专利名称：作为速激肽受体拮抗剂的稠合双环吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有速激肽受体拮抗作用的新型的稠合双环吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及其医药用途。
背景技术：
速激肽(P物质、神经激肽A、神经激肽B)是神经肽的总称，已知通过与存在于生物体内的各自的受体(神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)、神经激肽3(NK3))结合，可以表达各种生理活性。其中P物质作为中枢及末梢神经的初级感觉神经元的传递物质发挥作用，除此之外还被认为有利尿亢进作用、神经细胞兴奋作用、血管通透性亢进作用、血管扩张作用、平滑肌收缩作用、免疫作用等生理活性，被认为与各种病态(尿频、尿失禁、呕吐、炎症、变态反应、呼吸道疾病、疼痛、中枢神经系统疾病等)有很深的关系。因此人们希望开发出具有优异的速激肽受体拮抗作用、特别是NK1受体拮抗作用且具有优异的安全性、药效持久性等的化合物作为上述各种病态的预防和治疗药。
目前作为具有NK1受体拮抗作用的化合物，已公开了以下化合物。
(1)EP-A-429366号说明书中公开了式 所示化合物等。
(2)WO91/09844号单行本中公开了式
所示化合物等。
(3)EP-A-532456号说明书中公开了式 所示化合物等。
(4)EP-A-522808号说明书中公开了式 所示化合物等。
(5)WO93/01169号单行本中公开了式
所示化合物等。
(6)特开平8-67678号公报中公开了式 (式中，A环和B环为同素环或杂环，其中至少一个为杂环；C环为苯环；R为H或烃残基；X和Y其中之一为-NR1-(R1为H或烃残基)或-O-，另一个为-CO-或-CS-，或者一个为-N＝，另一个为＝CR2-(R2为H、卤素、烃残基、氨基或羟基)；n表示1或2。)表示的化合物或其盐。
(7)特开平9-104674号公报中公开了式 (式中，Y表示可被烷基化或酰基化的氮原子或氧原子；R1表示氢原子、低级烷基、低级烷酰基、含有氮原子的烷基、氨基甲酰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、(4-苯基哌嗪-1-基)甲基，R2表示氢原子、低级烷基、含有羟基的低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基。或者A环和B环表示可具有取代基的苯环。)表示的化合物。
(8)特开平9-263587号公报中公开了式 (式中，M环中的部分结构-X＝Y＜表示具有-N＝C＜、-CO-N＜或-CS-N＜的杂环；Ra和Rb或者共同结合形成A环，或者各自相同或不同地表示氢原子或M环上的取代基；A环和B环分别表示可具有取代基的同素环或杂环，其中至少一个为可具有取代基的杂环；C环表示可具有取代基的同素环或杂环；Z环为可被取代的环；n表示1-6的整数。)所示的化合物。
(9)特开平11-246559号公报中公开了式 (式中，X表示氮原子或CH基；R1表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基；R2表示氢原子或低级烷基；A环和B环可以相同或不同，表示可具有取代基的苯环；n表示1或2。)表示的化合物。
(10)特开2000-139834号公报中公开了式
(式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子或C1-C6的烷基；R3表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基羰基、可被取代的C1-C6烷基磺酰基、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的芳基甲基和烷氧基羰基；A环表示可具有分别独立选择的1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的同素环或杂环；B环表示可具有1-5个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；C环表示可具有1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环。)所表示的化合物。
(11)特开2000-247957号公报中公开了式 (式中，R表示氢原子等；R1表示氢原子等；R2和R2’表示氢原子等；R3表示氢原子等；R4表示氢原子等；R5表示氢原子等；R6表示氢原子等；X表示-C(O)N(R5)-等；n表示0-4的整数；m表示1或2。)表示的化合物。
(12)WO00/50401号单行本中公开了式
(式中，R表示氢原子等；R1表示氢原子等；R2表示氢原子等；R3表示氢原子等；R4表示氢原子等；R5表示氢原子等；R6表示氢原子等；X表示-C(O)N(R5)-等；n表示0-4的整数；m表示1或2。)表示的化合物。
(13)WO0073279号单行本中公开了式 (式中，R1表示氢原子等；R2表示氢原子等；R3表示氢原子等；R4和R4’表示氢原子等；R5表示低级烷基等；n表示0-2的整数；X表示-C(O)N(R4”)-等。)表示的化合物。
(14)WO00/73278号单行本中公开了式
(式中，R1表示氢原子等；R2表示氢原子等；R3表示氢原子等；R4和R4’表示氢原子等；R5表示低级烷基等；R6表示氢原子等；n表示0-2的整数；X表示-C(O)N(R4”)-等。)表示的化合物。
发明内容
目前，作为针对上述各种病态的预防或治疗药，尚未发现对速激肽受体具有优异的拮抗作用(特别是NK1受体拮抗作用)，且从安全性、持久性、体内药动学、药理作用等方面可充分满足需要的、可作为药物的化合物。
本发明的目的在于发现对速激肽受体具有优异的拮抗作用，特别是具有NK1受体拮抗作用的新型化合物，提供与速激肽受体有关的各种病态(尿频、尿失禁、呕吐、炎症、变态反应、呼吸道疾病、疼痛、中枢神经系统疾病等)的预防或治疗药。
