取代-1h-吲哚类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物的制作方法

专利名称：：取代-1h-吲哚类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及取代-l乐吲哚类化合物、其制备方法、其应用及包含此类化合物的药物組合物.
背景技术：
许多疾病的发病过程都有炎症介质的参与，如炎症性疾病(如类风湿关节炎、风湿热、骨关节炎)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾患、创伤、烧伤、内毒素休克、阿尔茨海默病，甚至心衰等都有炎症介质的参与。考虑到介质的复杂性和多样性，单一介质不是炎症紊乱病理生理学的全部原因。因此，能同时干扰多个介质或酶的化合物可能比单一活性的化合物对炎症更有影响。多种炎症介质中，花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)的代谢产物前列腺素(PGs)和白三烯(LeukotrieneLTs)是其中重要的两个炎症介质。AA的代谢有如下两条途径(1)环氣合酶(COX)代谢途径，即AA在COX的催化下经一系列反应代谢转变成PGs;(2)脂氧酶(5-LOX)代谢途径，即AA在5-LOX的催化下代谢转变成LTs。因此，阻断AA的代谢就能抑制炎症介质PGs和LTs的生成，从而达到治疗或减弱炎症的目的。其中，第一条代谢途径包括以下一系列反应膜磷脂经由裤脂酶A2(PLA2)产生游离花生四烯酸(AA),AA经环氧合酶(COX-l和COX-2)的作用转化为前列腺素G2(PG2),其过氧化酶活性接着将其产物转化为前列腺素H2(PGH2)，组织特异性的同功酶将PGH2代谢为前列腺素的其它形式或血栓烷A2(TxA2)。同时，AA在5-脂氧酶的作用下代谢为白三烯(LTs)。对于炎症的治疗，早期人们多用糖皮质激素类抗炎药(SAID),但长期服用这类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。1952年保泰松用于临床，国际上首次提出非甾体抗炎药(NSAID)这一概念，在l^的二三十年间涌现出一大批具有抗炎镇痛作用的NSAID，如目前仍在临床上广泛应用的吲哚美辛、布洛芬等，该类药物在世界医药产量中一直居领先地位。然而，长期应用NSAID会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，表现为点状出血、弥漫性浅表粘膜糜烂、局部深溃疡、大出血甚至穿孔。1991年，COX-2的发现为NSAID的研究开辟了一个新方向。研究表明COX-l在正常组织中表达，是正常细胞的組成蛋白；COX-2是酶的诱导形式，主要在炎症细胞，如組织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达，与COX-l对AA或NSAIDs有相似的活性结合部位；COX-2在炎症组织中可被多种因子所诱导，其水平将以8~10倍的速度剧涨，引起炎症部位的PGE2、PGl2和PGE!的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。1994年，J.R.Vane等指出，NSAID对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-l的抑制。因此，90年代以来，寻找COX-2选择性抑制剂已成为发现新型抗炎药物的重要途径。国际上众多制药公司如Searle、Merck、Pfizer、Glaxo-Wdccmie、Tabacco公司等均已开发出新型COX-2抑制剂，其中Nhaesulide、Meloxicam、Celecoxib、Vioxx等相继开发上市，还有不少该类化合物处于临床研究阶段。NSAID新的靶点的提出加快了抗炎药物的发现，自从1991年发现COX-2以来，在1998年12月底即有第一个高选择性的COX-2抑制剂Celecoxib上市，1999年的销售额达12亿美元。研究表明，在AA的两条代谢途径中存在一定的平衡制约关系，即当COX的活性受到抑制时，5-LOX的活性增强，使更多AA进入5-LOX代谢途径产生LTs。因此，单纯抑制其中一条代谢途径将引起大量的AA进入其它代谢途径，从而造成炎症进一步发展；同样，当5-LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PG生成增加，结果都使炎症加重，因而设计COX-2/5-LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。经典的NSAIDs,如阿斯匹林、吲咮美辛、双氯芬酸等都是COX选择性抑制剂，对5-LOX代谢一般不起作用，它们不仅影响对胃黏膜有保护作用的PGs的合成，而且由于单一的抑制COX-2以致于导致LOX代谢活性增高，引起AA代谢失衡，促进LTs物质的合成增加，从而促进白细胞趋化聚集，增加血管邇透性。因此，Dr.Vane提出一个作用全面且毒副作用小的抗炎药，应对COX和5-LOX同时产生抑制作用。2004年10月，墨克公司Vioxx因为会增加患者中风等心血管疾病的风险而撤出市场，这使得COX-2选择性抑制剂的安全性问题凸现。5-脂氧酶抑制剂，由于阻碍了由活化白细胞产生的白三烯B4的生成和由活化白细胞与内皮细胞或血小板相互作用产生的白三烯C4、D4&E4的生成，可能减緩动脉粥样硬化过程和减少胃损伤的发生。5-脂氧酶和环氣合酶双重抑制剂保持了单一抑制刺各自的优点，而且可能弥补它们存在的局限性。事实上，COX/5-LOX双重抑制剂的研究是近年来国内外医药工作者的抗炎药物的重点研究方向。近年来，"计算机辅助药物设计"(Computer-AidedDrugDesign,CADD)已成为现代药物研究与开发的一个重要方法和工具，将计算机辅助药物设计特别是计算机辅助组合化学库设计加入新药研究的循环，能缩短新药研究的周期，节省研究与开发费用，提高新药筛选的命中率。计算机辅助药物设计与其他现代药物研究方法结合，将推动药学和生命科学相关学科的迅速发展。CADD方法已广泛地应用于先导化合物的发现与优化，国际上一些大的制药公司充分重视这一技术在新药研究中的应用。经过多年努力，已有相当数量的通过计算机辅助药物设计的药物陆续上市，如MerckSharp&Dohme(Harlow，UK)公司的碳酸酐酶抑制剂Dorzolamid，Roche(Welwyn，UK)^司的HIV蛋白酶4中制剂Saquinavir,Biota(Melbourne,Australia)^司的碎申经氨酸酐酶抑制剂Relenza和Roche(Basel,Switzerland)^司的凝血酶抑制剂Ro466240等；Searle公司开发的高选择性的COX-2抑制剂Celecoxib也是根据三维定量构效关系(3D-QSAR)研究结果设计的。"组合化学"(CombinatorialChemistry)是近年来药物化学和合成化学中出现的一项新技术，能够迅速产生大量分子结构以进行高通量筛选(HighThroughputScreening),组合化学方法一经出现，就引起了人们的广泛关注。先导化合物的发现和优化一直是药物化学研究的难点和重点。特别是近一、二十年来生物学和其他相关高新技术取得了长足进步，产生了基于细胞和分子水平的高通量筛选技术，更使得合成大量新结构类型的化合物成了药物研究的瓶颈。组合化学的出现对于解决这一问题提供了巨大的可能性。因此，"组合化学和高通量筛选"已成为继CADD又一药物研究的核心技术。"结构生物学"也从原来的基础研究进入应用研究阶段，其中的一个主要应用领威是在分子和原子结构水平上研究药物与靶蛋白的相互作用，测定药物-蛋白质复合物的晶体结构，为新化合物的设计和先导化合物的结构改造提供有益的结构信息。近年来，这方面的研究进展非常迅速，结构生物学技术和方法在抗艾滋病药物、抗感冒病毒药物和抗癌药物等研究中均得到了成功的应用。目前人类基因组测序已经完成，与生物信息学相结合，结构生物学将会在药物作用新乾标的发现中起重要作用。本发明者根据COX-l、COX-2和5-LOX的三维结构(其中有COX-l和COX-2为晶体结构，5-LOX的三维结构用同源蛋白模建方法构建)，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有COX/5-LOX双重抑制剂作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，本发明者发现了取代-l〃-吲哚类化合物对COXs和5-LOX均有4艮好的抑制活性，并对大鼠角叉菜胶性足肺胀模型有很好的抗炎作用，从而完成了本发明。
