节可以包 括增强聚合酶的活性或减少这种活性，由此又反过来调节复杂的细胞过程，以及其他应用。 因此，与聚合酶结合并由此调节其活性的化合物具有一系列广泛的重要应用。

发明内容
在一个实施方案中，本发明提供由式I的结构表示的化合物或其异构体、盐、水合
物、N-氧化物、晶体或任意组合
OH i 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二
烷基氨基或芳基氨基；禾口
R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、 N02、烷基(C「C6)、烯基(C「C6)、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂 芳基或烷基杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供由式II的结构表示的化合物或其异构体、盐、水
合物、N-氧化物、晶体或任意组合
<formula>formula see original document page 16</formula> 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R' 、R〃和R〃 '独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、 苯基、节基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基； R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Ce)、烯基(C「Ce)、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂 芳基或烷基杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供由式XIII的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula> 其中 X是碳或氮； &是不存在、烷氧基、0CH2C00Et或卤素， R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基，羟基或0CH2C00Alk ;和




R4和R5是氢或一起形成饱和或不饱和的5-7元碳环；
或其异构体、盐、水合物、^氧化物、晶体或任意组合；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含式I的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Ce)、烯基(C「Ce)、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂


或其异构体、盐、水合物、^氧化物、晶体或任意组合；和 载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供
种药物组合物，包含式II的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R' ， R〃和R〃 '独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、 苯基、节基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基；
R2、 R3、 R4、 Rs和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二
烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、N02、烷基(C「Ce)、烯基(C「Ce)、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂 芳基或烷基杂芳基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含式XIII的化合物
其中 X是碳或氮； &是不存在、烷氧基、OCH2COOEt或卤素， R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基，羟基或OCH2COOAlk ;禾口 R4和R5是氢或一起形成饱和或不饱和的5-7元碳环； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合； 和载体、稀释剂或其任意组合。
具体实施例方式
在下文的详述中，列出了很多具体的详述，目的在于彻底地理解本发明。但是，本
领域技术人员将会理解，无需这些具体的详述也可实施本发明。在其他情况下，在详述中并
未描述公知的方法、操作和要素，以避免使本发明变得含糊。 在一个实施方案中，本发明提供由式I的结构表示的化合物
18<formula>formula see original document page 19</formula> 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二
烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Q、烯基(C「Q、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂 芳基或烷基杂芳基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。 在另一个实施方案中，Z是碳。在另一个实施方案中，1 7是甲基。在另一个实施方 案中，HHRs和R6是-(Cign-杂环烷基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，&、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是_ (CH2)n-氨基烷基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R2、 R3、 R4、 R5和R6是_(CH2)n- 二烷基氨基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，&、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6是_ (CH2)n-N(CH3) 2，其中n是1-6。在另一个实施方案中，&、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是_ (CH2) n-N (Et) 2 ，其中n是1 -6 。在另 一个实施方案中，& 、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是-(CH2) n_芳基，其中 n是l-6。在另一个实施方案中，HR3、R4、R5和Re是-(CH丄-杂芳基，其中n是l-6。在 另一个实施方案中，R2、 R3、 R4、 R5和R6是_ (CH2)n-卤代烷基，其中n是1-6。在另一个实 施方案中，&、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是_(CH2)n-烷氧基，其中n是1-6。在另一个实施方案中， &、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是_ (CH2) n-乙氧基，其中n是1-6 。在另一个实施方案中，& 、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是_(CH2)n-环烷基，其中n是1-6。 在一个实施方案中，本发明提供由式II的结构表示的化合物
其中 <formula>formula see original document page 19</formula>
Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R' ， R〃和R〃 '独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、 苯基、节基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基； R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二
烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Ce)、烯基(C「Ce)、炔基 (C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂 芳基或烷基杂芳基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式III的结构表示的化合物 其中HHRjP Re如上述定义并且R7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、N02、烷基