本发明人发现下述通式(1) (式中，A环和B环表示可具有1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；R表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基；m表示1或2；n表示2或3；q表示1或2。)表示的稠合双环吡啶衍生物或其盐对速激肽受体具有优异的拮抗作用(特别是NK1受体拮抗作用)，且对于速激肽介入性疾病之一的排尿障碍，在动物实验中显示优异的效果，从而基于此完成了本发明。
即，本发明涉及(I)下述通式(1)
(式中，A环和B环表示可具有分别独立地从卤原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基中选择的1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；R表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基；m表示1或2；n表示2或3；q表示1或2。)表示的稠合双环吡啶衍生物或其盐、(II)下述通式(1a) (式中，A环表示可具有分别独立地从卤原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基中选择的1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；R表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基；n表示2或3；q表示1或2。)表示的上述(I)的稠合双环吡啶衍生物或其盐、
(III)上述通式(1a)中，n为3的上述(II)的稠合双环吡啶衍生物或其盐、(IV)上述通式(1a)中，R为乙酰基、n为3的上述(II)的稠合双环吡啶衍生物或其盐、(V)上述通式(1a)中，R为乙酰基、n为3、q为1的上述(II)的稠合双环吡啶衍生物或其盐、(VI)速激肽受体拮抗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分；(VII)NK1受体拮抗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分；(VIII)包括尿频、尿失禁等膀胱机能疾病的排尿障碍的预防或治疗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分；(IX)包括溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)的消化道疾病的预防或治疗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分；(X)由X射线照射、化疗药、妊娠、偏头痛、术后病、胃肠运动机能低下或药物副作用诱发的呕吐的预防或治疗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分；(XI)哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙痛、风湿性关节炎等的治疗剂，其特征在于含有上述(I)-(V)中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
实施发明的最佳方式以下详细说明本发明。
关于A环和B环上述通式(1)中，A环和B环表示可具有1-3个取代基(相邻两个取代可以互相键合形成环)的苯环。A环和B环的取代基可以在环上任意可取代的位置取代，其个数可以是1-3个左右。另外。相邻的2个取代基可以互相键合形成环。A环和B环的取代基例如有卤原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基。
这里，“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“可被取代的C1-C6烷基”可举出1-3个氢原子可被卤原子取代的C1-C6烷基。具体的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基。
“可被取代的C1-C6烷氧基”可举出1-3个氢原子可被卤原子取代的C1-C6烷氧基。具体的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、碘代甲氧基、1-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“相邻的2个取代基可互相键合而形成的环”可举出 等。
关于A环优选的A环的例子有式 或 (式中，R5、R6和R7可以相同或不同，表示氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基等。)。
进一步优选的A环可举出式
或 关于B环优选的B环可举出式 关于RR表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基。
这里“C1-C6烷基磺酰基”有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
“C1-C6烷基羰基”有乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“C1-C6烷氧基羰基”有甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
关于mm表示1或2，优选为1。
关于nn表示2或3，优选为3。
关于qq表示1或2，优选为1。
本发明的优选的化合物可例举如下(1)9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯オキサゾシン、(2)9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(3)9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(4)9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(5)8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯オキサゼビン、(6)9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(7)9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(8)9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯、(9)8-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯、(10)5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(11)5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯等。
