专利名称：金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物且特别涉及包括所述化合物的药物组合物及其用途。
本发明的化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)超家族，其成员近年来显著增加。基于结构和功能的考虑，已经将这些酶分类为N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters3541-6中所述的族和亚族。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMPs)，诸如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解因子(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，诸如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；虾红素族，包括诸如前胶原加工蛋白酶(PCP)这样的酶；和其它金属蛋白酶，诸如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)，内皮肽转化酶族和血管紧张肽转化酶族。
认为金属蛋白酶在包括月经期中诸如胚胎发育、骨形成和子宫重建这样的组织重建的生理性疾病过程的多血症中是重要的。这一观点基于金属蛋白酶裂解诸如胶原蛋白、蛋白聚糖和纤连蛋白这样的广范围基质底物的能力。还认为金属蛋白酶在诸如肿瘤坏死因子(TNF)这样的生物重要细胞介体的加工或分泌和诸如低亲和性IgE受体CD23这样的生物重要膜蛋白的翻译后蛋白水解加工或释放过程中是重要的(更完整的内容参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金属蛋白酶与许多疾病或疾患相关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可以充分有利地治疗下面这些疾病或疾患，例如各种炎症和过敏性疾病，诸如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是银屑病、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵害；与胞外基质无法控制的降解相关的疾病，诸如骨关节炎；骨吸收性疾病(诸如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生相关的疾病；与糖尿病、牙周病(诸如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾患(诸如结肠吻合术)和皮肤创伤愈合相关的强化胶原蛋白重建；中枢和外周神经系统脱髓鞘疾病(诸如多发性硬化)；阿尔茨海默病；在诸如再狭窄和动脉粥样硬化这样的心血管疾病中观察到的胞外基质重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也称作巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biological Chemistry2674664)在小鼠体内克隆且仍由他们于1995年在人体内克隆。优选在活化巨噬细胞中表达MMP-12且已经证实它们分泌自来自吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和动脉粥样硬化损害中的泡沫细胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香烟将小鼠攻击6个月、其中每周6天每天2只香烟。在进行这种处理后野生型小鼠发生肺气肿。当在该模型中测试MMP12剔除小鼠时，它们没有发生明显的肺气肿，这一结果强有力地证明MMP-12是COPD发病机制中的关键酶。
在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38中探讨了诸如MMP12这样的MMPs在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。近来发现吸烟增加巨噬细胞浸润和人颈动脉斑Kangavari中巨噬细胞衍生的MMP-12表达。(Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或胶原酶3最初克隆自来源于乳腺肿瘤的cDNA文库[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。对来自广泛组织的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表达限于乳腺癌，而在乳腺纤维腺瘤、正常或静息乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中没有发现这种情况。在这种观察结果之后在转化的表皮角质细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鳞状细胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中检测到了MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮皮细胞分泌且它们可以参与胞外基质降解和与尤其是作为在乳腺癌损害和皮肤癌发生中恶性上皮生长中观察到的转移相关的细胞基质相互作用。
近来公布的数据暗示MMP13在其它结缔组织更新中起作用。例如，由于与MMP13′底物特异性和对降解II型胶原蛋白优先选择性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550]，所以推定MMP13在初级骨化和骨骼重建过程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在诸如类风湿和骨关节炎这样的损伤性关节疾病过程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]和在髋关节置换的无菌松弛过程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎症粘膜的齿龈组织上皮，那么它还与成年人慢性牙周炎有关[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499]并参与慢性创伤中的胶原基质重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(胶原酶B；92kDa IV型胶原酶；92kDa胶原酶)是首先于1989年纯化、然后克隆并测序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘误表]。近来对MMP9的综述为有关这种蛋白酶的具体信息和参考文献提供了极佳来源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham编辑.pp115-148。Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。
从T.H.Vu & Z.Werb(1998)的综述中抽取了下面要点。
MMP9的表达一般限于几种细胞类型，包括滋养层、破骨细胞、嗜中性细胞和巨噬细胞。然而，可以由几种介体在这些细胞和其它细胞类型中诱导其表达，包括使细胞接触生长因子或细胞因子。它们是通常与引起炎症反应相关的相同介体。作为使用的其它分泌MMPs，MMP9被释放为失活的酶原，它随后被裂解成具有酶活性的酶。对用于这种体内活化所需的蛋白酶尚不了解。通过与天然出现的蛋白质TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)的相互作用在体内进一步调节活性MMP9与失活酶的平衡。TIMP-1结合MMP9的C-末端区，从而导致对MMP9的催化结构域的抑制。前MMP9诱导的表达、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡联合确定了局部位点上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原蛋白在内的底物；它对天然I型胶原蛋白、蛋白聚糖或层粘连蛋白没有活性。
已经有生长机体数据提示了MMP9在各种生理和病理过程中的作用。生理作用包括通过胚胎移植早期阶段中子宫上皮侵害胚胎滋养层、在骨生长与发育中的某些作用和来自脉管系统的炎症细胞迁移入组织。
使用酶免疫测定法测定的MMP-9释放量在来自未治疗哮喘的液体和AM上清液与来自其它群体的的液体和AM上清液相比显著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情况中观察到了增加的MMP9表达，由此暗示在疾病过程，诸如COPD、关节炎、肿瘤转移、阿尔茨海默病、多发性硬化和导致诸如心肌梗塞这样的急性冠心病的动脉粥样硬化中的斑块破裂中存在MMP9。
MMP-8(胶原酶-2，嗜中性细胞胶原酶)是优先在嗜中性细胞中表达的基质金属蛋白酶族中的53kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它细胞、诸如骨关节炎软骨细胞中表达[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性细胞产生的MMPs可以导致组织重建，而由此阻断MMP-8应在例如肺纤维化疾病和如肺气肿这样的退化性疾病中具有正面作用。还发现MMP-8可以在骨关节炎中受到增量调节，从而表明阻断MMP-8还可以有利于治疗这种疾病。
MMP-3(溶基质素-1)是基质金属蛋白酶族中的53kD酶。已经在分离自炎症龈的成纤维细胞中证实了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]，且酶的水平与牙龈病的严重程度有关[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3还由各种慢性溃疡中的基底角质细胞产生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在邻近至远离可能代表增生表皮部位的伤口边缘的基底角质细胞中检测到了MMP-3mRNA和蛋白质。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。几位研究人员已经证实MMP-3在来自类风湿性和骨关节炎患者的滑液中与对照组相比持续升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。这些研究为MMP-3抑制剂治疗疾病的观点提供了基础，所治疗的疾病包括因淋巴细胞浸润导致炎症的胞外基质破裂或对器官功能而言必需的结构完整性丧失。
已知许多金属蛋白酶抑制剂(例如，参见Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中对MMP抑制剂的综述)。不同类化合物可以对抑制不同金属蛋白酶具有不同程度的功效和选择性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)综述了广泛已知的MMP抑制剂化合物。他们认为有效的MMP抑制剂需要有锌结合基或ZBG(能够螯合活性部位锌(II)离子的官能基)、至少一种提供与酶主链发生相互作用的氢键的官能基和进行与酶亚位点发生有效范德华相互作用的一个或多个侧链。已知MMP抑制剂上的锌结合基包括羧酸部分、异羟肟酸基、硫氢基或巯基等。例如，Whittaker M.等探讨了下列MMP抑制剂 上述化合物进入了临床研发阶段。它带有巯基酰基锌结合基，位于P1位上的三甲基乙内酰脲基乙基和亮氨酰基-叔丁基甘氨酰基主链。
上述化合物在P1位上带有巯基酰基锌结合基和二酰亚胺。
开发上述化合物用于治疗关节炎。它在P1位上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基和三甲基乙内酰脲基乙基。
上述化合物是抑制胶原酶的苯二酰亚氨基衍生物。它在P1上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基和环二酰亚胺部分。Whittaker M.等还探讨了带有P1环亚氨基和各种锌结合基(琥珀酰异羟肟酸、羧酸、硫羟基、含三价磷的基团)的其它MMP抑制剂。
上述化合物看起来是MMP8和MMP9的良好抑制剂(PCT专利申请WO9858925，WO9858915)。它们带有嘧啶-2，3，4-三酮锌结合基。
下列化合物作为MMP抑制剂是未知的日本专利JP 5097814号(1993)中描述了用作制备抗生素中间体的化合物、包括具有下列通式的化合物的制备方法 Morton等(1993，J Agric Food Chem41(1)148-152)描述了包括具有下列通式的化合物在内的具有杀真菌活性的化合物的制备方法
Dalgatov，D等(1967，Khim.Geterotsikl.Soedin.5908-909)描述了下列化合物的合成方法，但没有提示该化合物的用途 Crooks，P等(1989，J.Heterocyclic Chem.26(4)1113-17)描述了测试小鼠中抗惊厥活性的下列化合物的合成方法 Gramain，J.C等(1990)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas109325-331)描述了下列化合物的合成方法 日本专利63079879号(1988)中描述了中间体至重要氨基酸的合成方法。已经将下列化合物用作原料 Wolfe，J等(1971，Synthesis6310-311)描述了下列化合物的合成方法，但没有提示该化合物的用途 Moharram等(1983，Egypt J.Chem.26301-11)描述了下列化合物 匈牙利专利26403号(1983)中描述了下列化合物的合成方法和作为食品添加剂的用途