(CrC6)、烯基(CrC6)、炔基(CrC6)、烷氧基(CrC6)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂
环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式IV的结构表示的化合物 其中 R' ， R〃 ， R〃 '独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、苯基、烷基酯、苄基、 烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基；
20] R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和尺6'相同或不同，包括卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环
烷基、烷氧基(C2_C6)，氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「C》、烯基(CrC》、炔基(C「Ce)、烷氧基 (CrCe)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳 基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。 在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是二烷基氨基。在另一个 实施方案中，R/ 、V 、R3' 、R4' 、R5'和V是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R/ 、 R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是二乙基氨基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、 R4'、 R5'和V是N-哌啶基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是N-吡 咯烷基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和IV是N-哌嗪基。在另一个 实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是N-哌嗪-4-甲基。在另一个实施方案中， R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是N-吗啉基。在另一个实施方案中，R/ 、 R2' 、 R3'、 R4' 、R5'和V是乙氧基。在一个实施方案中，本发明提供由式V的结构表示的化合物
R
.6 OH v 其中R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V相同或不同，包括卤素、芳基、烷基、环烷基、
杂环烷基、烷氧基(C^Ce)，氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「C》、烯基(CrC》、炔基(C「Ce)、烷氧基
(CrCe)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基。 在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是二烷基氨基。在另一个 实施方案中，R/ 、V 、R3' 、R4' 、R5'和V是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R/ 、 R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是二乙基氨基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、 R4'、 R5'和V是N-哌啶基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是N-吡 咯烷基。在另一个实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和IV是N-哌嗪基。在另一个 实施方案中，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是N-哌嗪-4-甲基。在另一个实施方案中， R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V是N-吗啉基。在另一个实施方案中，R/ 、 R2' 、 R3'、 R4' 、R5'和V是乙氧基。
在一个实施方案中，本发明提供由式VI的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 22</formula> 及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式VII的结构表示的化合物
及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式VIII的结构表示的化合物
及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式IX的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula> 及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式X的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula> 及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式XI的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula> 及包含它的药物组合物。 在一个实施方案中，本发明提供由式XII的结构表示的化合物
其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； &至1 16相同或不同，选自H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫化物、氨基、 醛、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卣代烷基、卣代芳基、芳氧基、氨基、 单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、 烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者，R1Q、Rn或R14与主要 的芳香环一起形成稠合的环烷基、杂环烷基、芳香或杂芳香环；禾口 Ru是H、D、 OH、卤素、氧代、硝基，CN、腈酰氨基、酰氨基硫化物、氨基、醛、取代的
酮、_0)011、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳
基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卣代烷基、卣代芳基、芳氧基、单烷基氨基、二
烷基氨基、烷基酰氨基，芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、
杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合； 及包含它们的药物组合物，禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XIII的结构表示的化合物
其中 X是碳或氮； Ri是不存在、烷氧基、0CH2C00Et或卤素， R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基，羟基或0CH2C00Alk ;和 R4和R5是氢或一起形成饱和或不饱和的5-7元碳环； 或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合； 及包含它的药物组合物，禾口 载体、稀释剂或其任意组合。










在一个实施方案中，本发明提供由式XIV的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>XIV
及包含它的药物组合物，禾口 载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供由式xv的结构表示的化合物<formula>formula see original document page 25</formula>OCH，