发明内容本发明的一个目的是提供一种结构通式如式(I)所示的取代-l好-吲咪类化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。(CH2)nRx其中:X选自CH2、C:O或S02;n是l、2、3或4;芳香基Ar可以是苯基、萘基、联笨基、取代苯基、取代萘基、取代联苯基；其中取代基可以是1~4个选自卣素、Q-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C广C4烷氧基、巯基，d-C4酰基的基团；R!，R2各自独立地选自H、鹵素、氰基、三氟曱基、羟基、C广C4烷氧基、氨基或取代氨基、Q-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、Cl《4饱和和/或不饱和烃基及以下片断<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Y选自O、S、R7N、SO或S02;A为CH2、O、S、NH或O(CO)、HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、卤素、、三氟曱基、羟基、CrCt烷氧基、氨基或取代氨基、CrC6直链或支链的饱和或不饱和烃R6选自RsO-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R7选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷磺酰基、芳基磺酰基；R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基，苄基，环烷基。本发明的另一个目的是提供本发明取代-lH-吲哚类化合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供包含取代-lH-乐吲哚类化合物的治疗炎症疾病和哮喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病的治疗和/或预防用的药物组合物。本发明的又一目的是说明取代-lH--吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物作为对COX/5-LOX具有双重抑制作用的选择性抑制剂，在炎症预防和/或治疗中的应用。本发明的再一目的是说明取代--lH-吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物作为5-LOX抑制剂，在治疗和/或预防哞喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病的治疗和/或预防中的应用。本发明所涉及的化合物可作为COX/5-LOX双重抑制剂，通过阻断花生四烯酸(AA)体内代谢的两条主要途径，从而减少炎症介质PGs和LTs的生成，达到抗炎的目的。本发明所涉及的化合物同时可作为强效5-LOX抑制剂，通过减少体内LTs的生成，达到緩解和治疗哮喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病的目的。本说明书中所述的"药学上可接受的盐"具体地可列举与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、杼檬酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无M形成的盐，如钠、钾、钾、铝盐和铵盐，或与有机喊形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙橫酸等有机酸所成的盐。本发明式(I)化合物的一个优选实施方案是如下取代-1乐吲哚类化合物或其药学上可接受的盐其中，当X为CH2时，n为1、2、3或4;芳香基Ar可以是苯基、萘基、联苯基、取代苯基、取代萘基、取代联苯基；其中取代基可以是l-4个选自卤素、CrC6直链或支链烃基、|ij>、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氣甲基、三氟曱氧基、M、Q-C4烷氧基、巯基、C!-C4酰基的基团；R,,R2各自独立地选自H、卤素、11^、三氟甲基、羟基、d-C4烷氧基、氩基或取代氨基、d-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、氣基、酰氨、巯基、Cl《4饱和和/或不饱和烃基及以下片断其中Y选自O、S、R7N、SO或S02;A为CH2、O、S、NH、O(CO)或HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、卤素、M、三氟曱基、羟基、C广C4烷氧基、氨基或取代氨基、d-Q直链或支链的饱和或不饱和烃选自RgO-、Ai。或^1oA;R选自H、羟基、C广Q烷基、C广C4烷狄、C广C4烷橫酖基、芳基碌醜基；R8、R9、R10、Rn各自独立地选自氢、C广C6直链或支链的他和或不饱和烃基、节基、环烷基。本发明式(i)化合物的另一个优选实施方案束如下取代-i乐吲哚类化合物或其药学上可接受的盐其中，当x为c-o时，n是l、2、3或4;芳香基Ar可以是苯基、萘基、联苯基、取代苯基、取代萘基、取代联苯基；其中取代基可以是l-4个选自卣素、CrQ直链或支链烃基、氛基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ci-Q烷氧基、巯基、CrQ酰基的基团；R,，R2各自独立地选自H、卤素、^、三氟甲基、羟基、C广Q烷氧基、氨基或取代氨基、Q-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、Cl《4饱和和/或不饱和烃基及以下片断<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Y选自O、S、R7N、S0或S02;A为CH2、O、S、NH或O(CO)、HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、面素、^M^、三氟曱基、羟基、C广C4烷氧基、M或取代氨基、d-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；oR6选自RgO-、"1。或B11o;R选自H、羟基、C!-C4烷基、d-C4烷氧基、d-C4烷磺跣基、芳基磺酰基；Rg、R^、R1Q、Rn各自独立地选自氢、CrCg直链或支链的饱和或不饱和烃基、爷基、环烷基。本发明式(i)化合物的又一个优选实施方案是如下取代-ijy-,咮类化合物或其药学上可接受的盐其中，当X为S02时，n是1、2、或4;芳香基Ar可以是苯基、萘基、联苯基、取代苯基、取代萘基、取代联苯基；其中取代基可以是1~4个、选自鹵素、C广Q直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三象甲基、三氟甲氧基、羧基、d-Ct烷氧基、巯基、C!-C4酰基的基团；R,，R2各自独立地选自H、卤素、M、玉氟甲基、羟基、C广Q烷氧基、氨基或取代氨基、Q-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、Cl《4饱和和/或不饱和烃基及以下片断<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Y选自O、S、R7N、SO或S02;A为CH2、O、S、NH或O(CO)、HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、卣素、IUi、三氟甲基、羟基、C广Q烷氧基、氨基或取代氨基、d-C6直链或支链的饱和或不饱和烃R6选自RgO-、"i。或R"o;;R选自H、羟基、Q-Q烷基、C广C4烷氧基、d-C4烷磺酖基、芳基磺酰基；R、R9、Ru)、Ru各自独立地选自氢、C,-Cfi直链或支链的饱和或不饱和烃基、爷基、环烷基。本发明优选的化合物包括3-[2-(吗淋-4-取代>2-氧代-乙基〗-l乐吲哚；l-苄基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l好-吲哚；1-对甲基苄基_3-[2-(吗啉-4-取代>2-氧代-乙基]-lif-吲哚；l-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚；l-苯甲酰基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氣代-乙基]-l乐吲哚；1-对氯苯曱酰基-3-[2-(吗啉4-取代)-2-氧代-乙基〗-1//-吲哚；3-[3<吗啉斗取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；1-苄基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l乐吲哚；1-对甲基苄基-3-[3<吗啉-4-取代>3-氧代-丙基]-l乐吲哚；1-(3，4-二氯千基)-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1乐吲哚；1-苯甲酖基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；l-(4-氯苯甲酰基)-3-[3-(吗啉4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；3-[4-(吗啉《4-取代)-4-氧代-丁基]-lH-吲哚；l-苄基-3-[4-(吗啉-4-取代M-氧代-丁基H乐吲哚；l-对甲基苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚；H3，4-二氯苄基)-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l乐吲哚；1-苯甲酰基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-对氯苯曱酰基-3-[4《马啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