我们现在已经发现了新的一类属于金属蛋白酶抑制剂且特别用于抑制诸如MMP-12这样的MMPs的化合物。这些化合物是带有在已知金属蛋白酶抑制剂中未发现的金属结合基的金属蛋白酶抑制剂。特别地，我们已经发现了属于有效MMP12抑制剂且具有理想活性分布的化合物。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药动学特性。
本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物含有金属结合基和一个或多个其他官能基或侧链，其特征在于所述的金属结合基具有下列通式(k) 其中X选自NR1、O、S；Y1和Y2独立地选自O、S；R1选自H、烷基、卤代烷基；上述任意的烷基可以是直链或支链的；上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
金属蛋白酶抑制剂是抑制金属蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根据非限制性实施例，所述的抑制剂化合物可以在体外显示出0.1-10000纳摩尔范围、优选0.1-1000纳摩尔范围的IC50s。
金属结合基是能够结合酶活性位点上的金属离子的官能基。例如，所述的金属结合基是MMP抑制剂中螯合活性部位锌(II)离子的锌结合基。通式(k)的金属结合基于5元环结构且优选乙内酰脲基、最优选-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
目前我们在本发明的第一个方面中提供了通式I的化合物
其中X选自NR1、O、S；Y1和Y2独立地选自O、S；Z选自NR2、O、S；m是0或1；A选自键、(C1-6)烷基、(C1-6)链烯基，(C1-6)卤代烷基，或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；R1选自H、烷基、卤代烷基；R2选自H、烷基、卤代烷基；R3和R6独立地选自H、卤原子(优选F)、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、杂烷基-环烷基、杂烷基-杂环烷基、环烷基-烷基、环烷基-杂烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基-杂烷基、烷基芳基、杂烷基-芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂烷基-杂芳基、芳基烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、联芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、联杂芳基、含有3-7个环原子的环烷基或杂环烷基，其中所述的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羟基、磺酰基(sulfone)、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基(sulfonamido)、卤代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；R4选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基；R5是含有各自为3-7个环原子的两个环或三个环结构的二环或三环基，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中各环结构上任选独立地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、硫羟基、硫代烷基、羟基、烷基羰基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、羰基、羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、羧基；R5是二环或三环基团，其中各环结构与相邻环结构通过键、-O-、-S-、-NH-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、磺酰基、羧基(C1-6)烷基连接或与相邻环结构稠合；R2和R4可以任选地连接成含有多达7个环原子的环或R3和R6可以连接成含有多达7个环原子的环；上述或下述的任意杂烷基是含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团的杂原子取代的烷基，(杂原子基团是杂原子或杂原子基团)；上述或下述任意的杂环烷基或杂芳基含有独立地选自N、O、S、SO，SO2的杂原子基团；上述或下述任意的烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；除非另有说明，上述任意的烷基优选是(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基；条件是
当X是NR1、R1是H、Y1是O、Y2是O、Z是O、m是0、A是键、R3是H，R4是H且R6是H时，R5不是n-甲基苯并咪唑或5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；当X是S、Y1和Y2中至少一个是O、m是0、A是键、R3是H或甲基、R6是H或甲基时，R5不是喹喔啉-1，4-二氧化物。
优选的通式I化合物是这样一些化合物，其中用途下列情况中的任意一种或多种X是NR1；Y1和Y2中至少一个是O；尤其是Y1和Y2均为O；Z是O；m是0；A是键；R1是H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；尤其是R1是H或(C1-3)烷基；最特别是R1是H；R3是H、烷基或卤代烷基；尤其是R3是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；R4是H、烷基或卤代烷基；尤其是R4是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；最特别的是R4是H；R5是含有两个各自为5个或6个环原子的任选取代的环结构的二环基团且它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；尤其是R5含有两个5或6元芳基或杂芳基环；更特别的是R5是任选取代的联苯，诸如对-联苯或对苯氧基苯基；R6是H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基-烷基、烷基-环烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基-烷基、烷基-杂环烷基、杂芳基-烷基或杂烷基-芳基；尤其是R6是烷基、氨基烷基或杂芳基-烷基。
本发明的具体化合物包括通式I的化合物，其中Y1和Y2中至少一个是O(优选Y1和Y2均为O)，且X是NH，而m是0；或Y1和Y2中至少一个是O，且X是NH，且Z是O，且A是键，而R3和R4独立地选自H、烷基或卤代烷基；或Y1和Y2均为O，且X是NH，而m是0，且Z是O，而R4是H。
现在我们在本发明的另一个方面中提供了通式Ib的化合物通式Ib 其中X选自NR1、O、S；Y1和Y2独立地选自O、S；Z选自NR2、O、S；m是0或1；A选自键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；B选自键、-O-、-S-、-NH-、酰胺、氨基甲酸酯、羰基、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；R1选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R2选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R3选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R4选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R6选自H、烷基、杂烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)杂芳基、烷基-(C3-7)环烷基、烷基-(C3-7)杂环烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)杂芳基、杂烷基-(C3-7)环烷基、杂烷基-(C3-7)杂环烷基、杂烷基-(C3-7)芳基、杂烷基-(C3-7)杂芳基、(C3-7)环烷基-烷基、(C3-7)杂环烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)杂芳基-烷基、(C3-7)环烷基-杂烷基、(C3-7)杂环烷基-杂烷基、(C3-7)芳基-杂烷基、(C3-7)杂芳基-杂烷基；
R6中的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自羟基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羟基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是单环基团且G2选自单环基和二环基；或G1是二环基且G2是单环基，其中所述的单环基含有一个环结构且所述的二环基含有两个彼此稠合或通过如上所定义的B彼此连接的环结构，各环结构含有多达7个环原子且各环结构独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中各环结构任选独立地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、硫代烷基、羟基、烷基羰基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、卤代烷氧基；R3和R6任选地可以连接成含有多达7个环原子的环。
通式Ib的优选化合物是这样一些化合物，其中用途下列情况中的一种或多种X是NR1；Y1和Y2中至少一个是O；尤其是Y1和Y2均为O；Z是O；m是0；A是键、(C1-6)烷基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；
B是键、乙炔、CON(酰胺)、(C1-C4)烷氧基、-O-、-S-或-NH-；R1是H或甲基；R3是H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R4是H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基。
特别优选的通式Ib的化合物是这样一些化合物，其中X是NR1且R1是H；且Y1是Y2均为O；且Z是O；且m是0；且A是键；且B选自键、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；R3是H；且R4是H。
由此我们提供了通式Ic的化合物通式Ic 其中B选自键、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；G1、G2和R6各自如对通式Ib所定义。
优选的通式Ic化合物是这样一些化合物，其中用途下列情况中的一种或多种B选自键、-O-、-S-或CH2O；最优选B选自键、-O-、CH2O；G2是含有芳环的单环基；最优选G2是苯基；G1是含有至少一个芳环的单环或二环基；最优选G1是含有至少一个5或6元芳环的单环或二环基；R6选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)杂烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-6)烷基；优选的杂芳基是吡啶、二嗪类(诸如嘧啶)或唑类(诸如咪唑)；优选的杂环烷基是吗啉代、哌啶或哌嗪；优选的杂烷基是氨基-(C1-C6)烷基；杂芳基上优选的取代基是卤素；杂烷基和杂环烷基中的胺类上的优选取代基是烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基或烷氧基羰基。
由此我们提供了通式Id的化合物通式Id 其中B选自键、O或CH2O；G1是含有至少一个5或6元芳环的单环或二环基；R6是H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基-氨基甲酸烷基酯、烷基-烷基-脲、烷基磺酰基-烷基、N-烷基-烷基氨磺酰基、杂芳基-烷基；L选自H、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、硝基、氰基、卤素；或L是下列基团T-U-V-其中V与G1连接且V选自CH2、O、NCO、NCOO、NCON或NSO2；U是(C1-5)烷基；T选自羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基酰胺、咪唑基、三吡咯基或吡咯烷酮。
优选的通式Id化合物是这样一些化合物，其中用途下列情况中的任意一种或多种G1选自苯基、吡啶基、萘基或喹啉；R6选自H、(C1-6)烷基、羟基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基；最特别的是R6是H、甲基、吡啶基甲基、N-取代的氨基-(C1-4)烷基(优选的N-取代基是烷基、烷基磺酰基或氨基甲酸烷基酯)；
L选自H、(C1-5)烷基、(C1-5)卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(C1-5)烷基氨基、酰氨基、(C1-5)烷基酰氨基、氨基甲酸(C1-5)烷基酯、(C1-5)烷基脲、(C1-5)烷基磺酰基、(C1-5)烷基氨磺酰基、硝基、氰基、卤素；或L是基团T-U-V-，其中V如对通式Ic所定义，U是非支链的(C1-5)烷基，且T选自羟基、烷氧基、氰基、氨基、(C1-3)烷氨基、(C1-3)烷基磺酰基、(C1-3)烷基氨磺酰基、氨基甲酸(C1-3)烷基酯、(C1-3)烷基脲、(C1-3)烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮；当G1是6元环时，L是间位或对位取代基。