<formula>formula see original document page 25</formula>及包含它的药物组合物，禾口 载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供由式XVI的结构表示的化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
XVI
及包含它的药物组合物，禾口 载体、稀释剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供由式XVII的结构表示的化合物
xvn <formula>formula see original document page 25</formula>
及包含它的药物组合物；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XVIII的结构表示的化合物
及包含它的药物组合物；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XIX的结构表示的化合物
及包含它的药物组合物；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XX的结构表示的化合物
及包含它的药物组合物；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XXI的结构表示的化合物
XXI 及包含它的药物组合物；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XXII的结构表示的化合物
I I
w XXH 及包含它的药物组合物；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XXIII的结构表示的化合物
EtOOCCH20,
xxni 及包含它的药物组合物；禾口 载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供由式XXIV的结构表示的化合物
27<formula>formula see original document page 28</formula> 及包含它的药物组合物；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。 在另一个实施方案中，与主要的芳香环稠合的杂环烷基形成苯基吡咯烷酮基。在 另一个实施方案中，与主要的芳香环稠合的芳基形成萘基。在另一个实施方案中，与主要的 芳香环稠合的杂芳基形成喹啉或异喹啉基。 在一个实施方案中，该杂芳基是吡咯基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、萘并噻吩 基、嘌呤基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、异苯并呋喃基、妣喃基、色烯基、咕吨基、苯氧基咕吨 基、喷哚基、异吲哚基、喷嗪基、异吲嗪基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或其任意组合。 在一个实施方案中，所述杂环烷基是环脲、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷 基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基、妣唑啉基、妣唑烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基。 在一个实施方案中，术语"烷基"是指饱和的脂肪烃，包括直链、支链和环状的烷 基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有l-7个碳。 在另一个实施方案中，烷基具有l-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有l-7个碳。在另 一个实施方案中，烷基具有2-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个 实施方案中，烷基具有2-8个碳。在另一个实施方案中，烷基具有3-6个碳。在另一个实施 方案中，烷基具有3-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有l-4个碳。在另一个实施方 案中，支链烷基是被l-5个碳的烷基侧链取代的烷基。在另一个实施方案中，支链烷基是被 1-5个碳的卤代烷基侧链取代的烷基。烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、 烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨 基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。 在一个实施方案中，"烯基"是指不饱和的烃基，包括具有一个或多个双键的直链、 支链和环状的基团。烯基可以具有一个双键、两个双键、三个双键等等。在另一个实施方案 中，烯基具有2-12个碳。在另一个实施方案中，烯基具有2-6个碳。在另一个实施方案中， 烯基具有2-4个碳。在另一个实施方案中，烯基是乙烯基(_CH = CH2)。烯基的例子是乙烯 基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等等。烯基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、 酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和 /或硫代烷基取代。 在一个实施方案中，"炔基"是指不饱和的烃基，包括具有一个或多个三键的直链、 支链和环状的基团。炔基可以具有一个三键、两个三键、三个三键等等。在另一个实施方案中，炔基具有2-12个碳。在另一个实施方案中，炔基具有2-6个碳。在另一个实施方案中， 烯基具有2-4个碳。在另一个实施方案中，炔基是乙炔基(-CHech2)。炔基的例子是乙炔 基、丙炔基、丁炔基、环己炔基等等。炔基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、 酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和 /或硫代烷基。 在另一个实施方案中，"烷氧基"是指与氧相连的如上述定义的烷基。烷氧基的例 子是乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。 在一个实施方案中，"卤代烷基"是指被一个或多个卤素原子，例如F、 Cl、 Br或I 取代的如上述定义的烷基。 在另一个实施方案中，"芳基"是指具有至少一个芳香碳环基或芳香杂环基的芳 香基，其可以是未取代的，或者被卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、 二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫或硫代烷基取代。在另 一个实施方案中，芳基是一个或多个4-12元环。在另一个实施方案中，芳基是一个或多个 6-18元环。在另一个实施方案中，芳基是一个或多个4-8元环。在另一个实施方案中，芳基 是6元环。在另一个实施方案中，芳基是由2-3个环组成的稠合的环系统。芳环的非限制
性的例子是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、 噻唑基、咪唑基、异噁唑基等等。 在一个实施方案中，"羟基"是指0h基。在一些实施方案中，当本发明的化合物的 Ri、 R2或R3为OR时，那么R不是0h。 在一个实施方案中，术语"卤素"是指卤素，例如F、 Cl 、 Br或I 。
在另一个实施方案中，短语"苯酚"是指苯的醇类(0h)衍生物。
在一个实施方案中，"氨基"是指通过单键与氢原子、如上所述的烷基、烯基或芳基 或其组合相连的氮原子。氨基的非限制性的例子是叫、N(Me^、N(Et^、N(Ph^等等。
在一个实施方案中，"环烷基"是包含碳和氢原子的非芳香族的单环或多环。环烷 基可以在环上具有一个或多个碳-碳双键，只要它们的存在不会使该环成为芳香环即可。 环烷基的例子包括但不限于，(c3-c7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚 基，及饱和的环和二环萜烯和(c3-c7)环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯 基和环庚烯基，以及不饱和的环和二环萜烯。优选地，环烷基是单环或二环的环结构，该环 结构除了碳原子外，还包含硫、氧、氮或其任意组合作为环的一部分。在另一个实施方案中， 环烷基是3-12元环。在另一个实施方案中，环烷基是6元环。在另一个实施方案中，环烷 基是5-7元环。在另一个实施方案中，环烷基是4-8元环。在另一个实施方案中，环烷基可 以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰 氨基、氰基、硝基、c(^h、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。