-丁基-1//-吲哚；3-{2-[3-氟-5《4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代>苯氧]-乙基}-1乐吲哚；1-爷基_3-{2-[3-氟-5-(4-曱氧基-四氢吡喃-4-取代)》苯氧]-乙基}-1乐吲哚；3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代》苯氧]-2-氧代-乙基}-1//-吲哚；3-[4-(4-叔丁氧羰基哌溱-l-取代)-4-氧代-丁基]-li7-吲哚；_3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-1乐吲哚；1-千基-3-[4-(咪*-1-取代)-4-氧代-丁基]-1乐吲哚；l-苄基-3-[4-(4-甲磺醜基哌唤-l-取代)-4-氧代-丁基]-lH-吲哚；l-苄基-2-甲基-5-曱氧基-3-[3-甲IL^-3-氧代丙基]-1乐吲哚；l-苄基-2-甲基-5-甲氧基-3-(3-羟基丙基)-l乐吲哚；1-苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-{2-[3-氟-5-(4-甲氣基四氢吡喃-4-取代>笨氧]-丙基}-1//-吲哚；2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(嗎啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚；l-苄基-2-甲基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-对甲基苄基-2-甲基-5-曱狄-3-[4K吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚；1-对氯苯甲酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉外取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚；5-氯-2-甲基-3-[4-(嗎啉4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-节基-5-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基-1乐吲哚；5-氯-l-对氯苯甲酰基-2-甲基-3-[4-(吗啉4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚；2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(4-叔丁氧絲味唤-1-取代)-4-氧代-丁基]-l乐吲咮；l-爷基-2-曱基-5-曱緣-3-[4-(卷叔丁氧羰基艰(l-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；l-爷基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(哌嗪-l-取代M-氧代-丁基H乐吲哚。本发明还提供如下式(Ia)所示吲哚类化合物，所述式(Ia)化^T是制备式(IM匕合物的中间体(CH2>nRx式中，n是l、2、3或4;R,，R2各自独立地选自H、卤素、M、三氣曱基、羟基、C广Cj烷氧基、^J^或取代M、C广C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、Cl《4饱和和/或不饱和烃基及以下片断其中Y选自O、S、R7N、SO或S02;A为CH2、O、S、NH或O(CO)、HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、卤素、HS、三氟曱基、羟基、d-Q烷氧基、氨基或取代M、CrC6直链或支链的饱和或不饱和烃基；oR6选自RgO-、Ai。或R"o、；R7选自H、羟基、C广C4烷基、Q-C4烷fL4、CVQ烷磺酖基、芳基磺酰基；Rg、R9、R1()、Ru各自独立地选自氢、CrC6直链或支链的他和或不饱和烃基、千基、环烷基。本发明提供式(I)所示多取代-l好-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐及其中间体(Ia)的制备方法式中，X、R,、R2、Rx、n和芳香基Ar的定义如上所述。所述方法主要包括以下步骤(l)中间体(Ia)的合成从取代苯辨为原料经Fisher巧l咮合成法制备的相关吲哚环或从试剂公司可购买到的相关-5l咮环i出发，于-10°C~80。C温度下与相关醇或胺在碱性条件下发生亲核取代反应或应用成酯成酰胺反应制得中间体(Ia)。所用的溶剂可有THF、Et20、DMF、二氯曱烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等。所用的碱选自包括吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡咬(DMAP)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>二异丙基乙基胺的有机碱和包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氩氧4t钟的无;lM^。合成路线如下式所示其中Ro为羟基、卤素、氨基或M;B为氢、羟基、M、巯基或羧基；Rl、R2、Rx和n定义同上所述。(2)目标化合物(I)的合成通过如下步骤实施<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式中R，为氢、卤素，X、Rl、R2、Rx、n和芳香基Ar的定义同上所述。有机惰性溶剂中，等摩尔的化合物(Ia)和化合物ii在碱性条件下进行反应，根据具体化合物的反应情况，反应温度为0。C80。C;反应时间为824小时。所用的溶剂可有乙醚、四氩呋喃、二甲基亚砜、二曱基甲酰胺、二曱基乙耽胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙瞇、二氧六环、N-曱基吡咯烷酮。所用的碱选自包括吡啶、三乙胺、4-二曱胺基吡咬(DMAP)、二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钟的有机碱和包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的无机碱。(3)根据需要，进行成盐反应。步骤(l)、步骤(2)和步骤(3)所得的产物可分别经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯，得到纯产物。本发明的另一个方面涉及预防和/或治疗炎症疾病和哮喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物含有式(I)所示多取代-7//-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明的药物組合物可以用于预防和/或治疗炎症疾病和哮喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病。本发明涉及的可以用于预防和/或治疗炎症疾病和哮喘、过敏等免疫性疾病以及心血管疾病的药物组合物是指包括有效剂量的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、緩冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸，山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧曱基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛脂。本发明化合物的药物组合物可以下面的任意方式施用口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药，局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中治疗炎症时优选口服或肌肉注射、腹膜内或静脉内给药方式。另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。建议剂量如为开始每日5mg~10mg/kg,维持量可减至每日3mg/kg。胶嚢剂0.25g/粒。注射液0.25g/5ml。口服溶液5g/50ml。具体实施方式下面进一步用实施例说明式(I)化合物的制备，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。实施例中的所有参数以及相关说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据的。下述制备例中，熔点采用上海精密科学仪器有限公司生产的X-4型熔点仪测定，温度未经校正；核磁共振由BrukerAMX-300/400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm;质i脊由MAT-711型和MAT-95型质语仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC珪胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90。