关于盐本发明化合物形成盐时，可例举与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸；或乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸等有机酸形成的药学上可接受的盐。
本发明化合物或其盐除消旋体之外，还包括旋光体、立体异构体或旋转异构体。
本发明的化合物或其盐也可以作为水合物或溶剂合物存在。包括上述具体描述的优选的化合物，上述通式(1a)所表示的稠合双环吡啶衍生物或其盐所形成的任意的水合物和溶剂合物均包含在本发明的范围中。可形成溶剂合物的溶剂有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二异丙基醚等。
本发明化合物可通过各种合成方法制备。下面对本发明化合物及其盐的代表性制备方法进行说明。
(第一步骤)本步骤是使化合物(a)(R8表示羟基、卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、琥珀酰亚氨基氧基、C1-C6烷氧基、苄氧基等。)与化合物(b)(B环与前述相同)缩合，制备化合物(c)(B环与前述相同。)的步骤。本步骤的缩合反应中，R8为羟基时所使用的缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或氯化二甲基咪唑啉鎓(DMC)等，它们以固体形式或溶解于适当的溶剂中形成的溶液的形式添加。本缩合反应中使用碱时，例如可举出碳酸氢钠或碳酸钾等碱性碳酸盐，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-二(二甲基氨基)萘等叔胺类。本缩合反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷等。本缩合反应可在-20℃至80℃下实施。本步骤的缩合反应中，当R8为卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、琥珀酰亚氨基氧基等，由此形成羧酸的卤化物、羧酸的咪唑化物、羧酸的活性酯时，可通过在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱、碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱存在或不存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等溶剂中，在-20℃至80℃下处理30分钟-48小时来实施。本步骤的缩合反应中，当R8为C1-C6烷氧基、苄氧基等酯残基时，可通过在三甲基铝或四异丙氧基钛等存在或不存在下、或者在对甲苯磺酸等、或甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等酸或碱催化剂存在或不存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、吡啶、喹啉、二氯甲烷等溶剂中，在15℃-150℃下处理30分钟-48小时来实施。
(第二步骤)本步骤是使化合物(c)(B环与前述相同)环化，制备化合物(d)(B环与前述相同)的步骤。本步骤可通过在叔丁醇钠、叔丁醇钾等有机碱或氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钠等无机碱的存在或不存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、吡啶、喹啉、二氯甲烷等溶剂中，在0-150℃下处理30分钟-48小时来实施。
(第三步骤)本步骤是在钯或镍络合物等过渡金属催化剂下，通过交叉偶联反应，由化合物(d)(B环与前述相同)与化合物(e)(A环与前述相同。Y为卤原子、OSO2R9(R9为可被卤原子取代的C1-C6烷基)、B(R10)2(R10为羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或者R10也可互相成键形成环。))制备化合物(f)(A环和B环与前述相同)的步骤。优选本反应使用不参与反应的惰性溶剂进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、乙醇或水等。这些溶剂可以单独或以任意的比例混合使用。本反应中使用的钯络合物例如有氯化钯、乙酸钯、乙酰丙酮钯或四(三苯膦)合钯等。本反应中使用的镍络合物例如有二(乙酰丙酮)镍、二(1，5-环辛二烯)合镍或四(三苯膦)合镍等。这些钯或镍络合物以相对于化合物(d)为0.001-1当量，优选0.01-0.1当量的范围使用。本反应中，使用钯或镍络合物的配体时，配体的例子有三苯膦、三邻甲苯膦、三-2-呋喃基膦、1，2-二(二苯膦基)乙烷、1，1’-二(二苯膦基)二茂合铁或2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联二萘等。这些配体以相对于钯或镍络合物为0.2-5当量、优选0.3-3当量的范围使用。优选本反应在适当的碱存在下进行，碱例如有三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶、可力丁等有机碱；碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯或磷酸三钾等无机碱。这些碱以相对于化合物(d)为1-20当量、优选2-10当量的范围使用。本步骤的交叉偶联反应可通过在15-150℃、优选50-120℃下处理30分钟-24小时来实施。