通式I、Ib、Ic或Id化合物上R6的适宜基团包括如下 通式I化合物上R5的适宜基团或通式Ib、Ic或Id化合物上的G1-B-G2的适宜基团包括如下
应理解对本发明化合物中的具体取代基和取代基数量进行选择以避免空间上不需要的组合。
各典型的化合物代表本发明的具体和独立的方面。
如果旋光中心存在于本发明的化合物中，那么我们公开了这些化合物的所有各个旋光体和其组合及其相应的外消旋物作为本发明的各具体的实施方案。可以使用公知方法(参照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)将外消旋物分离成各个旋光体，所述的方法包括例如形成带有适宜旋光辅助物质的非对映衍生物，随后分离且然后裂解所述的辅助物质。
应理解本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。本发明化合物中存在一个或多个不对称中心(手性中心)可以产生立体异构体且在每种情况中应理解本发明可以扩展至所有这类立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括其外消旋混合物的混合物。
在本发明的化合物中存在互变体时，我们公开了这些化合物的所有各个互变体和其组合作为各具体的实施方案。
如上所述的本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们是MMP12抑制剂。上述对本发明化合物的每种说明代表本发明独立和具体的实施方案。
本发明的某些化合物特别用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制剂。本发明的某些化合物特别用作聚集蛋白聚糖酶抑制剂，即聚集蛋白聚糖降解抑制剂。
本发明的化合物显示出有利的选择性分布。尽管我们不希望受到理论考虑的限制，但是根据上述对任意MMP1抑制活性说明中的任意一种认为本发明的化合物显示出选择性抑制作用，根据非限制性实施例，它们可以显示出超过任意MMP1抑制活性100-1000倍的选择性。
可以将本发明的化合物以药物上可接受的盐提供。它们包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐这样酸加成的盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面中，合适的盐有碱式盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，例如三乙胺盐。
还可以将所述的化合物以在体内可水解的酯类提供。这些化合物是在人体内水解而生成母体化合物的药物上可接受的酯类。例如可以在试验中通过静脉内对测试动物给予所述化合物且随后检验测试动物体液来鉴定这类酯。羧基的适宜体内可水解的酯类包括甲氧基甲基，而羟基的适宜体内可水解的酯类包括甲酰基和乙酰基、尤其是乙酰基。
为了使用本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物(包括通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其药物上可接受的盐或或其体内可水解的酯来治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，一般按照标准药物实施方式将所述的化合物配制成药物组合物。
因此，我们在另一个方面中提供了包括本发明化合物(诸如通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药物上可接受的载体的药物组合物。
可以按照标准方式、例如通过口服、局部、非肠道、口含、鼻部、阴道或直肠给药或通过吸入方式给予本发明的药物组合物来治疗需要治疗的疾病或疾患。为了这些目的，可以通过本领域中公知的方法将本发明的化合物配制成剂型，例如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏、凝胶、鼻部喷雾剂、栓剂、细粉或吸入用气溶胶以及非肠道用(包括静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬液或无菌乳剂。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种具有用于治疗上文所述的一种或多种疾病或疾患的有价值的药剂或与这些药剂共同给药(同时或依次)。
一般将本发明的药物组合物对人给药，例如使得接受的每日剂量为0.5-75mg/kg体重(且优选0.5-30mg/kg体重)。可以根据需要将该每日剂量分次给药，所接受的化合物的确切量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别并取决于按照本领域中公知的原理治疗的具体疾病或疾患。
一般来说，单位剂型含有约1mg-500mg的本发明化合物。
因此，我们在另一个方面中提供了用于人体或动物体治疗方法或用作治疗剂的通式I化合物(尤其是通式Ib、Ic、Id的化合物)或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。我们公开了由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患治疗中的用途。我们特别公开了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3和/或聚集蛋白聚糖酶介导的疾病或疾患治疗中的用途；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患治疗中的用途；最特别的是在由MMP12介导的疾病或疾患治疗中的用途。
我们在另一个方面中提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。
我们还公开了通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
金属蛋白酶介导的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；关节炎(诸如类风湿性关节炎和骨关节炎)；动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；侵害和转移；包括组织破坏在内的疾病；髋关节置换中的松弛；牙周病；纤维变性疾病；梗死和心脏病；肝和肾纤维化；子宫内膜异位症、与胞外基质缺陷相关的疾病；心衰；主动脉瘤；与诸如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)这样的CNS相关疾病；血液病。
本发明化合物的制备方法本发明在另一个方面中提供了如下(b)-(h)所述的通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的制备方法(X、Y1、Y2、Z、m、A和R1-R6如上文对通式I化合物所定义)。
(a)可以通过已知方法将本发明的化合物转化成盐，特别是药物上可接受的盐，或反之亦然；可以通过已知方法将本发明的化合物的盐、尤其是药物上可接受的盐转化成不同的盐、尤其是药物上可接受的盐。
(b)可以通过使通式IIa的化合物与通式IIIa的化合物或通式IIIa化合物的适宜被保护形式反应(如反应方案1所示)且此后任选形成其药物上可接受的盐或体内可水解的酯来制备本发明的化合物，其中Z＝O且R4＝H反应方案1 用碱、优选在环境温度至回流的温度范围内处理溶于适宜溶剂中的通式IIa的醛类或酮类和通式IIIa的化合物。优选的碱溶剂组合包括溶于溶剂的脂族胺类，诸如三乙胺、吡咯烷或哌啶，所述的溶剂诸如有甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺，如果必要添加水以溶解所述试剂(Phillips，AP和Murphy，JG，1951，J.Org.Chem.16)；或溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷锂(Mio，S等，1991，Tetrahedron472121-2132)；或溶于异丙醇-水的氢氧化钡八水合物(Ajinomoto KK，1993，日本专利05097814号)。
优选当用该方法制备本发明的化合物时，R3、R5或R6不含其它官能团，诸如醛类、酮类、卤代基团或本领域技术人员众所周知的具有干扰键形成反应、与之竞争或抑制键形成反应的能力的任意其它基团。
应理解许多相关原料是商购的或可以通过已知方法合成或可以在科学文献中找到。
为了制备通式IIIa(R6如上文所所述)的化合物，可以使R6是H的通式IIIa、化合物与适宜的醛或酮反应，随后脱水且然后用本领域技术人员众所周知的方法还原产生的双键。
(c)还可以如对下面的反应方案2和3中的4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z＝O、R4＝H且X＝N或NR1，尤其是其特定的立体异构体。
反应方案2 反应方案3 以通式IV的丙烯酸酯衍生物作为原料，经二醇类VIa或Vib进行不对称环氧化、随后用水进行区域性选择性开环或不对称二羟基化。根据环氧化或二羟基化中手性助剂的不同，可以得到通式VIa或VIb的二醇类的所示立体异构体或其对映体。(例如，Ogino，Y.等，1991，Tetrahedron Lett.32(41)5761-5764；Jacobsen，E.N.等，1994，Tetrahedron，50(15)4323-4334；Song，C.E.等，1997，Tetrahedron Asymmetry，8(6)841-844)。用有机碱和亚硫酰氯处理且随后进行四氧化钌催化氧化而得到环硫酸酯类VIIa和VIIb。
通过在二甲基甲酰胺中用叠氮化钠处理、随后在进行有水处理前谨慎水解半硫酸酯中间体而将通式VIIa和VIIb的环硫酸酯类转化成通式VIIIa和VIIIb的羟基叠氮化物(反应方案3)。(Gao，Sharpless，1988，J.Am.Chem.Soc.，1107538；Kim，Sharpless，1989，Tetrahedron Lett.，30655)。水解通式VIIIa和VIIIb的羟基氮化物并还原成β-羟基-α-氨基酸(反应方案3中未表示)，优选用LiOH的THF溶液水解，随后用硫化氢、甲醇或有机膦中的镁经斯托丁方法还原。在用氰酸酯和酸的含水介质溶液处理时，而β-羟基-α-氨基酸产生通式Ia的化合物。
(d)还可以如对反应方案2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z＝O且R4不是H，尤其是其特定的立体异构体。可以通过使反应方案2中的通式V的环氧化物与通式R4-OH的醇反应、产生醇类Via来制备这些化合物。随后通过用磷叠氮酸(phosphoazidate)转化成氮化物(Thompson，A.S.等，1993，J.Org.Chem.58(22)5886-5888)而得到反应方案3中的叠氮基酯类VIIIa的醚类似物，可以进行到步骤(c)中所述的终产物。可以适当保护醇类R4-OH中的基团R4和基团R3、R5和R6。可以在转化成通式Ia的乙内酰脲类后作为最终的步骤除去保护基。
(e)还可以如对反应方案2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z是S或NR2且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立体异构体。可以通过用硫醇类R4-SH或胺类R4-NH2使通式V的环氧化物开环(反应方案2)且此后进行如对反应方案3中醇类VIIIa和VIIIb所述进行类似转化来合成这些化合物。当使用R4-NH2的胺类时，必须N-保护中间体氨基醇类，尤其是当基团R4是正烷基时更是需要如此。
(f)还可以如对反应方案2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中X是S且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立体异构体。可以通过使通式VIIa或VIIb的环硫酸酯类或通式VIa的α-羟基酯类经其磺酸酯类与硫脲或酸反应来制备这些化合物(1997，日本专利09025273号)。
例如通过Wittig或Horner-Emmons反应由醛类和乙酸的磷鎓或膦酸酯衍生物广泛得到通式IV的丙烯酸酯衍生物(例如，van Heerden，P.S.等，1997，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(8)141-1146)。
(g)可以在50-100℃下的密闭容器中通过使通式IId适当取代的醛或酮与碳酸铵和氰化钾在醇水溶液中反应4-24小时来制备本发明的化合物，其中X＝NR1且R1＝H。
通式IId的某些醛类或酮类的制备方法如下所述Marte，A.-M.等，Tetrahedron Lett.，1990，31(18)2599-2602；Kren，V等，1993，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，4341-343；Schmittel，M.等，1990，Angew.Chem.，102(10)1174-1176；Chakraborty，R.等，1992，Synth.Commun.，22(11)1523；Harder，T.等，1994，Tetrahedron Lett.，35(40)7365-7368；Ruder，S.M.，1992，Tetrahedron.Lett.，33(9)2621-2624；Maeda，H.等，1997，Chem.Pharm.Bull.，45(11)1729-1733；Montana，J.G.等，1994，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，192289-2290；Davis，B.R.等，1992，Aust.J.Chem.45(5)865-875.