C;采用紫外灯、硤釭显色。以下陈述中"浓缩"(若未特别指出操作方法)指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；"干燥"(若未特别指出操作方法)指用DHG-9240A恒温干燥箱在30~80。C将制备化合物烘干。实施例13-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚(Nl)的合成1.30g3-吲哚乙酸溶于30mlDMF,得无色清液；冰浴搅拌下加入EDCI1.6ml和催化量DMAP，十五分钟后加入吗啉0.68ml，自然升至室温，反应过夜。第二天，向体系加入100ml水，转移至分液漏斗，乙酸乙酯3ml萃取三次，合并有^M目，5%冰醋酸水溶液50ml洗两遍，饱和碳酸氢钠溶液40ml洗两遍，水50ml洗两遍，饱和食盐水50ml洗两遍，无水硫酸镁干燥。滤除千燥剂，蒸干溶剂得纯产品粘稠油状物1.32g，收率73%。，HNMR(DMSO-d6):37.53(d，/=7.8Hz,1H)，7.33(d，J=8.1Hz，1H),7,18(s，1H)，7.06(t，J=7.5Hz,1H)，6.94(t，《/=8.1Hz，1H),3.75(s，2H)，3.41—3.48(m,8H)。LRMS(EI)m/z244(M+)，130(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC14H16N202(M+)244.1212，found244.1209。实施例2l-爷基-3-[2-(吗啉4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚(N2)的合成200mg3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-177-吲咮(Nl)溶于10mL干燥DMF，室温下分批加入氢化钠(60%)36mg，十五分钟后加入溴化千0.12ml,氮保反应过夜。第二天，向体系加入30ml水，乙酸乙酯20ml萃取三次，合并有机相，水50ml洗两遍，饱和食盐水50ml洗两遍，无水碌u酸镁干燥。硅胶柱层析得产品白色粉末209mg,收率76%。mp105—107。C;'HNMR(CDC13):37.62(d，《/=7.8Hz，1H),7.08—7.30(m，8H)，7.02(s，1H),5.28(s，2H)，3.84(s，2H)，3.42-3.61(m，8H)。LRMS(EI)m/z334(JMT)，220(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC21H22N202(Nf)334.1681，found334.1678。实施例3l-对甲基苄基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/f-吲哚(N3)的合成除了用4-甲基氯苄代替溴化苄外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率68%。lHNMR(CDC13):<57.62(d，7.5Hz,1H),7.29(d，/=8.1Hz,1H),7.20(t，《/-7.5Hz，1H)，7.11(m,3H),7.00(m，3H)，5.24(s,2H)，3.83(s，2H)，3.63(m，4H),3.41(m，4H)，2.31(s，3H)。LRMS(EI)w/z348(M+)，105(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC22H24N202(M+)348.1838,found348.1828。实施例4l-(3，4-二氯苄基)-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚(N4)的合成除了用3,4-二氯氯节代替淡化千夕卜，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率65%。'HNMR(CDCl3):(57.63((!，/=7.2Hz，1H),7.35(d,8.7Hz,1H),7.14—7.22(m，4H)，7.04(s，1H)，6.90(d，/=7.5Hz，1H),5.24(s，2H),3.85(s，2H),3.47—3.65(m，8H).LRMS(EI)附/z402(M")，288(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC21H20Cl2N2O2(W)402.0902，found402.0904。实施例5l-苯曱酰基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-liZ-吲哚(N5)的合成除了用苯甲酰氯代替溴化节外，按实施例2相同的方法搮作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率72%。mp136~137°C;^HNMR(CDC13):(58.37(d,/=7.5Hz,1H)，7.71(d，/=7.8Hz，2H),7.50~7.61(m，4H)，7.31-7.43(m，2H),7.23(s，1H)，3.76(s,2H)，3.46~3.63(m，8H)。LRMS(EI)附/z348(M+)，105(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC21H20N2O3(M+)348.1474，found348.1464。实施例6l-对氯苯曱酰基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-liZ-吲哚(N6)的合成除了用对氯苯甲酰氯代替溴化千外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率80%。'HNMR(CDC13):38.34(d，J=7.8Hz，1H)，7.67(d，J=8.4Hz,2H)，7.58(d，J=7.8Hz,1H)，7.52(d，J=8.4Hz，1H)，7.39(t，J=7.5Hz，1H)，7.35(t，J=7,5Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.76(s，2H)，3.48—3.65(m，8H)。LRMS(EI)m/z382(M+)，139(100%);HRMS(EI)w/zcaicdforC21H19C1N203(1VT)382.1084,found382.1088。实施例73-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l/Z-吲哚(N7)的合成除了用3-吲咮丙酸代替3-吲哚乙酸外，按实施例1相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率82%。mpl79-18(TC;'HNMR(CDC13):<58.06(s，1H),7.60(d，《/=8.0Hz，1H)，7.36(d，《/=8.0Hz，1H)，7.20(td，J=8.0和1.2Hz，1H)，7,04(d，《/-2.4Hz，1H)，3.57-3.62(m，4H)，3.28—3.38(m，4H)，3.15(t,/=7.2Hz,2H)，2.71(t，/=7.2Hz,2H)。LRMS(EI)附/z258130(100%);HRMS(EI)加/zcalcdforC15H18N202(W)258.1368，found258.1360。实施例8l-爷基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-liZ-吲哚(N8)的合成除了用3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚代替3-[2-(吗啉-4-取代>2-氧代-乙基]-1//-吲味外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率72%。mp74"75。C;jHNMR(CDC13):(57,61(d，/=7.8Hz，1H)，7.09-7.30(m，8H)，6.96(s，1H)，5.27(s，2H),3.28-3.58(m，8H),3.14(t，《/=7.8Hz，2H),2.70(t,J=7.8Hz，2H)。LRMS(EI)附/z348(M+)，91(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC22H24N202(M+)348.1838,found348.1846。实施例9l-对甲基苄基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l/Z-吲哚(N9)的合成除了用3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲咮代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、对曱基氯爷代替溴化节外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率69%。'