在一个实施方案中，"杂环烷基"是指非芳香族的单环或多环，包含碳，除了碳以外 还包含硫、磷、氧或氮作为环的一部分。杂环烷基可以在环上具有一个或多个双键，只要它 们的存在不会使该环成为芳香环即可。杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、吡喃、吗 啉。优选地，杂环烷基是单环或二环的环结构，该环结构除了碳原子外，还包含硫、氧、氮或 其任意组合作为环的一部分。在另一个实施方案中杂环烷基是3-12元环。在另一个实施 方案中，杂环烷基是6元环。在另一个实施方案中，杂环烷基是5-7元环。在另一个实施方
29案中，杂环烷基是4-8元环。在另一个实施方案中，杂环烷基可以是未取代的，或者被卤素、 卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、C(^H、氨基、 单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。 在一个实施方案中，术语"烷基烷氧基"、"烷基卤代烷基"、"烷基芳基"、"烷基环 烷基"、"烷基杂环烷基"、"烷基杂芳基"和"烷基氨基"是指分别与烷氧基、卤代烷基、芳基、 环烷基、杂环烷基、杂芳基或氨基相连的如上述定义的烷基。所述烷氧基、卤代烷基、芳基、 环烷基、杂环烷基、杂芳基或氨基如上述定义。例子包括但不限于，CH厂0Et、CH厂N-哌啶、 CH2-N-哌嗪、CH2-N(Me)2等等。 某些三芳基化合物的合成方法的一些实施方案在合成路线1中提供
R=0Alk或Alk
l，l， l-三(4-轻基苯基)乙烷 QH3 —
■OB曼尼西反应
,Alk
二烷基氨基' 曱醛 H20/EtOH 回流
A1C
可以是NH(CH^， g/XC^ 在另一个实施方案中，使用如合成路线1所述的曼尼西反应并在实施例1-7中使 用l，l，l-三(4-羟基苯基)乙烷作为原料来制备化合物IV-IX。
某些三芳基化合物的合成方法的一些实施方案在合成路线2中提供
6h
R是芳基、杂芳基、环烷基, 烷基或杂环烷基、胺
P是OAIk, OPh, Alk, Aryl 在另一个实施方案中，商购的l，l，l-三(4-羟基苯基)乙烷的溴化或硝化提供了 邻位取代的三苯酚。在另一个实施方案中，彻底的反应条件得到了六取代的三苯酚。甲基化或烷基化产生了三甲氧基或三烷基类似物。 某些三芳基化合物的合成方法的一些实施方案在合成路线3中提供
M是烷基或芳基 在一个实施方案中，如合成路线3所述，芳基溴化镁与芳基酯或二芳基酮的Grignard反应提供了三芳基甲基醇。将该三芳基甲基醇氯化，然后与甲基碘化镁反应，得到Ri。为甲基的所示化合物。 在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含本发明的化合物和载体、稀释剂或其任意组合。 在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含式I的化合物
<formula>formula see original document page 31</formula> 其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； &、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6独立地相同或不同，包括烷基(02_(:6)、烯基、炔基(C「Ce)、烷氧基(C2_C6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、叫、烷基(C「Q、烯基(C「Q、炔基(C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。 在另一个实施方案中，式I的组合物还包含赋形剂、添加剂或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含式II的化合物
其中 Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗； R' 、R〃和R〃 '独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、苯基、节基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基； R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地相同或不同，包括烷基(〇2-〇6)、烯基(〇2-〇6)、炔基
(c2-c6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、
环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二
烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Ce)、烯基(C「Ce)、炔基(C「Ce)、烷氧基(C「C》、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基；禾口
载体、稀释剂或其任意组合。 在另一个实施方案中，式II的组合物还包含赋形剂、添加剂或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供的组合物，可以包含至少一种本文所述的任意形式或实施方式的本发明的化合物。在一些实施方案中，术语"一"应当理解为包括一种或多种所指物质。在一些实施方案中，术语"一"或"一种"是指至少一种。 在一些实施方案中，任何本发明的组合物由至少一种本文所述的任意形式或实施方式的本发明的化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物基本上由至少一种本文所述的任意形式或实施方式的本发明的化合物组成。 在一些实施方案中，术语"包含(包括)"是指含有所指活性剂，例如本发明的化合物，并含有其他活性剂，以及如制药工业已知的药学可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂
等等。在一些实施方案中，术语"基本上由......组成"是指一种组合物，其唯一的活性成
分是所指的活性成分，但也可以包括用于制剂稳定、防腐等、但与所指活性成分的治疗效果
无直接关系的其他化合物。在一些实施方案中，术语"基本上由......组成"是指促进活性
成分或其他活性成分释放的组分，但是介导治疗效果的主要化合物是所指的活性成分。在一些实施方案中，术语"包含(包括)"是指一种组合物，它包含活性成分和药学可接受的载体或赋形剂。 在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，包含如本文所述的本发明的化合物，或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学可接受的盐、药学产品、多晶形物、晶
32体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合和适当的载体或稀释剂。 活性组分可以以中和的药学可接受的盐的形式配制成组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐，其是与无机酸例如盐酸或磷酸，或者有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的。由游离的羧基形成的盐也可以是由无机碱例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁，或者有机碱例如异丙胺、三甲胺、2_乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等等产生的。
在一个实施方案中，本发明的组合物配制成用于口服递送，其中活性化合物可以与赋形剂混合，并以可吸收的片剂、口含片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂的形式使用。片剂、糖锭、丸剂、胶囊等也可以包含下列组分粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或者调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位是胶囊时，除了上述类型的物质以外，它可以包含液体载体。各种其他物质可以存在作为包衣或用于改变剂量单元的物理形态。例如，可以用虫胶、糖或这两者给片剂、丸剂或胶囊包衣。酏剂的糖浆可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或柑橘调味剂)。此外，活性化合物可以掺入到持续释放、脉冲释放、控制释放或延迟释放的制剂或剂型中。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学可接受的载体物质。