所述醛类或酮类中的某些可以通过醛醇缩合反应得到(m＝1，Z＝O)Mahrwald，R，等，1998，J.Am.Chem.Soc.，120(2)413-414；Auerbach，R.A.，等，1988，Org.Synth.，VI692；Mukaiyama，T.；1977，Angew.Chem.，(Int.Ed.)16；Shimizu，N.等，1983，Bull.Chem.Soc.Jpn.，56(12)853；Maruoka，K.等，1986，J.Am.Chem.Soc.，108(13)3827。
通式IId化合物的已知制备方法如下表1中所列
表1
(h)还可以按照下面的反应方案4所述合成本发明的化合物。合适的目的化合物包括实施例8中所述的取代的5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮系列和取代的5-[4-苯氧基-苯基]-羟基-甲基-咪唑烷-2，4-二酮系列。
关键反应是形成目的化合物的醛醇缩合反应(方法C)。该反应中的合成中间体是由氨基酸制备的5-乙内酰脲类(方法A)和通过Suzuki偶联(方法B)、按照常规方式制备的醛类。方法C还产生了化合物1.和2.，可以将它们用于进一步的转化Suzuki偶联(方法D)和酰胺偶联(方法E)。
醛醇缩合反应得到了非对映体混合物。通过色谱法或在某些情况中通过结晶分离外消旋物。可以通过手性色谱法拆解对映体。
反应方案4 可以例如在下列试验中评价本发明的化合物分离的酶试验例如包括MMP12、MMP13的基质金属蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表达并纯化重组人MMP12催化结构域。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在室温下的试验缓冲液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中将MMP12(50ng/ml终浓度)保温30分钟。通过测定λex328nm和λem393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Joumal2711544-1550(1996)]所述表达并纯化重组人proMMP13。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性在21℃下使用1mM氨基苯汞酸(APMA)将纯化的proMMP13活化20小时；在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2在35℃下的试验缓冲液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.5的0.1M Tris-HCl)中将活化的MMP13(11.25ng/试验)保温4-5小时。通过测定λex 328nm和λem393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
可以使用对特定MMP而言最佳的底物和缓冲液条件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述将类似的方案用于其它表达和纯化的pro MMPs。
包括例如TNF convertase的Adamalysin族使用部分纯化的分离的酶试验评价化合物抑制proTNFαconvertase的能力，所述的酶获自如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述的THP-1膜。通过在26℃和有或没有测试化合物存在的情况下使用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2在试验缓冲液(含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)将部分纯化的酶保温18小时来测定该纯化酶的活性及其抑制量。除使用λex 490nm和λem 530nm外，对MMP13测定抑制的量。如下合成底物。将该底物的肽部分以手工方式装配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上或通过标准方法装配在自动肽合成仪上，所述的标准方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿鎓(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作为偶联剂与至少4-或5-倍过量的Fmoc-氨基酸和HBTU。对Ser1和Pro2进行双偶联。使用下列侧链保护策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。装配后，通过用DMF处理Fmoc-肽基-树脂而除去N-末端Fmoc-保护基。通过在70℃下用1.5-2当量的4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已经用二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的DMF溶液预活化]处理1.5-2小时使由此获得的氨基-肽基-树脂酰化。然后同时使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并通过用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸处理使其从树脂上裂解。通过蒸发、与乙醚一起研磨并过滤来分离二甲氧基荧光素基-肽。使分离的肽与4-(N-马来酰亚氨基)-荧光素在含有二异丙基乙胺的DMF中反应，通过RP-HPLC纯化产物且最终通过从乙酸水溶液中冻干来分离。通过MALDI-TOF MS和氨基酸分析表征产物。
天然底物可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公开的方法及其中所述的抗体来检测作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述测定起抑制剂作用的化合物对胶原酶的功效。
在基于细胞/组织活性试验中作为抑制膜sheddases，诸如TNFconvertase的活性剂的金属蛋白酶活性抑制作用可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述检测释放的TNF的ELISA评价本发明化合物在THP-1细胞中抑制TNFα产生的细胞加工的能力。可以按照类似方式使用适宜细胞系并使用检测脱落(shed)蛋白的合适抗体测试诸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述这样的其它膜分子的转化或脱落。
作为抑制基于细胞的侵害的活性剂的试验可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research473239-3245中所述测定本发明化合物在侵害试验中抑制细胞迁移的能力。
作为抑制全血TNF sheddase活性的活性剂的试验在人全血试验中评价本发明化合物抑制TNFα产生的能力，其中将LPS用于刺激TNFα释放。用培养基(RPMI1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀释获自志愿者的肝素化(10个单位/ml)人血并在37℃下和加湿(5％CO2/95％空气)培养箱中与20μl测试化合物(一式三份)在DMSO或适宜载体中一起保温(160μl)30分钟，此后添加20μl LPS(大肠杆菌0111B4；终浓度10μg/ml)。每次试验包括单独与培养基一起保温的稀释血液对照组(6孔/平板)或已知TNFα抑制剂作为标准物。然后在37℃(加湿培养箱)下将平板保温6小时、离心(2000rpm 10分钟；4℃)、收集血浆(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，随后通过ELISA分析TNFα浓度。
作为抑制体外软骨降解的活性剂的试验基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述评价本发明化合物抑制软骨中聚集蛋白聚糖或胶原蛋白成分降解的能力。
药动学试验为了评价本发明化合物的清除特性和生物利用度，使用体内药动学试验，该试验用途上述合成底物试验或可选的HPLC或质谱分析。这是一类可以用于评价一定范围种类的化合物清除率的试验。对动物(例如大鼠、绒猴)经静脉内或口服给予化合物的可溶性制剂(诸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在随后的时间点(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分钟)取血样放入适宜的含10U肝素的容器中。离心后得到血浆级分并用乙腈(80％w/v终浓度)沉淀血浆蛋白。在-20℃下经30分钟后，通过离心沉淀血浆蛋白并使用Savant真空离心高速浓缩器将上清液级分蒸发至干。将沉淀物在试验缓冲液中再溶解且随后使用合成底物试验分析化合物含量。简单地说，对进行评价的化合物制作化合物浓度-反应曲线。评价再溶解血浆萃取物的系列稀释物的活性并使用考虑到总血浆稀释因素的浓度-反应曲线计算原始血浆样品中存在的化合物的量。
体内评价作为抗-TNF活性剂的试验在大鼠中评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适宜途径、例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)对数组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)给予化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后使用升高浓度的CO2处死大鼠并通过后大静脉将血放成5个单位肝素钠/ml血。立即将血样置于冰上并在4℃下以2000rpm离心10分钟且将收集的血浆冷冻在-20℃下以用于随后的对LPS-刺激的人血产生TNFα的作用的试验。将大鼠血浆样品融化并向96U孔平板中各加入175μl样品至一组设定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并将平板在37℃(加湿培养箱)下保温30分钟。向各孔中加入LPS(25μl；终浓度10μg/ml)且再持续保温5.5小时。将对照孔与单独的25μl培养基一起保温。然后以2000rpm将平板离心10分钟并将200μl上清液转至96孔平板上且冷冻在-20℃下以便于随后通过ELISA分析TNF浓度。
通过提供的软件得到的数据分析计算出了各化合物/剂量 作为抗关节炎药的试验在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定义的胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)中测试如作为抗关节炎药的化合物活性。在这种模型中，溶于酸的天然II型胶原蛋白在以溶于弗氏不完全佐剂所得到的溶液形式给药时使大鼠产生了多关节炎。可以将类似的条件用于诱发小鼠和灵长类中的关节炎。
作为抗癌药的试验可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15399-439所述、例如使用B16细胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10届CI-EORTC研讨会摘要283p75中所述)评价作为抗癌药的化合物的活性。
作为抗肺气肿药的试验可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述评价作为抗肺气肿药的化合物的活性。
现在通过下列实施例说明本发明但本发明并不限于下列实施例一般分析方法在VarianUnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz仪器上记录1H-NMR波谱。将氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中心溶剂峰用作内标。在安装了APCI电离室的Agilent 1100 LC-MS系统上得到低分辨率质谱。
如果不另有说明，则使用表2和3中所述的商购原料或中间体。
实施例15-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 将4-联苯甲醛(182mg，1.0mmol)和三甲胺(45％的水溶液，160μl，1.0mmol)加入到5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(114mg，1.0mmol)溶于甲醇(4.0ml)和水(1.0ml)所得到的温溶液中。在使用氮气作为惰性气体的环境中将该反应体系加热至回流状态下16小时。
将该溶液冷却、蒸发并在二氯甲烷/甲醇的100/l混合物(15ml)中搅拌。过滤、用相同的溶剂混合物(10ml)洗涤沉淀物并通过抽空气干燥而得到5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(190mg)，收率为64.1％，根据HNMR发现它是60/40的非对映体混合物。
将异构体混合物(180mg)溶于二噁烷(8ml)和水(4ml)。在Chromasil C18250/20mm柱(KR-100-5-C18)上进行制备型HPLC，其中在25分钟内使用20/80-40/60乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，从而得到两种分离的非对映体，总收率为43.5％。
通过比较5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮的两种非对映体的HNMR对每种异构体进行预先立体结构测定，在5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮的两种非对映体中，预先通过不同的NMR实验具体测定两者的非对映体结构。1-NH质子和与咪唑烷酮连接的苯基的位移特别表明了这种非对映体的排列。
(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；7.66(2H，d，J＝7.61Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，t，J＝7.68Hz)；7.37(2H，d，J＝8.27Hz)；7.35(1H，t，J＝7.62Hz)；5.92(1H，bs)；4.67(1H，s)；1.44(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.79；156.25；139.74；139.39；139.14；128.91；128.20；127.37；126.51；125.54；75.32；66.96；21.22。
APCI-MS m/z297.3[MH+]。
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.48(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.48Hz)；7.64(2H，d，J＝8.29Hz)；7.56(1H，s)；7.48-7.45(4H，m)；7.36(1H，t，J＝7.30Hz)；5.75(1H，d，J＝4.73Hz)；4.65(1H，d，J＝3.57Hz)；1.08(3H，s)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)177.89；157.28；139.88；139.44；139.27；128.95；128.47；127.38；126.54；125.89；74.68；66.18；20.22。
APCI-MS m/z297.3[MH+]。
使用与实施例1中给出的方法类似的方法制备实施例2-4中所述的化合物。
实施例2(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.33(1H，s)；8.10(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.20Hz)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，dd，J＝8.20/7.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.24Hz)；7.35(1H，t，J＝7.48Hz)；5.89(1H，bs)；4.97(1H，d，J＝2.5Hz)；4.40(1H，d，J＝2.5Hz)。
APCI-MS m/z283.1[MH+]。
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮APCI-MS m/z283.1[MH+]。
实施例35-(联苯-4-基-羟基-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.81(1H，s)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.30/7.50Hz)；7.42(2H，d，J＝8.30Hz)；7.36(1H，t，J＝7.50Hz)；6.24(1H，d，J＝3.96Hz)；5.36(1H，t，J＝3.95Hz)；5.06(1H，d，J＝4.03Hz)。
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮]。
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.04(1H，s)；7.67(2H，d，J＝8.30Hz)；7.65(2H，d，J＝8.30Hz)；7.51(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.40Hz)；7.36(1H，t，J＝7.40Hz)；6.22(1H，d，J＝5.20Hz)；5.42(1H，dd，J＝5.20/2.60Hz)；5.02(1H，d，J＝2.60Hz)。
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮]。
实施例45-(联苯-4-基-羟基-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.53(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.20Hz)；7.63(2H，d，J＝8.43Hz)；7.46(2H，dd，J＝7.71/7.20Hz)；7.38(2H，d，J＝8.63Hz)；7.35(1H，t，J＝7.63Hz)；6.01(1H，d，J＝4.16Hz)；5.13(1H，dd，J＝4.18/2.60Hz)；4.33(1H，d，J＝2.58Hz)；2.97(3H，s)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.63；156.83；139.78；138.97；138.95；128.89；127.35；127.13；126.53；125.91；71.28；67.81；28.63。