HNMR(CDC13):37.60(d,/=7.8Hz,1H),7.29(d，/=7.8Hz,1H)，7.18(t，《/=7.5Hz，1H)，7.11(m,3H)，7.037.8Hz,2H)，6.95(s，1H),5.22(s，2H)，3.57(s，4H),3.37(m,2H)，3.28(m，2H)，3.14(t，/=7.8Hz，2H)，2.69(t，/=7.8Hz，2H),2.32(s，3H)。LRMS(EI)w々362(W),105(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC23H26N202(M+)362.1994，found362.1985。实施例10l-(3,4-二氯苄基)-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l/f-吲哚(N10)的合成除了用3-[3-(吗啉斗取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、3，4-二氯氯苄代替溴化卡外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率61%。、HNMR(CDC13):(57,61(d，/=7.8Hz，1H)，7.34(d,/=8.4Hz，1H)，7.11-7.21(m，4H)，6.95(s,1H)，6.90(d力8.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.60(s，4H)，3.42(m，2H)，3.33(m，2H)，3.14(t，7=7.2Hz，2H)，2.70(t，J=7.5Hz,2H)。LRMS(EI)附/z416(M+)，288(100%);HRMS(EI)/w/zcalcdforC22H22C12N202(M+)416.1058,found416.1054。实施例11l-苯曱酰基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l/Z-吲哚(Nll)的合成除了用3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-17/-吲哚代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、苯曱酰氯代替溴化千外，按实施例2相同的方法搮作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率81%。mp104-105。C;'HNMR(CDC13):38.36(d，J=7.2Hz，1H)，7.71(<!,/=8.1Hz，2H)，7.50-7.64(m，4H),7.31—7.39(m，2H),7.13(s,1H),3.60(s，4H),3.52(t，《/=4.5Hz，2H)，3.35(t，《/=4.5Hz，2H)，3.06(t,/=7.5Hz,2H)，2.65(t,/=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)附/z362(NT),105(100%);HRMS(EI)WzcalcdforC22H22N203(M+)362.1630，found362.1622。实^fe^J12l-(4-氯苯曱酰基)-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l乐吲哚(N12)的合成除了用3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、4-氯笨曱酰氯代替溴化节外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率73%。'HNMR(CDC13):(58.32(d,/=7.8Hz，1H)，7.67(d,J-8.1Hz,2H)，7.57(d,J=7.5Hz，1H),7.51(d，J=8.1Hz，2H)，7.38(m，2H),7.09(s，1H)，3.61(s，4H)，3.54(t，/=4.8Hz，2H),3.37(t,/=4.8Hz，2H)，3.06(t，/=7.5Hz,2H)，2.66(t，/=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)/w/z396(Nf)，139(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC22H21C1N203(W)396.1241，found396.1246。实施例133_[4_(吗啉_4_取代)-4_氧代_丁基]_1//_吲哚(1^13)的合成除了用3-吲咮丁酸代替3-吲咮乙酸外，按实施例1相同的方法操作及后处理，得到标题化合物米色固体，收率85%。mp129-130。C;*HNMR(CDC13):37.52(d,7=8,0Hz，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H),7.10(d，/=2.4Hz,1H)，7.05(td，《/=8.0和1.2Hz，1H)，6.95(td，J=7.6和1.2Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.43(t，《/=5.2Hz,2H),3.37(t,/=5.2Hz，2H)，2.70(t,/=7.6Hz，2H)，2.35(t，J=7.6Hz，2H)，1.87(5,/=7.6Hz，2H)。LRMS(EI)w/z272(N^)，143(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC16H20N2O2(1VT)272.1525，found272.1525。实施例14l-千基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l界吲咮(N14)的合成除了用3-[4-(吗啉斗取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咪代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/f-吲哚外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率78%。mp109-11(TC;'HNMR(DMSO-d6):(57.53(d，/=7.8Hz，1H),7.39(d,/=8,1Hz,1H),7.26(m,4H)，7.17(d，J=8.1Hz,2H)，7.07(t,J=7.8Hz，1H)，6.98(t，/=7.2Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.33-3.51(m，8H),2.71(t，7.5Hz，2H)，2.35(t，/=7.5Hz,2H)，1.87(5,</=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)w/z362(NT),91(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC23H26N202(Nf)362.1994,found362.1995。实施例15l-对甲基苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l界吲咪(N15)的合成除了用3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咮代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、对甲基氯千代替溴化卡外，按实施例2相同的方法搡作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率66%。mp83-85。C;'H画R(DMSO-d6):37.53(d,/=7.8Hz，1H),7.40(d，《/=8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(m，5H)，7.00(t，/=7.8Hz，1H),5.31(s，2H)，3.34-3.55(m,8H)，2.72(t，《/=7.5Hz，2H),2.36(t，/=7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.87(5，/=7.5Hz,2H)。LRMS(EI)附/z376(M+)，105(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC24H28N202(M+)376.2151，found376.2145。实施例161-(3，4-二氯苄基)-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咮(]\16)的合成除了用3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚代替3-[2(马啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、3，4-二氯氯节代替溴化千外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率72%。