(第四步骤)本步骤是将化合物(f)(A环和B环与前述相同)的吡啶环上的氮氧化，制备化合物(g)(A环和B环与前述相同)的步骤。本步骤可通过相对于化合物(f)使用1-10当量、优选1-2当量的过氧化物(例如间氯过苯甲酸、过氧化氢水、过乙酸等)，在-20至80℃、优选0-30℃下处理30分钟-72小时来实施。所用溶剂的例子有二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷、乙基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
(第五步骤)本步骤是以化合物(g)(A环和B环与前述相同)的N-氧化物为基点，导入Z(Z表示卤原子。)，制备化合物(h)的步骤。本步骤中，例如Z为氯原子时，氯化剂可通过使用例如磷酰氯、新戊酰氯、草酰氯等，使其相对于化合物(g)为1-20当量、优选2-10当量，在15-120℃、优选80-120℃下处理30分钟-24小时来实施。本反应中使用碱时，碱的例子有三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶、可力丁等。使用溶剂时，可以使用不参与反应的惰性溶剂，例如二氯甲烷、二甲苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃等。
(第六步骤)本步骤是使化合物(h)(Z，A环和B环与前述相同)与化合物(i)(R与前述相同)反应，制备化合物(j)(R，A环和B环与前述相同)的步骤。本反应可通过使用相对于化合物(h)为1-20当量的化合物(i)，在碱存在或不存在下，在80-200℃、优选120-150℃下处理30分钟-24小时来实施。使用碱时，适合的碱例如有三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶、可力丁、N，N-二甲基苯胺等有机碱；碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯或磷酸三钾等无机碱。使用溶剂时，可使用不参与反应的惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲苯、甲苯、乙醇或水等。
本发明化合物(1)可通过常规的分离方法(例如萃取、重结晶、蒸馏、层析)等进行分离、提纯。如果需要将所得化合物形成盐，可以通过常规的方法或适合该化合物的方法(例如中和等)制备各种盐。
本发明化合物(1)或其盐可用于速激肽受体拮抗剂；NK1受体拮抗剂；包括尿频、尿失禁等膀胱机能性疾病的排尿障碍的预防或治疗药；因X射线照射、化疗药、妊娠、偏头痛、术后病、胃肠运动机能低下或药物的副作用诱发的呕吐的预防或治疗药；哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙痛、风湿性关节炎等的治疗药。
本发明化合物(1)或其盐可以单独的使用或与一种或一种以上在制剂中可接受的助剂一起作为药物组合物使用，可以与药理学上可接受的载体、赋型剂(例如淀粉、乳糖、磷酸钙、碳酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙滑石、硬脂酸等)、粘合剂(例如淀粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸等)、崩解剂(例如滑石、羧甲基纤维素钙等)、稀释剂(例如生理盐水、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖等的水溶液等)混合，按照常规方法，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微粒剂、安瓿瓶剂或注射剂等的形式经口或非经口给药。给药量根据本发明化合物(1)或其盐的种类、给药途径、患者的年龄、症状等而不同，例如对于包括人的哺乳动物，本发明化合物(1)或其盐可以为0.0001-300mg/kg/天。例如可以1天1次或数次分开给药。
实施例以下，根据实施例、参考例和试验例更具体地说明本发明。另外，由于本发明化合物(1)的制备中所用原料化合物中含有新型化合物，因此对于原料化合物的制备例也作为参考例进行说明。本发明化合物并不受下述实施例所述化合物的限定，可以在不脱离本发明的范围的范围内变化。
<参考例1>
在-78℃，向二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(用四氢呋喃(200mL)稀释二异丙胺(14.6mL)，在-20℃加入正丁基锂(69.5mL、1.5mol/L己烷溶液)，然后在-20℃搅拌30分钟。)中加入2-氯-3-碘吡啶(23.8g)的四氢呋喃(100mL)溶液，然后搅拌5小时。向反应液中鼓泡二氧化碳1小时，然后加入水，升温至室温。加入2mol/L盐酸(200mL)，使pH＝1，然后用四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1v/v)萃取，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯，使其结晶，滤取晶体，得到2-氯-4-碘烟酸(22.7g、81％)。
MS(EI)m/z283(M+)HRMS(EI)C6H3ClINO2计算值282.8897实测值282.8896<参考例2>
向亚硫酰氯(20mL)中加入2-氯-4-碘烟酸(参考例1的化合物；8.40g)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)，在100℃搅拌3小时。减压馏去反应液，得到黄色残余物。
将3-(3，5-二(三氟甲基)苄基氨基)丙醇(按照特开平9-263585号公报记载的方法制备；10.7g)和三乙胺(20.6mL)溶解于四氢呋喃(150mL)，在冰冷却下加入上述黄色残余物的四氢呋喃(50mL)溶液，再搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)提纯，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-4-碘烟酰胺(15.4g、92％)。
