专利名称：含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和苯氧酸类化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有血管紧张素II受体拮抗剂和苯氧酸类化合物的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物中的用途。属于药学领域。
背景技术：
流行病学研究发现，许多人同时存在高血压和高血脂，这些人发生心血管疾病如冠心病、心肌梗塞、脑卒中的风险很高，而心血管疾病占人类死亡原因的首位。估计有3000万的美国患者被诊断有这两种高发因素；在中国，对711例高血压患者并发高脂血症的断面调查研究中发现，高血压并发高脂血症者186例，患病率为26.2％，显著高于群体水平；且高血压并发高脂血症组的心脑血管合并症患病率明显高于正常血脂的高血压组(王家良，等.高血压病并发高血脂症的断面研究.中国慢性病预防与控制，1996(1)6～8)。同时这两种高发因素又是“代谢综合征”(metabolic syndrome，MS)的重要组成部分。MS是一组复杂症状组合的表象，这些症状包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、2型糖尿病等(Joost HG，et al.Insulin resistance and metabolic syndrome.Z Kardiol，2000，89(5)377～82)。MS是遗传因素和生活方式综合作用的结果，当具有遗传易感性的人群体重增加时，就可能表现出MS。绝大多数国家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有这种遗传易感性。美国第三次国家健康和营养调查研究(NHANESIII)对成年美国人诊断为MS的患病率为23.7％。对我国人群的流行病学调查显示，MS的患病率也很高，且随年龄的增加而增大。上海市曹杨社区20岁以上人群MS的患病率为7.72％(姜素英，等.上海医学，2003，263～6)。上海市华阳社区40岁以上中老年人中MS患病率为13.06％(吴元民，等.上海医学，2001，24(4)，195～198)。因此同时防治高血压合并高血脂具有重要公共卫生意义。
然而，对于这两种高发因素同时存在的患者，被推荐同时使用降压及降脂药还不到10％。在美国，有2/3以上的高血压患者不能很好的控制血压；在高血脂的患者中，80％以上不能把血脂控制在国家推荐的水平上。据估计，有55％的高血压患者患有高血脂，43％的高血脂患者患有高血压。
但是，目前同时治疗高血压和高血脂的药物组合物极少，只有辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙(amlodipine besylate/atorvastatin calcium，Caduet)，于2004年1月刚被美国FDA批准上市。Caduet是第一个用于治疗高血压及高血脂的复方制剂，由用于治疗高血压及心绞痛的苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate，Norvasc)和降脂药阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium，Lipitor)组成。这种同时治疗高血压和高血脂的药物组合物具有较大好处，如，个体患者常常存在的动脉和相关心脏病的多种危险因素可以同时成为治疗目标；只需服用一个联合剂量可以显著增强患者的依从性。
而辉瑞公司的Caduet只针对高血脂中的高胆固醇血症，对于同时伴有高血压和高甘油三酯(TG)血症的患者没有适当的选择。近年对高TG血症在动脉粥样硬化中意义的认识正在加深。越来越多的研究资料提示高TG血症和冠心病之间存在相关性，特别是循环中富含TG的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子(陈红，等.高血压杂志，2003，11(suppl)41～3)。我国人群高TG患病率男性为22.9％，女性为16.5％，个别地区分别高达34.4％和27.0％，高TG是我国临床高脂血症构成中最常见的类型，心血管病的危险因素在高TG血症患者中有聚集现象。(王薇，等.中华流行病学杂志，2001.22(1)26～9)(张日华，等.中国全科医学，2003.6(1)19～21)。因此，高甘油三酯血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。
与本发明相关的两类药物血管紧张素II受体拮抗剂和苯氧酸类药物，它们在现有技术中，分别用于降血压和降血脂。血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂是临床控制高血压最常用药物，主要通过特异性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩、促进醛固酮分泌、心肌和血管平滑肌细胞增值，达到降血压和保护靶器官的作用。厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)是一种AT1受体拮抗剂，每日仅需口服一次，常用剂量为75～300mg/d，临床广泛用于治疗原发性高血压。其他临床常用的AT1受体拮抗剂包括氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦酯(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)、forsartan、ripisartan等。
临床上苯氧酸类是治疗高甘油三酯血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25169～75)，能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，增加脂蛋白脂酶活性，促进VLDL的分解代谢而降低TG，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧酸类药物口服能明显降低病人血浆TG、VLDL、中间密度脂蛋白(IDL)含量，升高HDL，对单纯高TG血症患者的低密度脂蛋白(LDL)无明显影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可使之下降15％。此外，该类药物还有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度、增加纤溶酶活性等作用。该类药物降低血浆TG、VLDL、IDL的作用与增加脂蛋白脂酶活性、促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。该类药物升高HDL作用是降低VLDL的结果。氯贝丁酯是最早应用的一种苯氧酸类药物，其降低TG的作用明显，起效快。氯贝丁酯在商业上以氯贝丁酯胶囊、氯贝丁酯铝、氯贝丁酯镁、氯贝丁酯钙等销售，它们都是以氯贝丁酯为活性成分的调血脂药物。苯氧酸类药物包括氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、吉非贝齐(gemfibrozil)、益多酯(etofyllineClofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)。
在专利和科技文献中，没有发现血管紧张素II受，拮抗剂和苯氧酸类药物两者联用于预防和治疗高血压合并高血脂。
发明内容
为了解决临床上尚缺乏有效的针对预防或治疗高血压合并高血脂的药物问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物，及该药物组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病、尤其用于预防或治疗高血压合并高血脂的药物中的用途。