mp98-99°C;醒R(CDC13):".63(d，《/=7.8Hz，1H)，7.36(d，《/=8.7Hz，1H)，7.12-7.21(m,4H)，6.91(m,2H)，5.23(s，2H)，3.32-3.60(m，8H)，2.86(t，/=7.5Hz，2H)，2.39(t，/=7.5Hz，2H)，2.09(5，/=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)附/z430(M+)，301(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC23H24C12N202(M+)430.1215，found430.1218。实施例17l-笨甲酰基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚(N17)的合成除了用3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲咮代替3J引咮乙酰吗淋胺、苯曱酰氯代替溴化爷外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率73%。'HNMR(CDCl3):(58.37(d，/=8.1Hz，1H)，7.71(d，/=6.9Hz,1H)，7.50-7.61(m,4H),7.29—7.41(m，2H)，7.09(s，1H)，3.37-3.61(m，8H)，2.76(t，《/=7.5Hz,2H)，2.36(t，《/=7.5Hz，2H)，2.05(5，/=7.5Hz,2H)。LRMS(EI)附/z376(W)，105(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC23H24N203(M+)376.1787，found376.1783。实施例18l-对氯苯甲酰基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲咮(N18)的合成除了用3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1界吲哚代替3-[2-(吗淋-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、对氯苯曱酰氯代替溴化千外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率69%。mp96~98°C;'HNMR(DMSOO:<58.26(d，《/=7.8Hz，1H)，7.79(d，《/=8.4Hz，2H)，7.67(m，3H),7.32-7.41(m,2H)，7.18(s，1H)，5.23(s,2H)，3.36—3.55(m,8H)，2.68(t，/=7.5Hz，2H)，2.36(t,/=7.5Hz，2H)，1.85(5，/=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)w純0(1VT)，139(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC23H23C1N203(M+)410.1397,found410.13卯。实施例19l-爷基-3-[4-(吗啉4-取代)-丁基]-l休吲哚(N19)的合成75mg四氢铝锂悬浮于2ml无水四氢呋喃中，氮保下緩慢滴入0.334gl-苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l休吲哚(N14)的5ml无水四氢呋喃溶液，TLC检测原料反应完全后，将体系置于冰浴中，緩慢加入适量水和NaOH水溶液，搅拌十五分钟后转移至分液漏斗，乙酸乙酯30ml萃取三次，合并有机相，水50ml洗两遍，饱和食盐水50ml洗三遍，无水i危酸镁千燥。滤除千燥剂，蒸干溶剂得粗品，柱层析提纯得纯品粘稠油状物0.28g，收率88%。'HNMR(CDCl3):37.59(d，/-7.5Hz，1H),7.06-7.30(m，8H),6.89(s，1H)，5.26(s，2H),3.70(t，/=4.8Hz，4H)，2.78(t，/=7.5Hz，2H),2.33-2.46(m，6H),1.73(5，《/=7.5Hz，2H)，1.59(5，《/=7.5Hz，2H)。LRMS(EI)附/z348(M+)，100(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC23H28N20(M+)348.2202，found348.2189。实施例203-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-乙基}-1//-吲哚(N20)的合成0.25g3^(2-羟乙基)巧i哚溶于5ml无水四氢呋喃，冰浴搅拌下加入曱磺酰氯0.13ml和三乙胺0.24ml，转至室温反应；2h后蒸除溶剂，得油状粗品，直接溶于5mlDMF，加入碳酸铯0.55g和3-氟-5-(4-曱氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯酚0.35g,80°C回流反应6h;冷却加入水水30ml，乙酸乙酯萃取3次，15ml/次；合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，柱层析提纯得纯品0.275g。收率48%。mpl72-173。C;111NMR(CDC13):38.05(br-s，1H)，7.65(d，7=7.8Hz，1H)，7.38(d，/=8.1Hz，1H)，7.12-7.26(m，4H),6.73(t，/=2.4Hz，1H),6.69(dt,/=10.2和2.4Hz,1H)，6.55(dt，/=10.2和2.4Hz，1H)，4,22(t，/=7.2Hz，2H)，3.80~3.83(m，4H)，3.27(t,J=7.2Hz，2H),2.98(s，3H)，1H.96(m,4H)。LRMS(EI)w/z369(M+),144(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC22H24FN03(M+)369.1740，found369.1745。实施例211-苄基-3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-乙基}-1//-吲哚(N21)的合成除了用3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-乙基}-1//-吲咮(N20)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚(Nl)外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物粘稠状固体，收率68%。NMR(CDC13):(57.65(d，J=7.6Hz，1H)，7.08-7.38(m,8H)，7.04(s，1H)，6.73(t,J=2.4Hz，1H)，6.68(dt，J=10.5&2.4Hz,1H)，6.55(dt，J=10.5&2.4Hz,1H)，5.30(s，2H)，4.22(t,J=7.2Hz,2H),3.80-3.85(m，4H)，3.27(t，J=7.2Hz,2H),2.98(s，3H),1.86~2.01(m,4H)。LRMS(EI)w/z459(M+)，220(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC29H30FNO3(M+)459.2210,found459.2218。实施例223-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-2-氧代-乙基}-1//-p引咮(N22)的合成除了用3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代》苯酚代替吗啉外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率67%。!HNMR(CDC13):(58.38(brs，1H)，7.70(d，《/=7.2Hz，1H),7.37(dt，/=9.6&1.6Hz,1H)，7.17-7.24(m,3H)，6.98(dt，《/=13.2&2.4Hz,1H)，6.91(t，/=2.0Hz，1H)，6.79(dt，/=12.0&2.8Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.83(m，4H)，3.28(t，《/-9.6Hz，2H),2.98(s，3H)，1.92(m,4H)。LRMS(EI)w/z383(M"")。实施例233-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N23)的合成除了用3-吲哚丁酸代替3-n引咮乙酸、叔丁氧羰基哌。秦代替吗啉外，按实施例1相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率83%。mp132—133°C;画R(CDC13):38.05(br-s,1H)，7.60(d，《/=7.8他，1H)，7.36((!