在一个实施方案中，用于这些组合物的载体是生物相容性的，而在另一个实施方案中，是生物可降解的。在其他实施方案中，该制剂提供的一种活性组分的释放是相对恒定水平的。而在其他实施方案中，可以预期在施用后立即较快速度地释放。在其他实施方案中，活性化合物的释放可以是事件-激发性的。在一个实施方案中，激发活性化合物释放的事件可以是相同的，或者在另一个实施方案中，是不同的。在一个实施方案中，激发活性化合物释放的事件可以是在潮湿下暴露，在另一个实施方案中，是低的pH，或者在另一个实施方案中，是温度阈。这些组合物的制备在使用已知技术的本领域普通技术人员的水平内。用于该方面的示例性的载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素、右旋糖等等的微粒。其他示例性的延时释放载体包括超分子生物载体，其包含非液体的亲水核(例如，交联多糖或寡糖)和任选的外层(包含两性化合物例如磷脂)。在一个实施方案中，在持续释放制剂中包含的活性化合物的量取决于施用位点、释放的速度和期望的持续时间以及所要治疗、减弱或抑制的疾病的性质。 在一个实施方案中，希望胃肠外、静脉内、肌内或者腹膜内递送本文所述的化合物。这些途径是本领域技术人员公知的，其中一些途径进一步描述于，例如美国专利US5543158 ;US 5641515和US5399363，将它们全部通过参考完整地引入本文。在某些实施方案中，作为游离碱或药学可接受的盐的活性化合物的溶液可以通过在水中适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合来制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇或其混合物以及在油中制备分散液。它在制备和储存条件下必须是稳定的，并且必须避免微生物例如细菌和真菌的污染作用的腐蚀。 在另一个实施方案中，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在其他实施方案中，期望延长可注射组合物的吸收。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射组合物的吸收延长。 在某些实施方案中，胃肠外用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格液以及不挥发性油。静脉内载体包括液体和营养性补充剂、电解质补充剂例如 基于林格氏葡萄糖的补充剂等等。也可以存在防腐剂和其他添加剂，例如，抗菌剂、抗氧化 剂、校准剂、惰性气体等等。 在一些实施方案中，本发明的化合物可以以不同剂量施用于患者，在一个实 施方案中，是人类患者。在一个实施方案中，本发明的化合物以每天O. l-200mg的剂 量施用。在一个实施方案中，本发明的化合物的施用剂量是O. l-10mg，或者在另一个 实施方案中，是O. l-25mg，或者在另一个实施方案中，是0. l-50mg，或者在另一个实施 方案中，是0. 3-15mg，或者在另一个实施方案中，是0. 3-30mg，或者在另一个实施方案 中，是0. 5-25mg，或者在另一个实施方案中，是0. 5-50mg，或者在另一个实施方案中，是 0. 75-15mg，或者在另一个实施方案中，是0. 75-60mg，或者在另一个实施方案中，是1-5mg， 或者在另一个实施方案中，是l-20mg，或者在另一个实施方案中，是3-15mg，或者在另一个 实施方案中，是l-30mg，或者在另一个实施方案中，是30-50mg，或者在另一个实施方案中， 是30-75mg，或者在另一个实施方案中，是100-2000mg。在一些实施方案中，本发明的化合 物可以以不同剂量施用，作为时间或疾病/症状/病症严重度、或年龄、或本领域技术人员 可以认识到的其他因素的函数。 本发明的化合物可以以不同剂量施用。在一个实施方案中，本发明的化合物是 以lmg的剂量施用的。在另一个实施方案中，本发明的化合物的施用剂量是5mg，或者在另 一个实施方案中，是3mg，或者在另一个实施方案中，是10mg，或者在另一个实施方案中，是 15mg，或者在另一个实施方案中，是20mg，或者在另一个实施方案中，是25mg，或者在另一 个实施方案中，是30mg，或者在另一个实施方案中，是35mg，或者在另一个实施方案中，是 40mg，或者在另一个实施方案中，是45mg，或者在另一个实施方案中，是50mg，或者在另一 个实施方案中，是55mg，或者在另一个实施方案中，是60mg，或者在另一个实施方案中，是 65mg，或者在另一个实施方案中，是70mg，或者在另一个实施方案中，是75mg，或者在另一 个实施方案中，是80mg，或者在另一个实施方案中，是85mg，或者在另一个实施方案中，是 90mg，或者在另一个实施方案中，是95mg，或在另一个实施方案中，是100mg。
尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物施用，但是如本领域技术人员所理 解，它们也可以与一种或多种其他化合物联合使用，和/或与用于治疗和/或预防疾病、病 症和/或障碍的其他药物联合使用。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或 多种这样的药物连续地施用，以提供持续的治疗和预防效果。在另一个实施方案中，该化合 物可以通过不同途径、不同时间或其组合来施用。 此外，本发明的化合物可以单独或与其他方式组合来联合使用，用于预防或治疗 疾病、病症或障碍。在一些实施方案中，这些其他治疗方式包括但不限于，手术、放疗、激素 补充疗法、饮食调节、伤口清创术等等，这些治疗方式对于被治疗的疾病将是恰当的。这些 治疗方式可以连续(例如，在手术或放射后用本发明的化合物治疗)或联合(例如，除了饮 食疗法以外)进行。 其他活性剂一般可以以在PHYSICIANS' DESK REFERENCE(PDR)第53版(1999)中 所指导的治疗量或以本领域普通技术人员已知的治疗有用量来使用。本发明的化合物和其 他治疗活性剂可以以推荐的最大临床剂量或较低的剂量施用。在本发明的组合物中活性化 合物的剂量水平可以根据施用途径、疾病的严重程度和患者的应答而不同，以达到期望的
34治疗应答。所述组合可以作为分开的组合物或作为包含两种药物的单个剂型来施用。当作 为组合来施用时，治疗剂可以配制成同时或不同时给药的分开的组合物，或者治疗剂可以 作为单个组合物给药。 本发明药物组合物可以只包含本发明的化合物，或者还可以包含药学可接受的载 体，该组合物可以是固体或液体的形式，例如片剂、粉末剂、胶囊、药丸、溶液、混悬液、酏剂、 乳液、凝胶剂、乳膏或栓剂(包括直肠和尿道栓剂)。药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、 纤维质物质或其混合物。包含本发明化合物的药物制剂可以通过例如皮下植入药丸来施用 于患者；在一个进一步的实施方案中，药丸提供用于在一段时间内控释本发明的化合物。该 制剂也可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂，口服液体或固体制剂或通过局部给 药来施用。施用可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂来完成。该药物组合物也可以是胃肠外 制剂；在一个实施方案中，该制剂包含脂质体，该脂质体含有本发明的化合物的复合物。
本发明的药物组合物可以通过已知的溶解、混合、制粒或成片方法来制备。对于口 服，将本发明的化合物或其生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等等与一般用于此目 的的添加剂，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过一般方法将其转化为适合施用的形 式，例如片剂、包衣片、硬或软胶囊、水、醇或油性溶液。适当的惰性载体的例子是常规的片 剂基质，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，或与崩解剂例 如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸，或与润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁的组合。适当的油性 载体或溶剂的例子是植物油或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。制剂可以作为干或湿颗粒 来发挥作用。对于胃肠外施用(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将本发明的化合物或它 们的生理上耐受的衍生物例如盐、酯、^氧化物等等，如果需要与常规的和适合于此目的的 物质，例如增溶剂或其他辅料一起转化成溶液、混悬液或乳剂。例子是无菌液体，例如加入 或未加入表面活性剂和其他药学可接受的佐剂的水和油。示例性的油是石油、动物油、植物 油或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。 一般地，水、盐水、右旋糖水溶液和相关 的糖溶液，以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是可用于可注射溶液。