本发明提供的一种药物组合物，包括(1)血管紧张素II受体拮抗剂及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为4～600mg；(2)苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为100～1200mg。
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明提供的药物组合物中的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦，坎地沙坦酯candesartan cilexetil)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗沙坦)、奥美沙坦(OlmesartanMedoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)、forasartan、ripisartan及其药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。优选缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯中的一种。
本发明提供的药物组合物中的血管紧张素II受体拮抗剂还包括CGP-63170，EMD-66397，KT3-671，LRB/081，A-81282，BIBR-363，BIBS-222，BMS-184698，CV11194，EXP-3174，KW-3433，L-161177，L-162154，LR-B/057，LY-235656，PD150304，U-96849，U-97018，UP-275-22，WAY-126227，WK-1492.2K，YM-31472，E-4177，EMD-73495，HN-65021，L-159282，ME-3221，SL-91.0102，UP-269-6，YM-358，CGP-49870，GA-0056，L-159689，L-162234，L-162441，L-163007，PD-123177，A81988，BMS-180560，CGP-38560A，CGP-48369，DA-2079，DE-3489，DuP-167，EXP-063，EXP-6155，EXP-6803，EXP-7711，EXP-9270，FK-739，HR-720，ICI D6888，ICI-D7155，ICI-D8731，isoteoline，KRI-1177，L-158809，L-158978，L-159874，LR B087，LY-285434，LY-302289，LY-315995，RG-13647，RWJ-38970，RWJ-46458，S-8307，S-8308，沙普立沙坦(saprisartan)，sarmesin，WK-1360，X-6803，ZD-6888，ZD-7155，ZD-8731，BIBS39，CI-996，DMP-811，DuP-532，EXP-929，L163017，LY-301875，XH-148，XR-510，佐拉沙坦(zolasartan)，和PD-123319。以上这些化合物或药物参考自美国专利US 6,576,256。
本发明提供的药物组合物中的血管紧张素II受体拮抗剂的含量分别为氯沙坦(25～200mg)、缬沙坦(40～320mg)、厄贝沙坦(75～600mg)、替米沙坦(20～160mg)、坎地沙坦酯(4～64mg)、依普沙坦(200～800mg)、奥美沙坦(20～80mg)、他索沙坦(10～300mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的含量分别为氯沙坦(50～100mg)、缬沙坦(80～160mg)、厄贝沙坦(150～300mg)、替米沙坦(20～80mg)、坎地沙坦酯(4～32mg)、依普沙坦(400～800mg)、奥美沙坦(20～40mg)、他索沙坦(25～300mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中的苯氧酸类药物选自氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特及其药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。优选非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、苄氯贝特和苯扎贝特中的一种。
通过试验研究和临床资料，苯氧酸类化合物的含量分别为非诺贝特(200～600mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，氯贝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～200mg)，利贝特(25～150mg)，氯贝丁酸铝(250～1000mg)，双贝特(250～1000mg)，苄氯贝特(100～200mg)，依托贝特(300～900mg)上述物质的药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物其中血管紧张素II受体拮抗剂选自缬沙坦(80～160mg)、厄贝沙坦(150～300mg)、替米沙坦(20～80mg)、坎地沙坦酯(4～32mg)中的一种；苯氧酸类化合物选自非诺贝特(200～600mg)，吉非贝齐(300～1200mg)，苄氯贝特(100～200mg)，环丙贝特(100～200mg)，苯扎贝特(200～600mg)中的一种。
在实验中，我们发现，药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物对治疗高血压伴高血脂有令人惊奇的效果本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用之一在于协同降压作用，其降压幅度大于两单用药的分别降压幅度之和；其协同作用之二在于协同降血脂作用，其降脂幅度大于两单用药的分别降脂幅度之和；另外协同作用还表现在协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。
因此，本发明提供了上述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用。
进一步，本发明还提供了上述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用。
更进一步，因为高血压和高血脂是诸多心脑血管疾病的主要诱因，故本发明还提供了上述药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用；其中所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。其中代谢综合征是指含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常、血糖异常中的三种表象或大于三种表象。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和血管紧张素II受体拮抗剂的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。
根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物中含有血管紧张素II受体拮抗剂中的一种药物或其可药用盐或酯作为唯一的活性成分，第二个药物中含有苯氧酸类药物中的一种药物或其可药用盐或酯作为唯一的活性成分。该药盒中的两个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个药物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。联合用药的最低要求是这种联合用药应当是为了得到活性成分联合应用的有效作用带来的好处而进行联合应用的。