APCI-MS m/z297.1[MH+](SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.73(1H，s)；7.70(4H，m)；7.54(2H，d，J＝8.22Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.10Hz)；7.36(1H，t，J＝7.11Hz)；5.96(1H，d，J＝6.06Hz)；5.11(1H，dd，J＝6.06/2.14Hz)；4.38(1H，d，J＝2.14Hz)；2.33(3H，s)。
APCI-MS m/z297.1[MH+]实施例55-[羟基-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
按照与实施例1给出的方法制备该化合物，不用制备型HPLC，而用快速色谱(SiO，二氯甲烷/甲醇梯度至100/4)得到60mg标题化合物、为白色固体，收率为20.1％(非对映体混合物)。HNMR证实非对映异构体混合物的比例为1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.51(1H，bs)；10.37(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.56(1H，s)；7.40-7.29(6H，m)；7.16-7.09(4H，m)；7.05-7.02(4H，m)；6.96(2H，d，J＝8.71Hz)；6.89(2H，m)；5.89(1H，d，J＝3.91Hz)；5.78(1H，d，J＝5.68Hz)；4.93-4.90(2H，m)；4.34(1H，dd)；4.25(1H，dd)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)174.04；173.05；158.09；157.40；156.89；156.83；156.31；155.63；144.01；141.69；129.96；129.94；129.55；129.15；123.20；123.06；122.26；121.28；118.44；118.06；118.02；117.80；117.46；116.76；71.98；70.28；64.01。
APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O]。
实施例65-[羟基-(4-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 按照与实施例1给出的方法制备该化合物，不用制备型HPLC而用萃取(SiO，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/3)得到40mg标题化合物、为白色固体，收率为13.4％(非对映体混合物)。HNMR证实非对映异构体混合物的比例为1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.49(1H，bs)；10.36(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.55(1H，s)；7.41-7.35(6H，m)；7.31(2H，d，J＝8.60Hz)；7.13(2H，ddd，J＝7.44/3.52/1.14Hz)；7.01-6.92(8H，m)；5.84(1H，d，J＝3.76Hz)；5.74(1H，d，J＝5.55Hz)；4.91(2H，m)；4.34(1H，dd，J＝3.03/1.05Hz)；4.22(1H，DD，2.68/1.52Hz)。APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O]。
实施例7按照对上述实施例所述的方法制备下列化合物。
5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z283[MH+-H2O]。
5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z314.9[MH+]。
5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z357.1[MH+]。
5-[(4′-氯-联苯-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z298.9[MH+-H2O]。
5-[(4′-氯-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z331[MH+]。
5-[(4′-氯-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-(联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-羟基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z313.0[MH+]。
实施例8按照反应方案4中方法C(上述说明书中所示)合成化合物。
(a)中间体乙内酰脲的制备(反应方案4中的方法A)按照下面的反应方案5，分两步由一般氨基酸分离中间体4制备乙内酰脲5。
反应方案5(方法A) 表2中列出了合成的中间体乙内酰脲。一般制备方法如下。在80℃下将氨基酸3(25mmol)和氰酸钾(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的淤浆加热约1小时。将澄清溶液冷却至0℃并用浓盐酸(水溶液)酸化至pH为1。将所得白色沉淀4在回流状态下加热0.5-1小时且然后在冰上冷却。在某些情况中，加热1小时后尚未实现完全转化。在这些情况中，再次在相同条件下处理粗物质。过滤白色固体、用水洗涤、干燥并通过HNMR和LCMS分析。
表2中间体乙内酰脲
(b)中间体醛的制备(反应方案4中的方法B)按照下面的反应方案6所述，通过不同商购苯基溴与4-甲酰基苯基硼酸之间的Suzuki偶联来制备取代的苯甲醛类。
反应方案6(方法B)
4-吡啶-2-基-苯甲醛如下制备该化合物。使4-甲酰基苯基硼酸(195mg，1.3mmol)、2-溴吡啶(102.7mg，0.65mmol)和K2CO3粉末(1.07g，7.8mmol)在二噁烷(12ml)和水(2ml)中的混合物脱氧合(真空和氩气环境中)。加入二乙酸钯(30mg，0.2mol％)并将该混合物在80℃下的氩气环境中搅拌2小时。
将该淤浆冷却至室温。过滤并蒸发而得到粗产物。进行制备型HPLC(Chromasil C18柱，乙腈、水和三氟乙酸)得到标题化合物4-吡啶-2-基-苯甲醛(72mg，收率为60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(1H，s)；8.73(1H，d，J＝4.20Hz)；8.31(2H，d，J＝8.20)；8.11(1H，d，J＝8.01)；8.03(2H，d，J＝8.20)；7.97(1H，m)。
APCI-MS m/z184.2[MH+]。
按照相同方法制备其它取代的苯甲醛类(表3中所列)。
表3取代的苯甲醛类
(c)中间体乙内酰脲类与醛类的醛醇缩合(反应方案4中的方法C)一般方法以合成下面的5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮说明。
5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮将商购的4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(201.5mg，1.0mmol)、5-丙基-乙内酰脲(438mg，3.08mmol)和45％三甲胺水溶液(0.240ml，1.5mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)中回流20小时。
蒸发并进行制备型HPLC(C18柱，乙腈、水和三氟乙酸)而得到标题化合物5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(11mg，0.03mmol)，收率为3％，为纯外消旋物体的白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(1H，s)；7.99(1H，s)；7.70(2H，dd，J＝4.38，5.37Hz)；7.75(2H，d，J＝8.44Hz)；7.35(2H，d，J＝8.03Hz)；7.27(2H，dd，J＝4.59，8.60Hz)；5.89(1H，d，J＝4.42Hz)；4.66(1H，d，J＝4.34Hz)；1.96(1H，dd，J＝12.89，4.36Hz)；1.71(1H，dd；J＝12.95，4.77Hz)；1.32(1H，m)；1.10(1H，m)；0.89(3H，t，J＝7.49Hz)。
APCI-MS m/z343.1[MH+-OH]。
按照相同方法制备下列化合物。
5-[4-苯氧基-苯基]-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，bs)；8.06(1H，s)；7.38(2H，dd，J＝3.94，7.60Hz)；7.28(2H，d，J＝8.62Hz)；7.13(1H，t，J＝7.43Hz)；6.96(2H，d，J＝8.75Hz)；6.91(2H，d，J＝8.61Hz)；5.89(1H，d，J＝4.33Hz)；4.62(1H，d，J＝4.48Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z313.0[MH+]。
4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄酯。
由商购原料制备。
APCI-MS m/z362.1[MH+]。
5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮由商购原料制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.09(1H，s)；7.71(2H，dd，J＝4.47，5.60Hz)；7.60(2H，d，J＝8.27Hz)；7.38(2H，d，J＝8.33Hz)；7.28(2H，dd，J＝5.05，8.68Hz)；5.88(1H，d，J＝3.90Hz)；4.97(1H，t，J＝3.29Hz)；4.39(1H，d，J＝2.64Hz)。
APCI-MS m/z301.2[MH+]。
5-乙基-5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通过4′-氟-联苯-4-醛和5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；7.96(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.77/5.53Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20Hz)；7.35(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.87Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.66(1H，d，4.39Hz)；1.98(1H，m)；1.75(1H，m)；0.78(3H，t，J＝7.34Hz)。
APCI-MS m/z329.1[MH+]。
5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮通过4′-氟-联苯-4-醛和5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；7.98(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.68/5.44Hz)；7.56(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.77Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.94(1H，m)；1.70(1H，m)；1.31(1H，m)；1.10(1H，m)；0.88(3H，t，J＝7.34Hz)。
APCI-MS m/z343.1[MH+]。
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4′-甲氧基-联苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz)；7.52(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.58Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.63(1H，d，4.39Hz)；3.77(3H，t)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
5-[羟基-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过3-甲氧基-联苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.01Hz)；7.35(3H，m)；7.21(1H，d，J＝7.63Hz)；7.17(1H，s)；6.91(1H，dd，J＝8.11/2.19)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-腈通过4′-甲酰基-联苯-4-腈和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.11(1H，s)；7.89(4H，m)；7.69(2H，d，J＝8.20)；7.40(2H，d，J＝8.20Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z322.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-腈通过4′-甲酰基-联苯-3-腈和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.14(1H，s)；8.11(1H，s)；8.02(1H，d，J＝8.01Hz)；7.80(1H，d，J＝7.63Hz)；7.69(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(1H，t，J＝7.82Hz)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.20Hz)；4.67(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z322.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-醛通过联苯-4，4′-二醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；10.03(1H，s)；8.12(1H，s)；7.97(2H，d，J＝8.40Hz)；7.91(2H，d，J＝8.40)；7.71(2H，d，J＝8.20Hz)；7.40(2H，d，J＝8.40Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z325.1[MH+]。
乙酸4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基-酯通过乙酸4′-甲酰基-联苯-3-基酯和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.16(1H，s)；8.11(1H，s)；7.92(1H，dd，J＝7.72/1.24Hz)；7.66(2H，d，J＝8.40)；7.60(1H，t，J＝7.73Hz)；7.38(2H，d，J＝8.40Hz)；5.94(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.63(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O]。
乙酸4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-基-酯通过乙酸4′-甲酰基-联苯-4-基酯和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10-19(1H，s)；8.11(1H，s)；8.01(2H，d，J＝8.39Hz)；7.82(2H，d，J＝8.20)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.59(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O]。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-乙酰胺通过N-(4′-甲酰基-联苯-3-基)-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.98(1H，s)；8.08(1H，s)；7.87(1H，s)；7.50(3H，m)；7.32(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.56Hz)；4.64(1H，d，4.28Hz)；2.05(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z354.1[MH+]。
5-[羟基-(4-羟基甲基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4′-羟基甲基-链苯基-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.09(1H，s)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；5.90(1H，d，J＝4.39Hz)；5.19(1H，T，J＝5.72Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；4.52(2H，d，J＝5.72Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
5-[(4-苄氧基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-苄氧基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)；8.01(1H，s)；7.46-7.27(5H，m)；7.18(2H，d，J＝8.58Hz)；6.89(2H，d，J＝8.58Hz)；5.75(1H，d，J＝4.39Hz)；5.04(2H，s)；4.55(1H，d，J＝4.39Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z309.1[MH+-H2O]。
5-[羟基-(4-吡啶-3-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-吡啶-3-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z298.1[MH+]。