MS(EI)m/z566(M+)HRMS(EI)C18H14ClF6N2O2计算值565.9693实测值565.9731<参考例3>
将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-4-碘烟酰胺(参考例2的化合物；6.86g)溶解于四氢呋喃(60mL)，在冰冷却下加入氢化钠(581mg、60％油悬浮)，搅拌30分钟，然后升温至室温，搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)提纯，得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-碘代-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(2.69g、42％)。
MS(EI)m/z530(M+)HRMS(EI)C18H13F6IN2O2计算值529.9926实测值529.9907<参考例4>
向亚硫酰氯(2.0mL)中加入2-氯-4-(2-甲基苯基)烟酸(参考例9的化合物；670mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，加热回流1小时。减压馏去反应液，得到无色残余物。
将3-(3，5-二(三氟甲基)苄基氨基)丙醇(按照日本特开平9-263585号公报记载的方法制备；818mg)和三乙胺(1.9mL)溶解于四氢呋喃(8mL)，在冰冷却下加入上述黄色残余物的四氢呋喃(2mL)溶液，再搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、20％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物溶解于四氢呋喃(8mL)，在冰冷却下加入叔丁醇钾(365mg)，搅拌1小时后再在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)提纯，得到4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(590mg、45％)。
MS(EI)m/z480(M+)HRMS(EI)C24H18F6N2O2计算值480.1272实测值480.1293<参考例5>
向5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-碘代-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例3的化合物；1.00g)中加入苯基硼酸(417mg)、四(三苯膦)合钯(132mg)、甲苯(10mL)、1，4-二噁烷(5mL)和2mol/L碳酸钠水溶液(10mL)，在氩气流下加热搅拌7小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用2mol/L碳酸钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物用异丙醇重结晶，得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(729 mg、80％)。
MS(EI)m/z480(M+)
HRMS(EI)C24H18F6N2O2计算值480.1272实测值480.1286<参考例6>
通过与参考例5同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-碘代-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例3的化合物；300mg)和4-氟苯基硼酸(143mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(284mg、100％)。
MS(EI)m/z498(M+)HRMS(EI)C24H17F7N2O2计算值498.1178实测值498.1168<参考例7>
通过与参考例5同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基-7-碘代-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例3的化合物；300mg)和2-甲基苯基硼酸(116mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(278mg、99％)。
MS(EI)m/z494(M+)HRMS(EI)C25H20F6N2O2计算值494.1429实测值494.1441<参考例8>
通过与参考例5同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-碘代-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例3的化合物；2.00g)和2-甲氧基苯基硼酸(690mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(1.65g、86％)。
MS(EI)m/z510(M+)HRMS(EI)C25H20F6N2O3计算值510.1378实测值510.1397<参考例9>
通过与参考例5同样的方法，由2-氯-4-碘烟酸(参考例1的化合物；5.67g)和2-甲基苯基硼酸(3.00g)得到2-氯-4-(2-甲基苯基)烟酸(4.44g、90％)。
MS(EI)m/z247(M+)HRMS(EI)C13H10ClNO2计算值247.0400实测值247.0410<参考例10>
将5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例5的化合物；729mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入3-氯过苯甲酸(524mg)，在室温下搅拌24小时。将反应液用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)提纯，得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(411mg、54％)。