包含活性组分的药物组合物的制剂是本领域公知的。典型地，这些组合物被制成 递送至鼻咽的多肽的气雾剂，或制成可注射的液体溶液或混悬液，然而也可以制备成适合 在注射前在液体中形成溶液或混悬液的固体形式。该制剂也可以是乳化的。活性治疗成分 通常与药学可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。适当的赋形剂是例如，水，盐水、 右旋糖、甘油、乙醇等等或其组合。此外，如果需要，该组合物可以包含少量的辅助物质，例 如湿润剂或乳化剂，或增强活性成分有效性的pH缓冲剂。 对于使用例如乳膏、凝胶剂、滴剂等施用于体表的局部给药，可以将本发明的化合 物或其生理上耐受的衍生物例如盐、S旨、N-氧化物等等制备并用作在具有或不具有药物载 体的生理学可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳剂。 在另一个实施方案中，该活性化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见 Langer， Science 249:1527-1533(1990) ;Treat等人，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein禾口 Fidler (eds. )， Liss， New York, pp. 353-365(1989) ;Lopez_Berestein， ibid. ， pp. 317—327 ;一I发参见上文)。
在一些实施方案中，本发明的任意组合物包含如本文所述的任何形式或实施方案 的式I-XXIV的化合物。在一些实施方案中，本发明的任意组合物由如本文所述的任何形式或实施方案的式i-xxiv的化合物组成。在一些实施方案中，本发明的任意组合物基本上由 如本文所述的任何形式或实施方案的式i-xxiv的化合物组成。在一些实施方案中，术语 "包含"是指含有所指活性剂，例由式i-xxiv的化合物，并含有其他活性剂，以及如制药工业
已知的药学可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂等等。在一些实施方案中，术语"基本上
由......组成"是指一种组合物，其唯一的活性成分是所指的活性成分，但是，也可以包括
用于制剂稳定、防腐等、但与所指活性成分的治疗效果无直接关系的其他化合物。在一些实
施方案中，术语"基本上由......组成"是指一种组合物，其具有相当的作用方式或相当的
靶分子的唯一活性成分是所指的活性成分，但是可以掺有其他活性成分，这些次要活性成
分作用于不同的靶点或者作用能力较小。在一些实施方案中，术语"基本上由......组成"
是指促进活性成分释放的组分。在一些实施方案中，术语"由......组成"是指一种组合
物，它包含活性成分和药学可接受的载体或赋形剂 在一个实施方案中，本发明提供组合制剂。在一个实施方案中，术语"组合制剂"在 一定意义上特别定义为"各组成部分的试剂盒"，如上述定义的组合的各成员可以独立地给 药或者通过使用具有不同量的组合成员的不同混合组合来给药，即同时、并行、分开或连续 地给药。在一些实施方案中，各组成部分的试剂盒的各部分然后可以例如同时或顺序交错 地，也就是在不同时间点，以相同或不同的时间间隔施用该各组成部分的试剂盒的任意部 分。在一些实施方案中，组合成员的总量的比例可以以组合制剂施用。在一个实施方案中， 该组合制剂可以不同，例如，以满足所要治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，其中不 同的需要取决于特定的疾病、疾病的严重程度、年龄、性别或体重，这是本领域技术人员很 容易即可完成的。 应当理解的是，本发明涉及如本文所述的，用于任何疾病、病症或障碍的组合物和 联合治疗，其是否适合是本领域技术人员可以认识到的。上文也描述了这些组合物和联合 疗法用于具体疾病、病症和障碍的一些应用，表示了本发明的实施方案，通过单独或作为联 合疗法的一部分施用本文所述的化合物或使用本发明的组合物治疗这些疾病、障碍和病症 的方法，表示了本发明的其他实施方案。 在一些实施方案中，本发明的化合物调节核酸聚合酶的活性。在一些实施方案中， 术语"调节"是指化合物增强或剌激酶的活性。在一些实施方案中，根据本发明的这个方面， 本发明的化合物促进核酸聚合酶活性增大。在一些实施方案中，这种促进是直接的，或者在 一些实施方案中，这种对活性增强的促进是间接的。 通过本领域已知的标准方法，很容易即可确定对于聚合酶活性的这种作用，例如， 通过进行免疫共沉淀分析来确定化合物与聚合酶的结合，进行定量PCR来确定化合物对于 聚合酶活性的效果等等。参见例如，"Molecular Cloning :A laboratory Manual"Sambrook 等人，(1989) ;"Current Protocols in Molecular Biology"VolumesI-111 Ausubel， R. M.， ed. (1994) ;Ausubel等人，"Current Protocolsin Molecular Biology，，， John Wiley禾口 Sons,Baltimore,Maryland(1989) ;Perbal，"A Practical Guide to MolecularCloning"， John Wiley & Sons, New York(1988) ;Watson等人，"Recombinant DNA"， Scientific American Books, New York ;Birren等 人 (eds) "Genome Analysis :A Laboratory Manual Series，，， Vols. 1-4， Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York(1998); 在U. S. 4， 666， 828 ;4， 683， 202 ;4， 801， 531 ;5， 192， 659和5， 272， 057中所述的方法;"CellBiology :A Laboratory Handbook，，， Volumes I-III Cellis， J. E. ， ed. (1994) ;"Cur:rent Protocols inlmm皿ology" Volumes I-III Coligan J. E. ， ed. (1994) ;Stites等 人 (eds)，"Basic and Clinical Immunology，， (8th Edition) ，Appleton & Lange， Norwalk， CT(1994) ;Mishell禾口 Shiigi(eds) ，"Selected Methods in Cellular Immunology", W.H. Freeman禾口 Co. ， New York(1980) -"Oligonucleotide Synthesis，， Gait， M. J.， ed. (1984) ;"Nucleic Acid Hybridization"Hames， B. D.，禾口 HigginsS. J. ， eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames ， B. D.，禾口Higgins S.J. ， eds. (1984) ;"Animal Cell Culture"Freshney， R. I， ed. (1986) ;" Immobilized Cells and Enzymes，，IRL Press, (1986) ;"A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal， B. ， (1984)禾口 "Methods in Enzymology"Vol. 1-317， AcademicPress ;"PCR Protocols :A Guide To Methods and Applications", Academic Press, San Diego， CA(1990) ;Marshak等人，"Strategiesfor Protein Purification and Characterization-A LaboratoryCourse Manual ，，CSHL Press (1996);将它们全部完整地通过参考引入本文。 提出下列实施例以更完整地说明本发明的优选实施方案。但是，它们不应当被认