5-[(3′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过3′-氟-联苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.10(1H，s)；7.63(1H，d，J＝8.20Hz)；7.49(3H，m)；7.36(2H，d，J＝8.20Hz)；7.17(1H，m)；5.93(1H，d，J＝4.20Hz)；4.66(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z315[MH+]。
5-[羟基-(4-苯基乙烯基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照Thorand S.等(J Org Chem 1998，63(23)，8551-8553)所述合成原料醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.53(2H，m)；7.45(2H，d，J＝8.40Hz)；7.41(3H，m)；7.30(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，d，J＝4.58Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+]。
5-[羟基-(4-吡啶-4-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-吡啶-4-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.61(2H，m)；8.12(1H，s)；7.74(2H，d，J＝8.39)；7.70(2H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，s，)；4.67(1H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z298.1[MH+]。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-基}-乙酰胺通过N-(4′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z354.1[MH+]。
N-(5-{4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙酰胺通过N-[4-(4-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z355.1[MH+]。
5-[(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过3′，4′-二氟-联苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.10(1H，s)；7.75(1H，m)；7.61(2H，d，J＝8.27Hz)；7.50(2H，m)；7.35(2H，d，J＝8.27)；5.93(1H，d，J＝3.99Hz)；4.66(1H，d，3.98Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z333[MH+]。
5-[羟基-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z305[MH+]。
5-{[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z389[MH+]。
5-{[5-(4-氯-苯硫基)-噻吩-2-基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过5-(4-氯-苯硫基)-噻吩-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z350.9[MH+-H2O]。
5-{[4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z360[MH+]。
5-{[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z391[MH+-H2O]。
5-{[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过2-(4-氯-苯硫基)-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
5-{[1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z302.1[MH+-H2O]。
5-[羟基-(2-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过5-吡啶-2-基-噻吩-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z304[MH+]。
5-[羟基-(5-噻吩-2-H-吡唑-3-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z293.1[MH+]。
5-{羟基-[5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z355[MH+]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H，s)；8.29(1H，s)；7.65(2H，d，J＝7.73Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.43(2H，m)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；7.32(3H，m)；7.20(2H，d，J＝8.39Hz)；6.13(1H，d，J＝4.01Hz)；4.85(1H，d，4.01Hz)；3.28(1H，d，J＝13.35Hz)；3.04(1H，d，J＝13.35)。
APCI-MS m/z407.2[MH+]。
5-苄硫基甲基-5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-苄硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z419.2[MH+]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z343.1[MH+]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-环己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-环己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z379.3[MH+]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-苯基乙基-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-苯基乙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z387.3[MH+]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合产生。
APCI-MS m/z309.2[MH+-H2O]。
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通过4′-甲氧基-联苯-4-醛和咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(1H，s)；8.06(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.77Hz)；7.54(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.00(2H，d，J＝8.77Hz)；5.83(1H，d，J＝3.81Hz)；4.94(1H，t，J＝3.34)；4.33(1H，d，J＝2.67Hz)；3.77(3H，s)。
APCI-MS m/z295[MH+-H2O]。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过联苯-4-醛和5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z374.2[MH+]。
5-(羟基-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇缩合制备。
APCI-MS m/z450.2[MH+]。
5-[(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-羟基-甲基]]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮由商购原料制备。
APCI-MS m/z528.3[MH+]。
实施例9按照反应方案4(上述说明书中所示)中的方法D(Suzuki偶联)由商购的芳基硼酸和下述5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮或5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成化合物。
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在氮气环境中将4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)、5-甲基-乙内酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中回流20小时。形成白色沉淀。在室温下冷却约15分钟后，通过过滤收集沉淀，依次用乙醇(50％，50ml)、水(50ml)和乙醚(50ml)洗涤。通过抽气干燥而得到标题化合物5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(7.968g，23.0mol)，收率为57.5％，为纯外消旋物形式的白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.55Hz)；7.07(2H，d，J＝8.43Hz)；5.98(1H，d，J＝4.49Hz)；4.57(1H，d，J＝4.32Hz)；1.40(3H，s)。
APCI-MS m/z346.9[MH+]。
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮按照用于制备上述5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的相同方案制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.14Hz)；7.10(2H，d，J＝8.27Hz)；5.91(1H，d，J＝3.90Hz)；4.87(1H，t，J＝2.70Hz)；4.34(1H，d，J＝2.48Hz)。
APCI-MS m/z333.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸 通过真空/氮气交换3次使4-羧基-苯基-硼酸(214mg，1.3mmol)、5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(347mg，1.0mmol)和碳酸氢钠(318mg，3.8mmol)在丙酮(5.0ml)和水(5.0ml)中的搅拌混合物脱氧合。加入二乙酸钯(20mg，yyy mmol)并再次脱氧合且然后在50℃下和氮气环境中将该混合物搅拌90分钟。
使固体沉淀。使上清液分配在水(20ml)、乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)之间。将水相用1M HCl(10ml水溶液)酸化，然后用乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)萃取两次。蒸发有机相而得到340mg粗产物，将其在二噁烷(6ml)和水(6ml)中与三氟乙酸(100ml)一起搅拌并过滤。进行制备型HPLC(柱，乙腈/水/三氟乙酸)而得到标题化合物4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(114mg，0.33mmol)、为白色固体，收率为33.5％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.13(1H，s)；8.00(2H，d，J＝8.33Hz)；7.79(2H，d，J＝8.49Hz)；7.67(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(2H，d，J＝8.48Hz)；5.97(1H，bs)；4.68(1H，s)；1.44(3H，s)。
APCI-MS m/z341[MH+]。
通过用与制备上述4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸相同的方案制备下列化合物5-[羟基-(4′-甲硫基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.10(1H，s)；7.62(2H，d，J＝8.61Hz)；7.57(2H，d，J＝8.42Hz)；7.35(2H，d，J＝5.73Hz)；7.32(2H，d，J＝6.30Hz)；5.91(1H，d，J＝4.32Hz)；4.65(1H，d，J＝4.31Hz)；2.50(3H，s)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z343.0[MH+]。
5-[羟基-(4-萘-2-基苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z347.1[MH+]。
5-[羟基-[1，1′；4，1″]萜烯基-4″-基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-[(3′-苄氧基-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z403.1[MH+]。
5-[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(1H，s)；8.04(1H，s)；7.53(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.24(1H，s)；7.14(1H，d，J＝8.11Hz)；6.97(1H，d，J＝8.01Hz)；6.03(2H，d，J＝6.87Hz)；5.84(1H，d，J＝3.62Hz)；4.92(1H，s)；4.35(1H，s)。
APCI-MS m/z309[MH+-H2O]。
5-[羟基-(3′-硝基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.41(1H，t，J＝8.41Hz)；8.20(1H，m)；8.15(1H，m)；8.12(1H，s)；7.73(3H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.68(1H，d，4.58Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z342.1[MH+]。
实施例10按照反应方案4(上述说明书中所示)中的方法E(酰胺偶联)合成化合物。通过下述一般方法制备化合物。偶联中所用的所有胺类均为商购。
向0.3M 4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50μL)所得到的溶液中加入1-乙基-3(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.3当量，45μL 0.5M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)、1-羟基苯并三唑(1.7当量，51μL 0.5M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)、N，N-二异丙基乙胺(1当量，20μL 1M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)和相应的胺(2当量，100μL0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。通过制备型HPLC-C18进行纯化。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]。
5-{羟基-[4′-(吗啉-4-羰基)-联苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z410.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺 APCI-MS m/z437.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z453.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]。
5-{羟基-[4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z394.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z407.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸甲基-苯乙基-酰胺
APCI-MS m/z458.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(4-氰基-环己基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z461.1[MH+]。
5-{羟基-[4′-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z438.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
APCI-MS m/z465.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸环戊酰胺 APCI-MS m/z408.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z444.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
APCI-MS m/z431.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸苄酰胺 APCI-MS m/z430.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸环丙基酰胺 APCI-MS m/380.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸4-甲氧基-苄酰胺