本发明的有益效果是本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降压、协同降血脂作用、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用；进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用；更进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式
。
具体实施例方式
实施例1.制备含有75mg厄贝沙坦和200mg微粒化非诺贝特的复方厄贝沙坦非诺贝特片处方厄贝沙坦 75g微粒化非诺贝特200g乳糖 50g微晶纤维素50g低取代羟丙基纤维素40g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取75g厄贝沙坦、200g微粒化非诺贝特，加入50g乳糖、50g微晶纤维素，40g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2～3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。
实施例2.制备含有150mg厄贝沙坦和200mg微粒化非诺贝特的复方厄贝沙坦非诺贝特片处方厄贝沙坦150g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 40g淀粉20g羧甲基淀粉钠40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁1％制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量厄贝沙坦、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例3.制备含有150mg厄贝沙坦和300mg非诺贝特的复方厄贝沙坦非诺贝特片处方厄贝沙坦150g非诺贝特300g
微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 50g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量厄贝沙坦、非诺贝特、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例4.制备含有150mg厄贝沙坦和100mg苄氯贝特的复方厄贝沙坦苄氯贝特胶囊处方厄贝沙坦150g苄氯贝特100g微晶纤维素 60g羧甲基淀粉钠40g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁适量制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取150g厄贝沙坦、100g苄氯贝特，加入60g微晶纤维素、40g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例5.制备含有40mg替米沙坦和100mg环丙贝特的复方替米沙坦环丙贝特片处方替米沙坦 40g环丙贝特 100g乳糖 40g微晶纤维素40g羧甲基淀粉钠 50g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 适量制备方法与实施例1相同。
实施例6.制备含有80mg替米沙坦和200mg微粒化非诺贝特的复方替米沙坦非诺贝特胶囊处方替米沙坦80g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 50g淀粉50gPVP 20g10％淀粉浆 适量微粉硅胶适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量替米沙坦、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例7.制备含有80mg替米沙坦和100mg苄氯贝特的复方替米沙坦苄氯贝特片处方替米沙坦80g苄氯贝特100g磷酸氢钙160g羧甲基淀粉钠40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量替米沙坦、苄氯贝特、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例8.制备含有8mg坎地沙坦酯和200mg微粒化非诺贝特的复方坎地沙坦非诺贝特胶囊处方坎地沙坦酯8g微粒化非诺贝特200g微晶纤维素200g预胶化淀粉40g
微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法同实施例6。
实施例9.制备含有80mg缬沙坦和400mg苯扎贝特的复方缬沙坦苯扎贝特片处方缬沙坦80g苯扎贝特 400g微晶纤维素50g淀粉 20g羧甲基淀粉钠 20g10％淀粉浆适量微粉硅胶 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量缬沙坦、苯扎贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例10.制备含有8mg坎地沙坦酯和600mg吉非贝齐的复方坎地沙坦吉非贝齐片处方坎地沙坦酯 8g吉非贝齐600g乳糖60g淀粉60gPVPP30g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量坎地沙坦酯、吉非贝齐、乳糖、淀粉和PVPP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例11.制备含有4mg坎地沙坦酯和300mg吉非贝齐的复方坎地沙坦吉非贝齐片处方坎地沙坦酯 4g吉非贝齐300g微晶纤维素 100g预胶化淀粉 50g羧甲基淀粉钠30g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量坎地沙坦酯、吉非贝齐、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例12.含有厄贝沙坦和非诺贝特的药物组合物对高血压合并高血脂大鼠的作用取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。另设20只正常大鼠做为正常对照组，SHR大鼠喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(收缩压SBP、舒张压DBP)，采血测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将SHR大鼠分为模型组、厄贝沙坦组(15mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、厄贝沙坦+非诺贝特组(15mg/kg+30mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给厄贝沙坦后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，厄贝沙坦非诺贝特的药物组合物能显著降低伴高血脂SHR大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于厄贝沙坦或非诺贝特单用组。见表1。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。厄贝沙坦单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，厄贝沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于厄贝沙坦或非诺贝特单用组。见表2。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆一氧化氮(NO)水平降低、内皮素(ET)水平升高。厄贝沙坦单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆表1厄贝沙坦非诺贝特组合物对伴高血脂SHR大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与给药前比较，**P＜0.01表2厄贝沙坦非诺贝特组合物对伴高血脂SHR大鼠血清TG、VLDL的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与给药前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表3厄贝沙坦非诺贝特组合物对伴高血脂SHR大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05
NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。厄贝沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于厄贝沙坦或非诺贝特单用组。见表3。
综上所述，厄贝沙坦与非诺贝特合用可全面改善异常血脂和血压，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例13.含有替米沙坦和环丙贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg*以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、替米沙坦组(8mg/kg)、环丙贝特组(20mg/kg)、替米沙坦+环丙贝特组(8mg/kg+20mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给替米沙坦后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。环丙贝特单用没有明显降压作用，替米沙坦环丙贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于替米沙坦或环丙贝特单用组。见表4。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。替米沙坦单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，环丙贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，替米沙坦环丙贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于替米沙坦或环丙贝特单用组。见表5。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。替米沙坦单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。环丙贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。替米沙坦环丙贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于替米沙坦或环丙贝特单用组。见表6。
综上所述，替米沙坦与环丙贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表4替米沙坦环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与给药前比较，**P＜0.01表5替米沙坦环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与给药前比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表6替米沙坦环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05
实施例14.含有坎地沙酯坦和苄氯贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、坎地沙坦酯组(0.8mg/kg)、苄氯贝特组(10mg/kg)、坎地沙坦酯+苄氯贝特组(0.8mg/kg+10mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给坎地沙坦酯后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。苄氯贝特单用没有明显降压作用，坎地沙坦酯苄氯贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于坎地沙坦酯或苄氯贝特单用组。见表7。
表7坎地沙坦酯苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与给药前比较，**P＜0.0；与单药组比较，▲P＜0.05给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。坎地沙坦酯单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，苄氯贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，坎低沙坦苄氯贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于坎地沙坦酯或苄氯贝特单用组。见表8。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。坎地沙坦酯单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。苄氯贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。坎地沙坦酯苄氯贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于坎地沙坦酯或苄氯贝特单用组。见表9。
综上所述，坎地沙坦酯与苄氯贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表8坎地沙坦酯苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与给药前比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表9坎地沙坦酯苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白排泄量、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例15.含有缬沙坦和非诺贝特的药物组合物对大鼠血压、血脂的影响取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。另设20只正常SD大鼠做为正常对照组，SHR大鼠喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将SHR大鼠分为模型组、缬沙坦组(8mg/kg)、非诺贝特组(20mg/kg)、缬沙坦+非诺贝特组(8mg/kg+20mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给缬沙坦后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，缬沙坦非诺贝特的药物组合物能显著降低伴高血脂SHR大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于缬沙坦或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。缬沙坦单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，缬沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于缬沙坦或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。缬沙坦单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。缬沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于缬沙坦或非诺贝特单用组。