为是从任何方面限制本发明的宽范围。 实施例1 式VI的化合物的合成 将l，l，l-三(4-羟基苯基)乙烷(4g，13mM)，甲醛(3.6g，120mM)和二甲胺的40% 水溶液(15ml)加入到50ml水和60ml EtOH的溶液中。将该溶液回流2. 5小时。部分蒸发 溶剂，沉淀出白色固体，将其过滤，用水洗涤并干燥，得到7. 85g式VI的化合物的白色固体， 93%收率，mp. = 169° 。 NMR CDC13 6. 64 (6H， s， ArH) ， 3. 40 (12H， s， CH2) ， 2. 22 (36H， s， N_CH3) ， 2. 06 (3H， s， C_CH3)。 实施例2 式VII的化合物的合成 通过与实施例1所述相同的方法合成式VII的化合物。 NMR CDC13 6.71(6H， s， ArH) ， 3. 58 (12H， s， CH2) ， 2. 54 (24H， q， J = 7. 0Hz)，
1. 04(24H， t， J = 7. 0Hz)。
实施例3 式VIII的化合物的合成 将l，l，l-三(4-羟基苯基)乙烷(1. 53g，5mM)，甲醛(1. 35g，45mM)和1-甲基哌 嗪(2. 5ml，50mM)在20ml水和25ml EtOH中回流3小时。蒸发得到固体，通过TLC和NMR 确认，其包含两种产物，并且不是原料。将甲醛(0. 75g，25mM)和1-甲基哌嗪(1. 5ml，30mM) 加入到5ml水和10ml EtOH中，将反应物回流4小时。蒸发并处理，得到3. 3g淡黄-白色 固体，67X收率，mp,63。。可溶于乙醇，在水中溶解性非常好。NMR CDC13 6. 67 (6H， s， ArH) ， 3. 53 (12H， s， CH2) ， 2. 44 (48H， br. m，哌嗪环)，
2. 26 (18H， s， N-CH3) ， 2. 00 (3H， s， C_CH3)。
实施例4 式IX的化合物的合成
37
通过与实施例1所述相同的方法合成式IX的化合物。得到白色固体，mp.= 178° 。NMR CDC13 6. 68 (6H， s， ArH) ， 3. 55 (12H， s， CH2) ， 2. 51 (24H， br. t， N_CH2环)，
2. 03 (3H， s， C-CH3) ， 1. 55 (24H， br. t， N_CH2环)，1. 42 (12H， br. s)。 实施例5 式X的化合物的合成 通过与实施例1所述相同的方法合成式X的化合物。得到白色固体，mp. = 135° 。NMR CDC13 6. 68 (6H， s， ArH) ， 3. 61 (12H， s， CH2) ， 2. 51 (24H， br. t， N_CH2环)，
2. 03 (3H， s， C-CH3) ， 1. 76 (24H， br. t， N_CH2环)。 实施例6 式XI的化合物的合成 通过与实施例1所述相同的方法合成式XI的化合物。得到白色固体，mp.= 212° 。NMR CDC13 6. 68 (6H， s， ArH) ， 3. 69 (24H， t， J = 4. 5Hz， N_CH2环)，3. 52 (12H， s， CH2) ， 2. 45 (24H， br. t， 0_CH2环)，2. 03 (3H， s， C_CH3)。
实施例7 1,1,1-三(4-羟某-3,5-二乙氧某-苯某)-乙烷的合成 步骤1 :将通过与实施例1所述相同的方法制备的式IV的化合物(2. 98g，4. 6mM) 加入到20ml乙酸酐中，并加热至100° 4小时。冷却该混合物并加入水。将该混合物在室 温下搅拌过夜，然后用CH^l2萃取。蒸发溶剂，得到黄色油状的九-乙酸酯衍生物，通过色 谱(硅胶；1% MeOH/CH2Cl2)进一步精制，得到3. 2g粘性黄色油状物，80%收率。
步骤2 :将K0H(4g)的水溶液加入到步骤1的九_乙酸酯(2. 5g)的20ml EtOH溶 液中。将该混合物在室温下搅拌20小时。用HCl酸化该混合物，并用CH^l2萃取。蒸发 溶剂，得到2. 2g的黄色油状物，通过柱色谱(硅胶；2^MeOH/CH2Cl》进一步精制，并在甲 苯-己烷中重结晶，得到lg的l，l，l-三(4-羟基-3，5-二乙氧基-苯基)-乙烷，53%收 率，白色固体，mp-78° 。 TLC-Rf = 0. 55，在5% MeOH/CH2Cl2中。NMR CDC13 7. 93 (3H， s， OH) ， 6. 79 (6H， s， Ar_H) ， 4. 54 (12H， s， Ar_CH2) ， 3. 55 (12H， q， J = 7. OHz， CH2) ， 2. 05 (3H， s， C_CH3) ， 1. 22 (18H， t， J = 7. OHz， CH3)。
实施例8 l，l，l-三(4-羟基-3，5-二溴-苯基)_乙烷的合成 步骤1 :在1小时内，同时逐份地将NaOH(lg，25mM)的10ml水溶液和硫酸二甲酯 (5. lg，40mM) (1 : 8摩尔比)加入到l，l，l-三(4-羟基苯基)-乙烷(1.53g，5mM)的20ml 乙醇和10ml水溶液中。然后将该溶液回流1小时，并在室温下搅拌70小时。过滤白色沉 淀，用水洗涤并干燥，得到1.74g的l，l，l-三(4-甲氧基苯基)-乙烷。在50ml乙醇中重 结晶2次，得到1. 15g白色晶体，66X收率，m. p.-160° 。 TLC Rf = 0. 85，在CH2C12中。
NMR CDC13 6. 99， 6. 79 (12H， ABq， J旭=8. 8Hz) ， 3. 78 (9H， s， OCH3) ， 2. 11 (3H， s， CH3)。 步骤2 :向步骤l的l，l，l-三(4-甲氧基苯基)-乙烷(0. 49g，1.4mM)的22ml 1， 2-二氯乙烷溶液中，逐份加入溴(1.65g，10.2)(比例7.3 : 1)的5ml 1，2-二氯乙烷溶液。
38将该溶液在室温下搅拌过夜，并加热3小时至70。，并后处理(用硫代硫酸钠)，得到1.0g 粗产品。TLC显示已无原料，但NMR显示其为混合物，表明溴化不完全(多重峰在6.90卯m 处，和4个甲氧基)。用lg溴再溴化该固体，并回流18小时。如上所述后处理该混合物，并 用热乙醇研磨，得到0. 27g白色固体，23X收率，mp = 160° 。 TLC Rf = 0. 95，在CH2C12中。
NMR CDC13 7. 16(6H， s， ArH)，3.92，3.91(比例6 : 4) (9H， 2s， OCH3) ， 2. 04， 2. 03 (比例4 : 6) (3H， s， CH3)。
实施例9 1,1,1-三(4-羟某-3,5- 二碘-苯某)-乙烷(化合物XIV)的合成
向l，l，l-三(4-羟基苯基)-乙烷(1. 53g，5mM)的在冰中冷却的40ml乙醇和40ml 水的溶液中加入K0H(2. 2g， 39. 2mM)，然后加入KI (5. 8g， 34. 8mM)和碘(8. 8g， 34. 7mM)。颜色 从紫色变为褐色。将反应物在室温下搅拌3小时。将该混合物加入到碎冰中。加入浓HC1， 得到酸性pH，并且用硫代硫酸溶液后处理，用二氯乙烷萃取。蒸发，得到5. lg浅褐色固体， 六碘产物，然后在乙醇中研磨，得到3g白色固体，61X收率，mp = 230° 。 RF = 0. 8(在5% MeOH-CH2Cl2中)。 NMR CDC13 7. 3 (6H， s) ， 5. 77 (br. s， OH) ， 1. 97 (3H， s， CH3)。 尽管在本文中已经说明和描述了本发明的一些特征，但是本领域技术人员立刻就 能想到很多改变、替代、变化和等价方案。因此，应当理解，所附的权利要求意欲覆盖所有这 些改变和变化，它们都落在本发明的实质精神中。
权利要求
由式I的结构表示的化合物其中Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地相同或不同，包括烷基(C2-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C2-C6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；和R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、NO2、烷基(C1-C6)、烯基(C1-C6)、炔基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基；或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。F2008800246606C00011.tif
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物由式III的结构表示<formula>formula see original document page 2</formula>其中R" R2、 R3、 R4、 R5和R6如上述定义；并且R7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基 (CrC6)，烯基(CrC6)，炔基(CrC6)，烷氧基(CrC6)，卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂 环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基.