APCI-MS m/z460.1[MH+]。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-4-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺 APCI-MS m/z448.1[MH+]。
N-{4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺按照方法C，通过实施例1中所述的方案合成5-[羟基-(4-硝基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(APCI-MS m/z268.8[MH+])。通过在乙醇中进行Pd(0)催化的氢化得到相应的胺5-[(4-氨基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(APCI-MS m/z218.0[MH+](-H20))。最终按照上述方案(方法E)使5-[(4-氨基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮与苯甲酸偶联而得到标题化合物。
APCI-MS m/z240.0[MH+]。
实施例11通过拆分下面的4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈所述的方法分离对映体。
4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈 色谱拆分将0.10g非对映体纯的4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈溶于76mL无水乙醇/异己烷(75∶25)并通过0.45μm尼龙滤膜过滤。再次将5.0mL体积注入连接了UV-检测器(254nm)和级分收集器的手性柱(Chiralpak AD-H(2cm ID×25cm L))。使用无水乙醇/异己烷(75∶25)以8.0mol/分钟流速进行分离且分别在约15分钟和21分钟后洗脱纯对映体。合并含有相同对映体的级分、浓缩并通过手性色谱法评价旋光纯度(参见如下)。
对映体A(“早期”级分)产量0.047g白色固体手性色谱法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分钟，无水乙醇/异己烷(75∶25))保留时间11.4分钟旋光纯度99.9％ee(无对映体B存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m被水掩盖的单峰，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm。
对映体B(”晚期”级分)产量0.040g白色固体手性色谱法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分钟无水乙醇/异己烷(75∶25))保留时间18.0分钟旋光纯度99.0％ee(0.50％的对映体A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m被水掩盖的单峰，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm。
N-(4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-3-基)乙酰胺 色谱分离将0.040g非对映体纯的N-(4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-3-基)乙酰胺溶于224mL无水乙醇1/异己烷(71∶29)并如上所述使用无水乙醇/异己烷(50∶50)作为洗脱剂以流速6.0mL/分钟进行分离。
对映体A(“早期”级分)产量0.019g白色固体手性色谱法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分钟。无水乙醇/异己烷(50∶50))保留时间10.4分钟旋光纯度99.9％ee(无对映体B存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m被水掩盖的单峰，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)和7.82(m，1H)ppm。
对映体B(“晚期”级分)产量0.018g白色固体手性色谱法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分钟，无水乙醇/异己烷(50∶50))保留时间14.8分钟光学纯度99.6％ee(0.20％的对映体A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m被水掩盖的单峰，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)和7.82(m，1H)ppm。
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮 色谱分离在Gilson HPLC系统(柱CHIRALPAK AD，2.0×25cm，溶剂异己烷/EtOH＝25/75，流速＝6.0mL/分钟，UV＝254nm.注射体积＝3.0mL)进行分离。将24mg外消旋物溶于24mL异己烷/EtOH(25/75)。收集Rt＝17.72分钟和20.47分钟的两种对映体并通过蒸发除去溶剂。使用Gilson HPLC系统(柱CHIRALPAK AD，0.46×25cm，溶剂异己烷/EtOH(25/75)，流速＝0.5mL/分钟，UV＝254nm)分析对映体纯度。快速洗脱下的对映体9mg，Rt＝10.12分钟，ee＝99.9％。缓慢洗脱下的对映体7mg，Rt＝11.78分钟，ee＝99.2％。
实施例12
通过与实施例1中所述类似的方法制备下列化合物。
5-[(9 H-芴-2-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z277[MH+-H2O]。
(3-{4-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.01(1H，s)；7.69(2H，m)；7.56(2H，d，J＝8.39Hz)，7.30(9H，m)，5.90(1H，d，J＝4.20Hz)，4.99(2H，s)4.64(1H，d，J＝4.20Hz)；2.98(2H，m)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.42(1H，m)，1.22(1H，m)。
APCI-MS m/z492.2[MH+]。
5-(3-氨基-丙基)-5-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通过本领域技术人员所公知的标准方法由上述(3-{4-[(4′-氟-联苯-4-基)-羟基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯制备。
APCI-MS m/z358.1[MH+]。
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C实施例1由4′-甲氧基-联苯-4-醛(表3，方法B)和5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4.二酮(表2，方法A)制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(1H，s)；8.16(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz，)，7.53(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.77Hz)；5.98(1H，d，J＝4.20Hz)；4.71(1H，d，J＝4.01Hz)；3.77(3H，s)；3.16(1H，d，J＝14.31Hz9，2.92(1H，d，J＝14.31Hz)，2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C实施例1由4′-甲氧基-联苯-4-醛(表3，方法B)和商购的5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4.二酮制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.13(1H，s，)；7.91(1H，s)；7.58(2H，m)；7.53(2H，m)；7.38(4H，m)，7.00(2H，m)，6.11(1H，s)4.81(1H，s)；3.48(2H，m)。
APCI-MS m/z404.3[MH+]。
5-[羟基-(4-吡嗪-2-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C实施例1由商购的4-吡嗪-2-基-苯甲醛和5-甲基-乙内酰脲制备。
APCI-MS m/z299[MH+]。
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇搅拌混入N-甲基-吡咯烷酮(10ml)的3-(4-羟基苯基)-丙醇(768.5，5.05mmol)、2，5-二氯-吡啶(934.8mg，6.32mmol)、碳酸铯(2.48g，7.60mmol)并加热(100℃)20小时。将烧瓶冷却并使内含物分配在乙酸乙酯(100ml)、二叔丁基醚(100ml)和水(300ml)之间。用水(3×30ml)洗涤有机相。蒸发得到粗标题化合物(1.502g，5.70mmol)、为黄色油状物，收率为113％。按照TLC分析提纯。
APCI-MS m/z264[MH+]。
3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛将3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(267mg，1.0mmol)和氯铬酸吡啶鎓(302mg，1.4mmol)在二氯甲烷(20ml，分子筛干燥)中搅拌2小时。
进行快速色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/5)得到标题化合物(169mg，0.65mmol)、为油状物，收率为65％。
APCI-MS m/z262[MH+]。
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C实施例1将3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛和商购的5-甲基-乙内酰脲用于合成标题化合物。
APCI-MS m/z376.0[MH+]。
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛搅拌混入N-甲基-吡咯烷酮(10ml)的4-羟基-苯甲醛(620.9mg，5.08mmol)、碳酸铯(2.6g，7.98mmol)和2，5-二氯吡啶(947mg，6.40mmol)并加热(75℃)16小时。LCMS分析显示形成少量产物。在高温(150℃)下进一步反应6小时产生增加形成的产物。将烧瓶冷却并使内含物分配在乙酸乙酯(100ml)、乙醚(100ml)和水(200ml)之间。用水(3×30ml)洗涤有机相。蒸发并进行快速色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)而得到4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(181mg，0.77mmol)，收率为15.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(1H，s)；8.27(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.97(2H，d)；7.35(2h，d)；7.23(1H，d)。
APCI-MS m/z234[MH+]。
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C实施例1将4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛和商购的5-甲基-乙内酰脲用于合成标题化合物。
APCI-MS m/z348[MH+]。
实施例135-[(3′-氨基-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过本领域技术人员众所周知的标准合成方法(乙醇中Pd(0)催化的氢化)由实施例8中所述的5-[羟基-(3′-硝基-联苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮制备。
APCI-MS m/z312.1[MH+]。
实施例14按照用于合成下述N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺的方案制备下列化合物。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺将甲磺酰氯(10ul，0.165mmol)逐滴加入到5-[(3′-氨基-联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(41mg，0.132mmol)溶于吡啶(1ml)所得到的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌6小时。加入水(15ml)并用EtOAc(3×10ml)萃取该含水混合物。干燥(MgSO4)合并的EtOAc萃取物并在减压条件下浓缩而得到粗产物。使用乙腈/水(0.1％三氟乙酸)在Chromasil C18柱上进行的制备型HPLC得到40mg(80％收率)的标题化合物N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.79(1H，s)；8.10(1H，s，)；7.57(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(5H，m)；7.19(1H，m)；7.25(2H，d，J＝8.39Hz)；7.20(1H，m)；5.92(1H，m)；4.65(1H，s)；3.01(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z390.1[MH+]。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-丙酸酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.90(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.90(1H，s)；7.51(3H，m)；7.32(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.32(1H，q，J＝7.44Hz)；1.42(3H，s)；1.08(3H，t，J＝7.53Hz)。
APCI-MS m/z368.1[MH+]。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-异丁酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.87(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.92(1H，s)；7.52(3H，m)；7.33(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.59(1H，m)；1.42(3H，s)；1.10(6H，d，J＝6.87Hz)。
APCI-MS m/z382.1[MH+]。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-4-基)-甲基]-联苯-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.23(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.93(1H，s)；7.58(3H，m)；7.33(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；1.42(3H，s)；1.22(9H，s)。
APCI-MS m/z396.2[MH+]。
实施例155-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)联苯在82℃下的氮气环境中将4-(4-氯苯基)苯甲醛(0.66g，3.0mmoles)、硝基乙烷(2mL)、碳酸铵(3.5g)和冰醋酸(17mL)搅拌20小时。蒸发挥发性物质，将黄色(wellow)残余物溶于乙醚并用水洗涤一次。分离水相并用乙醚洗涤一次。用水和盐水洗涤合并的有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并使用硅胶(3g)经旋转蒸发进行浓缩。使干燥的残余物加入硅胶柱。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶20)-(1∶8)洗脱而得到0.50g(61％收率)的标题化合物、为黄色(wellow)结晶。Mp.113.8-114.3℃(未校准)。
FT-IR(ATR)v1647(w)，1504(str)，1484(str)，1320(v str)，812(str)cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(d，3H，J＝1Hz)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)和8.12(br s，1H)ppm。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.2，127.2，128.2，129.1，130.5，131.5，132.9，134.1，138.1，141.3和147.6ppm。
4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)联苯在22℃下的氮气环境中将4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)联苯(0.39g，1.3mmoles)、甲醇钠(4.0mmoles；新近由0.091g钠和干乙醇制备)和无水1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)的混合物搅拌3小时、用10％乙酸的甲醇溶液(4mL)酸化、通过旋转蒸发浓缩至干且然后溶于乙酸乙酯和水。分离水相并用乙酸乙酯洗涤一次。用盐水洗涤合并的有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并使用硅胶(3g)经旋转蒸发进行浓缩。将干燥的残余物加入硅胶柱。用二氯甲烷/正庚烷(1∶3)-(1∶1)洗脱而得到0.40g(95％收率)的标题化合物、为白色固体。