MS(FAB+)m/z497(M+H+)HRMS(FAB+)C24H19F6N2O3计算值497.1300实测值497.1291<参考例11>
通过与参考例10同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例6的化合物；272mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(119mg、42％)。
MS(FAB+)m/z515(M+H+)HRMS(FAB+)C24H18F7N2O3计算值515.1206实测值515.1230<参考例12>
通过与参考例10同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例7的化合物；270mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(231mg、83％)。
MS(FAB+)m/z511(M+H+)HRMS(FAB+)C25H21F6N2O3计算值511.1456实测值511.1469<参考例13>
通过与参考例10同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例8的化合物；1.58g)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(1.34g、82％)。
MS(FAB+)m/z527(M+H+)HRMS(FAB+)C25H21F6N2O4计算值527.1406实测值527.1412<参考例14>
通过与参考例10同样的方法，由4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(参考例4的化合物；530mg)得到4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯10-氧化物(333mg、61％)。
MS(FAB+)m/z497(M+H+)HRMS(FAB+)C24H19F6N2O3计算值497.1300实测值497.1311<参考例15>
将5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(参考例10的化合物；400mg)加入到磷酰氯(1.5mL)中，加热回流1小时。馏去溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯，使其结晶，得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(440mg、99％)。
MS(EI)m/z514(M+)HRMS(EI)C24H17ClF6N2O2计算值514.0883实测值514.0865<参考例16>
通过与参考例15同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(参考例11的化合物；114mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(118mg、100％)。
MS(EI)m/z532(M+)HRMS(EI)C24H16ClF7N2O2计算值532.0798实测值532.0801<参考例17>
通过与参考例15同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(参考例12的化合物；220mg)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(228mg、100％)。
MS(EI)m/z528(M+)HRMS(EI)C25H19ClF6N2O2
计算值528.1039实测值528.1063<参考例18>
通过与参考例15同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯10-氧化物(参考例13的化合物；1.25g)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(1.29g、100％)。
MS(EI)m/z544(M+)HRMS(EI)C25H19ClF6N2O3计算值544.0988实测值544.0980<参考例19>
通过与参考例15同样的方法，由4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯10-氧化物(参考例14的化合物；310mg)得到4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氯-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯10-氧化物(320mg、100％)。
MS(EI)m/z514(M+)HRMS(EI)C24H17ClF6N2O2计算值514.0883实测值514.0840<实施例1>
将5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例17的化合物；100mg)和1-乙酰基哌嗪(73.0mg)的混合物在150℃搅拌5小时。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(44.6mg、38％)。
MS(EI)m/z620(M+)HRMS(EI)C31H30F6N4O3计算值620.2222实测值620.2224<实施例2>
通过与实施例1同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例16的化合物；100mg)和1-乙酰基哌嗪(73.0mg)得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(50.9mg、43％)。
MS(EI)m/z624(M+)HRMS(EI)C30H27F7N4O3计算值624.1971实测值624.1954<实施例3>