，《/=8.1Hz，1H)，7.19(t，/=7.2Hz，1H)，7.11(t，《/=7.5Hz，1H)，7.00(s,1H)，3.58(t，/=4.5Hz，2H)，3.32-3.40(m，6H)，2.84(t，/=7.2Hz，2H)，2.38(t，/=7.2Hz，2H)，2.08(5，J=7.2Hz，2H)，1.48(s，9H)。LRMS(EI)附/z371(M+)，143(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC21H29N303(]VT)371.2209，found371.2200。实施例241-苄基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌溱-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-。引咮(N24)的合成除了用3-[4-(4-叔丁氧羰基哌溱-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咮(N23)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率72%。mp78—79°C;'HNMR(CDC13):37.61(d，《/=7.8Hz，1H)，7.05—7.28(m，8H)，6.93(s，1H)，5.27(s，2H)，3.57(t，《/=5.1Hz，2H)，3.30(t，J=5.1Hz，2H)，2.72-2.85(m，6H),2.37(t,=7.8Hz,2H)，2.06(5，/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)附/z461(M+)，91(100%);HRMS(EI)/w/zcalcdforC28H35N303(NT)461.2678，found461.2683。实施例25l-苄基-3-[4-(哌嗪-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N25)的合成0.1gl-苄基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-取代M-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N24)溶于3ml二氯曱烷，室温搅拌下加入三氟乙酸lml;2h后蒸除溶剂，加少量丙酮溶解残留物，用0.5M氢氧化钠调pH至碱性后抽滤得白色固体产品72mg，收率94%。mp66-67。C;画R(CDC13):37.61(d/=7.8Hz，1H)，7.05—7.28(m，8H)，6.93(s，1H)，5.27(s，2H)，3.57(t，/=5.1Hz，2H)，3.30(t，J=5.1Hz,2H),2,72—2.85(m，6H)，2,37(t，/=7.8Hz2H),2.06(5，《/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)m/z361(M+),91(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC23H27N30(M+)361.2154，found361.2152。实施例261-苄基-3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-1H-吲哚(N26)的合成O.lgl-苄基-3-[4-(哌嗪-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/7-吲哚(N25)溶于8ml无水吡啶中，冰浴搅拌下，緩慢滴入甲磺酰氯0.045ml，3小时后向体系加入适量水水，搅拌十五分钟后抽滤得黄绿色固体粗品，经柱层析提純，得到纯品白色粉末108mg,收率92%。mpU3-114匸；'HNMR(CDC13):<57.60(d，7.5Hz，1H)，7.06~7.29(m，8H)，6.93(s,1H)，5.27(s，2H)，3.70(t，《/=5.1Hz，2H)，3.39(t，《/=5.1Hz，2H),3.13(t，J=4.8Hz，2H),3.02(t，/=5.1Hz，2H),2.84(t，J=7.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.37(t,/=7.5Hz，2H)，2.06(5,/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)附/z439(M"),233(100%);HRMS(EI)m/zcalcdforC24H29N303S(M+)439.1930，found439.1935。实施例271-苄基-2-甲基-5-甲氧基-3-[3-曱氧基-3-氧代丙基]-1//-吲哚(N27)的合成除了用2-曱基-5-甲氧基-3-[3-曱氧基-3-氧代-丙基]-1//-吲哚代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率70%。"HNMR(CDC13):S7.21-7.25(m,3H)，7.07(d，/=8.7Hz，1H)，7.00(d，/=2.7Hz，1H)，6.91(d，/=7.2Hz，2H)，6.75(dd，/=8.7&2.1Hz，1H)，5.25(s，2H),3.86(s，3H)，3.64(s，3H)，3.06(t,/=7.5Hz，2H),2.63(t，/=7.5Hz，2H),2.28(s，3H)。实施例28l-苄基-2-甲基-5-曱氧基-3-(3-羟基丙基)-l/f-吲哚(N28)的合成除了用l-苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-[3-甲氧基-3-氧代丙基]-l乐吲哚(N27)代替l-苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲咮(N14)外，按实施例19相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率82%。'HNMR(CDQ3):37.21-7.28(m，3H)，7.08(d,/=8.7Hz，1H)，7.00(d，《/=2.7Hz,1H),6.95(d，《/-8.1Hz，2H)，6.76(dd，《/=8.7&2.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.87(s，3H),3.69(t,/=7.5Hz，2H)，2.83(t,/=7.5Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.92(5,/=7.5Hz，2H)。实施例291_爷基_2-曱基-5-甲氧基-3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基四氢吡喃-4-取代)-笨氧]-丙基}-l/Z-吲哚(N29)的合成除了用1-苄基-2-曱基-5-曱氧基-3-(3-羟基丙基)-1//-吲哚^28)代替3-(2-羟乙基)巧l哚外，按实施例20相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率50%。&NMR(CDC13):37.21—7.26(m,3H),7.08(d,J=8.7Hz,1H)，6.95(d，J=2.1Hz，1H)，6.91(dd，J=7.2&1.8Hz，2H),7.71—7.76(m，2H),6.67(dt,J=9.9&2.4Hz，1H)，6.49(dt，J=10.2&2.4Hz,1H)，5.25(s，2H)，3.91(t，J=6.0Hz，2H)，3.79-3.84(m,4H)，3.76(s，3H),2.96(s，3H),2.93(t,J=6.9Hz，2H)，2.23(s,3H)，2.12(5，J=6.6Hz,2H),1.89-1.96(m,4H)。LRMS(EI)w/z517(M+),264(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC32H36FN04(M+)517.2628，found517.2628。实施例302-曱基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N30)的合成除了用4-[2-甲基-5-曱氧基-1//-吲哚-3-取代]丁酸代替3-吲哚乙酸外，按实施例l相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色粉末，收率81%。mp117-118匸；'HNMR(CDC13):<57.65(br-s，1H),7.16(d，《/=8.4Hz,1H)，6.94(d，《/=2.1Hz，1H)，6.75(dd，/=9.0和2.1Hz，1H)，3.85(s，3H),3.27—3.45(m，8H)，2.74(t,/=7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.32(t，J=7.2Hz，2H),1.98(5，J=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)w/z316(JvT)，187(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC18H24N203(M+)316.1787，found316.1791。