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物由式XXII的结构表示<formula>formula see original document page 3</formula>
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物由式V的结构表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V相同或不同，包括卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环 烷基、烷氧基(C2_C6)、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口 R7如上所述。
5.权利要求4的化合物，其中R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是二甲基氨基或二乙
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物由式VI的结构表示<formula>formula see original document page 3</formula>
7.权利要求5的化合物，其中所述化合物由式VII的结构表示
8. 权利要求4的化合物，其中R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和R6'是N_哌嗪-4-甲基、 N-哌啶、妣咯烷或吗啉。
9. 权利要求8的化合物，其中所述化合物由式VIII的结构表示
10.权利要求8的化合物，其中所述化合物由式IX的结构表示<formula>formula see original document page 4</formula>
11.权利要求8的化合物，其中所述化合物由式X的结构表示<formula>formula see original document page 5</formula>
12.权利要求8的化合物，其中所述化合物由式XI的结构表示其中Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；R' 、R〃和R' 〃独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、苯基、 苄基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基；HHRs和R6独立地相同或不同，包括烷基(C2-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、 烷氧基(C2_C6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、环烷基、 杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基 或芳基氨基；禾口R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「C》、烯基(CrC》、炔基(C「Ce)、烷 氧基(C「Ce)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基。
13.<image>image see original document page 6</image>
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物由式XXIV的结构表示 H3CO
15.由式XIII的结构表示的化合物其中X是碳或氮；&是不存在、烷氧基、0CH2C00Et或卤素，R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基、羟基或0CH2C00Alk ;禾口R4和R5是氢或一起形成饱和或不饱和的5-7元碳环；或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XIV的结构表示<formula>formula see original document page 6</formula>
17.<image>image see original document page 6</image>
18.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XVI的结构表示<formula>formula see original document page 7</formula>
19.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XVI的结构表示<formula>formula see original document page 7</formula>
20.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XVI的结构表示<formula>formula see original document page 7</formula>
21.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XIX的结构表示<formula>formula see original document page 7</formula>
22.<image>image see original document page 7</image>
23.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XXI的结构表示<formula>formula see original document page 8</formula>
24.权利要求15的化合物，其中所述化合物由式XXIII的结构表示<formula>formula see original document page 8</formula>
25.一种药物组合物，包含式I的结构表示的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；HURs和R6独立地相同或不同，包括烷基(C2-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、 烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；和R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素，CN、冊2、烷基(C「C》、烯基(CrC》、炔基(C「Ce)、烷 氧基(C「Ce)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基 杂芳基；或其异构体、盐、水合物、^氧化物、晶体或任意组合；禾口载体、稀释剂或其任意组合。
26. 权利要求25的组合物，还包含赋形剂、添加剂或其任意组合。
27. 权利要求25的组合物，其中所述化合物由式III的结构表示<formula>formula see original document page 9</formula>III其中R2、 R3、 R4、 R5和Re如上述定义；且R7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基 (CrC6)、烯基(CrC6)、炔基(CrC6)、烷氧基(CrC6)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂 环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基。
28.权利要求27的组合物，其中所述化合物由式XXII的结构表示 <formula>formula see original document page 9</formula>XXII
29.权利要求27的组合物，其中所述化合物由式V的结构表示 <formula>formula see original document page 9</formula> 其中R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R5'和V相同或不同，包括卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环 烷基、烷氧基(C2_C6)、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口尺7是氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「Q、烯基(C「C》、炔基(C「Ce)、烷氧基 (CrCe)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳 基；或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合；禾口载体、稀释剂或其任意组合。
30.权利要求29的组合物，其中r/ 、r2' 、r3' 、r4' 、r5'和r6'是二甲基氨基或二
31.权利要求30的组合物，其中所述化合物由式vi的结构表示<formula>formula see original document page 10</formula>
32.权利要求30的组合物，其中所述化合物由式vii的结构表示<formula>formula see original document page 10</formula>
33. 权利要求29的组合物，其中r/ 、r2' 、r3' 、r4' 、r5'和V是n-哌嗪-4-甲基、 n-哌啶、妣咯烷或吗啉。
34. 权利要求33的组合物，其中所述化合物由式viii的结构表示<formula>formula see original document page 10</formula>
35.权利要求33的组合物，其中所述化合物由式ix的结构表示<formula>formula see original document page 11</formula>
36.<image>image see original document page 11</image>
37.<image>image see original document page 11</image>
38.<image>image see original document page 11</image>Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；R' ，R〃和R' 〃独立地相同或不同，包括氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、烷基酯、苯基、苄基、烷烃氧基、乙酰基或苯甲酰基；HHRs和R6独立地相同或不同，包括烷基(C2-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(c2-c6)、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；禾口R7是不存在、氧代、氢、羟基、卤素、CN、冊2、烷基(C「C》、烯基(CrC》、炔基(C「Ce)、烷氧基(C「Ce)、卤代烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基或烷基杂芳基；或其异构体、盐、水合物、N-氧化物、晶体或任意组合；禾口载体、稀释剂或其任意组合。
39.权利要求38的组合物，其中所述化合物由式XXIV的结构表示<formula>formula see original document page 12</formula>
40. —种药物组合物，包含式XIII的结构表示的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>X是碳或氮；&是不存在、烷氧基、0CH2C00Et或卤素，R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基、羟基或0CH2C00Alk ;和R4和R5是氢或一起形成饱和或不饱和的5-7元碳环；或其异构体、盐、水合物、^氧化物、晶体或任意组合，禾口载体、稀释剂或其任意组合.
41.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XIV的结构表示<formula>formula see original document page 13</formula>
42.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XV的结构表示<formula>formula see original document page 13</formula>
43.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XVI的结构表示<formula>formula see original document page 13</formula>
44.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XVII的结构表示<formula>formula see original document page 13</formula>
45.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XVIII的结构表示<formula>formula see original document page 13</formula>
46.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XIX的结构表示<formula>formula see original document page 14</formula>
47.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XX的结构表示<formula>formula see original document page 14</formula>
48.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XXI的结构表示<formula>formula see original document page 14</formula>
49.权利要求40的组合物，其中所述化合物由式XXIII的结构表示<formula>formula see original document page 14</formula>
全文摘要
本发明涉及一类新的三芳基化合物，包含它们的组合物及它们的制备方法。
文档编号A01N33/02GK101742906SQ200880024660
公开日2010年6月16日 申请日期2008年6月3日 优先权日2007年6月4日
发明者希蒙·斯拉温, 艾瑟·普里尔, 萨拉·伊兹扎克, 阿维夫·加齐特 申请人:本古里安大学内盖夫研究发展局;希蒙·斯拉温;阿维夫·加齐特