通过与实施例1同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例15的化合物；52.0mg)和1-乙酰基哌嗪(38.8mg)得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(32.8mg、54％)。
MS(EI)m/z606(M+)HRMS(EI)C30H28F6N4O3计算值606.2066实测值606.2047<实施例4>
通过与实施例1同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例18的化合物；82.0mg)和1-乙酰基哌嗪(57.7mg)得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(48.2mg、50％)。
MS(EI)m/z636(M+)HRMS(EI)C31H30F6N4O4计算值636.2171实测值636.2140<实施例5>
通过与实施例1同样的方法，由4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氯-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(参考例19的化合物；51.5mg)和1-乙酰基哌嗪(38.5mg)得到8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(6.0mg、10％)。
MS(EI)m/z606(M+)HRMS(EI)C30H28F6N4O3计算值606.2066实测值606.2022<实施例6>
将5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例17的化合物；100mg)和1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(95.0mg)的混合物在150℃搅拌5小时。将残余物冰冷却，加入3mol/L氯化氢-乙酸乙酯(1mL)，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，将所得残余物溶解于四氢呋喃(1mL)。在冰冷却下加入三乙胺(0.2mL)和乙酸酐(0.1mL)，搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。得到9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(42.7mg、36％)。
MS(EI)m/z634(M+)HRMS(EI)C32H32F6N4O3计算值634.2379实测值634.2381<实施例7>
通过与实施例6同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例16的化合物；80.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(75.1mg)和乙酸酐(70μL)得到9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(33.4mg、35％)。
MS(EI)m/z638(M+)HRMS(EI)C31H29F7N4O3计算值638.2128实测值638.2144
<实施例8>
通过与实施例1同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例15的化合物；52.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(50.6mg)和乙酸酐(50μL)得到9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(31.7mg、51％)。
MS(EI)m/z620(M+)HRMS(EI)C31H30F6N4O3计算值620.2222实测值620.2197<实施例9>
通过与实施例1同样的方法，由4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氯-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(参考例17的化合物；51.5mg)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(50.1mg)和乙酰氯(0.1mL)得到8-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂环庚烯(6.7mg、11％)。
MS(EI)m/z620(M+)HRMS(EI)C31H30F6N4O3计算值620.2222实测值620.2230<实施例10>
通过与实施例6同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例17的化合物；65.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(57.5mg)和甲磺酰氯(50μL)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(46.7mg、58％)。
MS(EI)m/z656(M+)HRMS(EI)C30H30F6N4O4S计算值656.1892实测值656.1876<实施例11>
通过与实施例6同样的方法，由5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-氯-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(参考例16的化合物；80.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(70.0mg)和甲磺酰氯(60μL)得到5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮杂环辛烯(23.5mg、24％)。