综上所述，缬沙坦与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例16.含有替米沙坦和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。另设20只正常大鼠做为正常对照组，SHR大鼠喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将SHR大鼠分为模型组、替米沙坦组(8mg/kg)、非诺贝特组(20mg/kg)、替米沙坦+非诺贝特组(8mg/kg+20mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给替米沙坦后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，替米沙坦非诺贝特的药物组合物能显著降低伴高血脂SHR大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于替米沙坦或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。替米沙坦单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，替米沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于替米沙坦或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。替米沙坦单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。替米沙坦非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于替米沙坦或非诺贝特单用组。
综上所述，替米沙坦与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例17.含有替米沙坦和苯扎贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、替米沙坦组(4mg/kg)、苯扎贝特组(40mg/kg)、替米沙坦+苯扎贝特组(4mg/kg+40mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果替米沙坦与苯扎贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例18.含有坎地沙坦酯和吉非贝齐的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、坎地沙坦酯组(0.8mg/kg)、吉非贝齐组(60mg/kg)、坎地沙坦酯+吉非贝齐组(0.8mg/kg+60mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果坎地沙坦酯与吉非贝齐合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
权利要求
1.一种药物组合物，包括(1)血管紧张素II受体拮抗剂及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为4～600mg；(2)苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为100～1200mg；(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、forsartan、ripisartan等中的一种。
3.根据权利要求1或2中所述的药物组合物，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特中的一种。
4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于所述的血管紧张素II受体拮抗剂化合物选自80～160mg缬沙坦、150～300mg厄贝沙坦、20～80mg替米沙坦、4～32mg坎地沙坦酯中的一种。
5.根据权利要求1、2或4中所述的药物组合物，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐、200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特中的一种。
6.根据权利要求1～5中任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
7.含有药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备具有协同降血压作用、或/和协同降血脂作用、或/和协同改变血管的顺应性作用，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的应用。
8.含有药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压或/和高血脂，以及由高血压或/和高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。
10.根据权利要求7～9中任一所述的用途，其特征在于所述的血管紧张素II受体拮抗剂化合物选自80～160mg缬沙坦、150～300mg厄贝沙坦、20～80mg替米沙坦、4～32mg坎地沙坦酯中的一种。
11.根据权利要求7～10中任一所述的用途，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐、200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特中的一种。
12.根据权利要求7～11中任一所述的用途，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，属于药学领域。该药物组合物包括4～600mg的血管紧张素II受体拮抗剂及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种、100～1200mg的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种及药剂学上可接受的载体。还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压或/和高血脂，以及由高血压或/和高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者的药物组合物不但疗效可靠，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
文档编号A61P9/00GK1891297SQ20051008341
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者陈光亮, 王琳琳 申请人:安徽省现代中药研究中心