FT-IR(ATR)v1552(v str)，1485(str)，1092(str)，814(str)cm-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，1.3H，J＝7Hz)1.56(d，1.7H，J＝7Hz)，3.22(s，1.2H)，3.32(s，1.8H)，4.56(d，1.2H，J＝10Hz)，4.63(mc，1.8H)，4.76(mc，1.2H)，4.88(d，1.8H，J＝5Hz)和7.38-7.62(m′s，8H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.0，16.3，57.0，57.7，83.5，84.8，86.9，87.5，127.3，127.5，128.3，129.0，129.1，132.7，133.7，133.9，135.1，135.9，138.7，138.8，140.4，140.9ppm(非对映体信号)。
1-(4′-氯联苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮在氩气环境中将4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)联苯(0.123g，0.40mmoles)、干二氯甲烷(2.8mL)和细粉3分子筛(0.040g)的混合物在冰浴上冷却。将四丙基过钌酸铵(0.170g，0.48mmoles)分次加入到所述冷搅拌的混合物中。当添加完成时，除去冰浴并将该混合物在22℃下搅拌4.0小时。
加入乙醚(30mL)并将所得深色混悬液通过塞利特硅藻土过滤。使用硅胶(4g)经旋转蒸发浓缩澄清滤液。使干燥的残余物加入硅胶柱。用二氯甲烷/正庚烷(1∶2)-(2∶1)洗脱而得到0.052g(47％收率)的标题化合物、为白色固体。FT-IR(ATR)v1716(v str)，1485(str)，1093cm-1(v str)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.42(s，3H)，4.69(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝9Hz)和7.56(d，2H，J＝8Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，57.3，89.1，127.2，127.4，128.2，128.8，133.5，135.1，138.8，140.1和206.4ppm。
5-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮在87℃(油浴温度)下的密封瓶(4.5mL)内将1-(4′-氯联苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮(0.051g，0.19mmoles)、碳酸铵(0.089g，0.93mmoles)、氰酸钾(0.025g，0.37mmoles；谨慎!)和50％乙醇在水(1.4mL)中搅拌19小时。蒸发溶剂，加入水使体积约20mL，用冰醋酸将pH调节至3并将粗产物溶于乙酸乙酯(50mL)。将有机相用盐水洗涤一次、用无水硫酸钠干燥、过滤并通过旋转蒸发浓缩得到0.065g(收率100％)的标题化合物、为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，2H)，1.43(s，1H)，3.07(s，2H)，3.17(s，1H)，4.33(s，0.7H)，4.34(s，0.3H)，7.30-7.75(m′s，8.7H)，8.24(br s，0.3H)，10.26(br s，0.3H)和10.56(br s，0.7H)ppm。
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ20.2，21.1，56.6，57.0，65.5，66.2，84.2，84.9，125.8，126.1，128.20，128.22，128.74，128.76，128.79，128.9，132.2，135.3，135.4，138.2，138.3，138.3，138.4，156.1，156.9，175.9和177.1ppm(非对映体信号)。
实施例16
5-[羟基-(4-喹啉-3-基-苯基)-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照J.Org.Chem.2001，66，1500-150所述方法由商购的3-溴-喹啉和上述5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成该化合物。
APCI-MS m/z348.2[MH+]。
权利要求
1.通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯 其中X选自NR1、O、S；Y1和Y2独立地选自O、S；Z选自NR2、O、S；m是0或1；A选自键、(C1-6)烷基、(C1-6)链烯基，(C1-6)卤代烷基，或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；R1选自H、烷基、卤代烷基；R2选自H、烷基、卤代烷基；R3和R6独立地选自H、卤原子(优选F)、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、杂烷基-环烷基、杂烷基-杂环烷基、环烷基-烷基、环烷基-杂烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基-杂烷基、烷基芳基、杂烷基-芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂烷基-杂芳基、芳基烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、联芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、联杂芳基、含有3-7个环原子的环烷基或杂环烷基，其中所述的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羟基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；R4选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基；R5是含有各自为3-7个环原子的两个环或三个环结构的二环或三环基，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中各环结构上任选独立地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、硫羟基、硫代烷基、羟基、烷基羰基、卤代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、羰基、羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、羧基；R5是二环或三环基团，其中各环结构与相邻环结构通过键、-O-、-S-、-NH-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、磺酰基、羧基(C1-6)烷基连接或与相邻环结构稠合；R2和R4可以任选地连接成含有多达7个环原子的环或R3和R6可以连接成含有多达7个环原子的环；条件是当X是NR1、R1是H、Y1是O、Y2是O、Z是O、m是0、A是键、R3是H，R4是H且R6是H时，R5不是n-甲基苯并咪唑或5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；当X是S、Y1和Y2中至少一个是O、m是0、A是键、R3是H或甲基、R6是H或甲基时，R5不是喹喔啉-1，4-二氧化物。
2.如权利要求1中所述的通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X是NR1，R1是H或(C1-3)烷基，Y1和Y2中至少一个是O，Z是O，m是0，且A是键。
3.如权利要求1或权利要求2中所述的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3是H，烷基或卤代烷基，R4是H，烷基或卤代烷基。
4.如上述权利要求中任意一项所述的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5是含有两个任选取代的独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基的5或6元环的二环基。
5.如上述权利要求中任意一项所述的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R6是H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基-烷基、烷基-环烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基-烷基、烷基-杂环烷基、杂芳基-烷基或杂烷基-芳基。
6.通式Ib的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯通式Ib 其中X选自NR1、O、S；Y1和Y2独立地选自O、S；Z选自NR2、O、S；m是0或1；A选自键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；B选自键、-O-、-S-、-NH-、酰胺、氨基甲酸酯、羰基、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；R1选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R2选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R3选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R4选自H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R6选自H、烷基、杂烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)杂芳基、烷基-(C3-7)环烷基、烷基-(C3-7)杂环烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)杂芳基、杂烷基-(C3-7)环烷基、杂烷基-(C3-7)杂环烷基、杂烷基-(C3-7)芳基、杂烷基-(C3-7)杂芳基、(C3-7)环烷基-烷基、(C3-7)杂环烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)杂芳基-烷基、(C3-7)环烷基-杂烷基、(C3-7)杂环烷基-杂烷基、(C3-7)芳基-杂烷基、(C3-7)杂芳基-杂烷基；R6中的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自羟基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羟基、磺酰基、氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、磺酰氨基、卤代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是单环基团且G2选自单环基和二环基；或G1是二环基且G2是单环基，其中所述的单环基含有一个环结构且所述的二环基含有两个彼此稠合或通过如上所定义的B彼此连接的环结构，各环结构含有多达7个环原子且各环结构独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中各环结构任选独立地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、硫羟基、硫代烷基、羟基、烷基羰基、卤代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、卤代烷氧基；R3和R6任选地可以连接成含有多达7个环原子的环。
7.如权利要求6中所述的通式Ib的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X是NR1；Y1和Y2中至少一个是O；Z是O；m是0；A是键、(C1-6)烷基或含有一个选自O、S的杂原子的(C1-6)杂烷基；B是键、乙炔、CON(酰胺)、(C1-C4)烷氧基、-O-、-S-或-NH-；R1是H或甲基；R3是H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；R4是H、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基。
8.如权利要求6中所述的通式Ib的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X是NR1且R1是H；且Y1和Y2均为O；且Z是O；而m是0；且A是键；且B选自键、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；且R3是H；且R4是H。
9.通式Ic的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯通式Ic 其中B选自键、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；R6选自H、烷基、杂烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)杂芳基、烷基-(C3-7)环烷基、烷基-(C3-7)杂环烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)杂芳基、杂烷基-(C3-7)环烷基、杂烷基-(C3-7)杂环烷基、杂烷基-(C3-7)芳基、杂烷基-(C3-7)杂芳基、(C3-7)环烷基-烷基、(C3-7)杂环烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)杂芳基-烷基、(C3-7)环烷基-杂烷基、(C3-7)杂环烷基-杂烷基、(C3-7)芳基-杂烷基、(C3-7)杂芳基-杂烷基；在R6中的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团选自羟基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羟基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是单环基团且G2选自单环基和二环基；或G1是二环基且G2是单环基，其中所述的单环基含有一个环结构且所述的二环基含有两个彼此稠合或通过如上所定义的B彼此连接的环结构，各环结构含有多达7个环原子且各环结构独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中各环结构任选独立地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、硫羟基、硫代烷基、羟基、烷基羰基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、卤代烷氧基。
10.如权利要求9中所述的通式Ic的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中B选自键、-O-、-S-或CH2O；G2是含有芳环的单环基；G1是含有至少一个芳环的单环基或二环基；R6选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)杂烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-6)烷基；R6中的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代。
11.通式Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯通式Id 其中B选自键、O或CH2O；G1是含有至少一个5或6元芳环的单环或二环基；R6是H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基-氨基甲酸烷基酯、烷基-烷基-脲、烷基磺酰基-烷基、N-烷基-烷基磺酰胺、杂芳基-烷基；L选自H、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、硝基、氰基、卤素；或L是下列基团T-U-V-其中V与G1连接且V选自CH2、O、NCO、NCOO、NCON或NSO2；U是(C1-5)烷基；T选自羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮。
12.如权利要求11中所述的通式Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中G1选自苯基、吡啶基、萘基或喹啉。
13.如权利要求11或权利要求12中所述的通式Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R6选自H、(C1-6)烷基、羟基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基。
14.如权利要求11-13中任意一项所述的通式Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中L选自H、(C1-5)烷基、(C1-5)卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(C1-5)烷氨基、酰氨基、(C1-5)烷基酰氨基、氨基甲酸(C1-5)烷基酯、(C1-5)烷基脲、(C1-5)烷基磺酰基、(C1-5)烷基氨磺酰基、硝基、氰基、卤素；或L是基团T-U-V-，其中U是非支链的(C1-5)烷基，且T选自羟基、烷氧基、、氰基、氨基、(C1-3)烷氨基、(C1-3)烷基磺酰基、(C1-3)烷基氨磺酰基、氨基甲酸(C1-3)烷基酯、(C1-3)烷基脲、(C1-3)烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮。
15.如权利要求11-14中任意一项所述的通式Id的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中L是间位或对位取代基且G1是6元环。
16.药物组合物，包括如权利要求1中所述的通式I化合物或如权利要求6中所述的通式Ib化合物或如权利要求9中所述的通式Ic化合物或如权利要求11中所述的通式Id化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药物上可接受的载体。
17.金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式I或Ib或Ic或Id的化合物或其药物上可接受的盐或体内可水解的酯。
18.通式I或Ib或Ic或Id的化合物或其药物上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
全文摘要
通式I的化合物用作金属蛋白酶抑制剂、尤其是用作MMP12的抑制剂，其中R5是二环基。
文档编号A61P17/06GK1509274SQ02809927
公开日2004年6月30日 申请日期2002年3月13日 优先权日2001年3月15日
发明者马蒂·莱皮斯托, 马格努斯·芒克阿弗罗森肖尔德, 斯 芒克阿弗罗森肖尔德, 马蒂 莱皮斯托 申请人:阿斯特拉泽尼卡公司