MS(EI)m/z660(M+)HRMS(EI)C29H27F7N4O4S计算值660.1641实测值660.1633以下对于本发明化合物通过实验例表示可证明其有效性的结果。
<试验例>
(1)NK1受体拮抗剂试验将S.Dion等人的方法(“生命科学(Life Sciences)”41卷、2269页(1987年))进行部分改动作为试验方法。
处死豚鼠，由颈动脉放血，摘出回肠。对摘出的回肠施加1g的负荷，将其悬垂于magnus管内。在等渗条件下记录标本的反应。营养液使用Tyrode液，通入95％ O2、5％ CO2的混合气体，使液温保持32℃。将豚鼠回肠悬垂于magnus管中，平衡20分钟，然后开始试验。以受试化合物不存在下的P物质浓度反应曲线作为对照。对至少3种浓度的受试化合物预处理10分钟，这之后通过累积性P物质浓度曲线求出受试化合物对NK1的受体的拮抗作用。Kb值通过Schild的方法(“Brit.J.Pharmacol”14卷、48页(1959年))求出，其结果表示在表1中。
Tyrode液的组成如下NaCl136.9；KCl2.7；CaCl2·2H2O2.5；MgCl2·6H2O1.0；NaH2PO4·2H2O0.4；NaHCO311.9；葡萄糖11.1(mmol/L)表1
*日本特开平9-263585号公报的实施例18中记载的化合物由表1可知本发明的化合物(1)或其盐显示了优异的NK1受体拮抗作用。
(2)豚鼠膀胱压测定试验将JS.Peterson等人的方法(“J.Pharmacol.Methods”21卷、231页(1989年))进行部分改动作为试验方法。
在氟烷麻醉下，将豚鼠第10胸椎切断。之后结扎两侧输尿管，将肾脏一侧切断。在膀胱三角区插入聚乙烯导管，以此作为生理盐液注入通道和膀胱内压测定通道。将豚鼠用Ballman笼固定，放置2小时以上。之后以6mL/小时的流速由膀胱导管向膀胱内注入室温的生理盐液，施行膀胱压测定。待有效膀胱容量稳定后，由颈静脉静脉内给药受试化合物。将由排尿到排尿之间注入的生理盐液的容量作为有效膀胱容量，由给药受试化合物前30分钟的膀胱容量平均值和给予后每个30分钟的膀胱容量的平均值求出增加率，由此评价受试化合物的效果，其结果在表2中表示。
表2
*日本特开平9-263585号公报的实施例18中记载的化合物由表2可知本发明化合物(1)或其盐，其在效率和最大效果方面显示比TAK-637还优异的有效膀胱容量增加作用。
产业实用性本发明发现新型的稠合双环吡啶衍生物或其盐中具有优异的速激肽受体拮抗作用。
其中，特别明确了本发明化合物具有NK1受体拮抗作用。并且通过试验证明本发明化合物具有比现有化合物更优异的有用性。
即，使用切断脊椎的豚鼠，通过膀胱压测定有效膀胱容量增加作用，由此证实本发明化合物对速激肽介在性疾病之一的排尿障碍有效，并证实与公知化合物TAK-637比较，本发明化合物显示更优异的药理学效果。即，本发明化合物以更少的给药量显示与现有化合物TAK-637同等程度的药理效果，另外按照相同给药量比较，则显示比现有化合物TAK-637更优异的药理效果，且最大效果比TAK-637优异。
并且，本发明化合物及其盐毒性低、安全。因此，本发明化合物及其盐作为速激肽受体拮抗剂和排尿障碍治疗药，具有高的应用性。
权利要求
1.稠合双环吡啶衍生物或其盐，其如下述通式(1)所示 式中，A环和B环表示可具有分别独立从卤原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基中选择的1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；R表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基；m表示1或2；n表示2或3；q表示1或2。
2.权利要求1的稠合双环吡啶衍生物或其盐，其如下述通式(1a)所示 式中，A环表示可具有分别独立从卤原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基中选择的1-3个取代基(相邻的2个取代基可互相成键形成环)的苯环；R表示C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或甲酰基；n表示2或3；q表示1或2。
3.权利要求2的稠合双环吡啶衍生物或其盐，其中，上述通式(1a)中，n为3。
4.权利要求2的稠合双环吡啶衍生物或其盐，其中，上述通式(1a)中，R为乙酰基，n为3。
5.权利要求2的稠合双环吡啶衍生物或其盐，其中，上述通式(1a)中，R为乙酰基，n为3，q为1。
6.速激肽受体拮抗剂，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
7.NK1受体拮抗剂，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
8.包括尿频、尿失禁等膀胱机能疾病的排尿障碍的预防或治疗剂，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
9.包括溃疡性结肠炎、节段性肠炎的消化系统疾病的预防或治疗剂，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
10.因X射线照射、化疗药、妊娠、偏头痛、术后病、胃肠运动机能低下或药物副作用等诱发的呕吐的预防或治疗剂，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
11.哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙痛、风湿性关节炎等的治疗药，其特征在于含有权利要求1-5中任一项的稠合双环吡啶衍生物或其盐作为有效组分。
全文摘要
本发明提供具有速激肽受体拮抗作用、特别是NK1受体拮抗作用的下述通式(1)表示的新型稠合双环吡啶衍生物及其盐。通式(1)(式中，A环和B环表示可具有分别独立从卤原子、可被取代的C
文档编号A61P13/10GK1656102SQ03812030
公开日2005年8月17日 申请日期2003年3月24日 优先权日2002年3月26日
发明者濑户茂树, 谷冈麻生, 池田真, 伊泽成 申请人:杏林制药株式会社