实施例311-苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚(N31)的合成除了用2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚(N30)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚外，按实施例2相同的方法搮作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率78%。mp76~78°C;'HNMR(CDC13):37.20~7.26(m，3H),7.08(d，《/=9.0Hz，1H),7.00(d，/=2.4Hz，1H)，6.92((!，/=7.8Hz，2H)，6.75(dd，《/=8.7&2.1Hz,1H)，5.25(s，2H),3.88(s，3H),3.60(m,4H),3.51(t，/=4.5Hz，2H)，3.25(t，《/=4.5Hz，2H)，2.80(t，/=6.9Hz，2H)，2.29(t，7.2Hz，2H)，2.26(s,3H)，1.98(5，/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)m/z406(M+)，91(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC25H30N2O3(M+)406,2256，found406.2218。实施例32l-对甲基苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲咪(N32)的合成除了用2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咮(N30)代替3-[2-(吗啉-4-取代>2-氧代-乙基]-1//-吲哚、对曱基氯千代替溴化节外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率70%。mp126-128。C;!HNMR(CDCl3):(57.09((!，/=9.0Hz，1H)，7.05(d，J=8.4Hz，2H)，6.99(d,/=2.4Hz,1H)，6.83(d，/=8.1Hz，2H)，6.75(dd，/=8.7和2.7Hz，1H),5.22(s,2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，4H),3.52(t，/=4.5Hz，2H),3.25(t，《/=4.5Hz，2H),2.79(t,/=7.2Hz,2H)，2.30(t,/=7.2Hz,2H)，2.29(s，3H)，2,26(s，3H),1.98(5，■/=7.2Hz，2H)。LtMS(EI)m/z420105(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC26H32N203(IVT)420.2413,found420.2404。实施例331-对氯苯甲酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲咮(N33)的合成除了用2-甲基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚(N30)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/f-吲哚、对氯苯甲酰氯代替溴化苄外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率79%。mp138—140°C;'HNMR(CDC13):37.64(d，y=7.8Hz，2H),7.46(d，/=7.5Hz,2H)，6.95(d,J=2.4Hz，1H),6.86((!,/=8.7Hz，1H)，6.65(dd，/=8.7和2.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.63(m,6H)，3,37(t,/=4.5Hz，2H),2.73(t,/=7.2Hz,2H),2.33(s，3H)，2.34(t，/=7.2Hz:2H)，2.01(5,/=7.2Hz,2H)。LRMS(EI);w/z454(M+)，139(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC25H27C1N204(IVT)454.1659，found454.1650。实施例345-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/7-吲哚(N34)的合成除了用4-[5-氯-2-曱基-1//-吲哚-3-取代]丁酸代替3-吲哚乙酸外，按实施例1相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色粉末，收率87%。mp181-183。C;!HNMR(CDC13):(57.85(br-s，1H)，7.42((!，</=2.1Hz，1H)，7.16(d，《/=8.4Hz，1H),7.04(dd，《/=8.4和1.8Hz，1H)，3.56-3.66(m,6H)，3.31(t，《/=4.8Hz,2H)，2.73(t,/=7.2Hz,2H)，2.36(s:3H)，2.29(t,/=7.2Hz，2H)，1.95(5，/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)zw/z320(M+)，191(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC17H21C1N202(M+)320.1292，found320.1287。实施例35l-苄基-5-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚(N35)的合成除了用5-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N34)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚夕卜，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率71%。mp98-100'C;HNMR(CDC13):37.47(d，/=2.1Hz，1H),7.23-7.26(m,3H)，7.10(d,J=9.0Hz,1H)，7.03(dd,/=8.4和1.8Hz,1H)，6.90((!，/=7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.60~3.64(m，4H)，3.55(t，/=4.8Hz,2H)，3.28(t，/=4.8Hz，2H)，2.76(t，/=7.2Hz，2H),2.28(s，3H),2.27(t，《/=7.5Hz，2H)，1.96(5，/=7.2Hz,2H)。LRMS(EI)w/z410(1VT)，91(100%);HRMS(EI)w/zcalcdforC24H27C1N202(M+)410.1761，found410.1764。实施例365-氯-1-对氯苯甲酰基-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-。引咮(N36)的合成除了用5-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l界吲哚(N34)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚、对氯苯甲酰氯代替溴化千外，按实施例2相同的方法搡作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率66°/。。mp130"132。C;'HNMR(CDC13):(57.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(d，/=8.7Hz，2H)，7.45(d,/=2.1Hz,1H)，6.99(d，《/=1.5Hz，1H),6.92(s,1H)，3.64(m,6H)，3.38(t，>/=4.5Hz，2H)，2.74(t，/=7.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.33(t，J-7.8Hz，2H)，1.97(5,/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)m/z458(Vf)，139(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC24H24C12N203(M+)458.1164，found459.1169。实施例372_曱基_5-甲氧基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/7,引咮(N37)的合成除了用4-[2-甲基-5-曱氧基-17/-吲哚-3-取代]丁酸代替3-吲咮乙酸、叔丁氧羰基派噢代替吗啉外，按实施例1相同的方法操作及后处理，得到标题化合物白色固体，收率79%。mp163-164X:;^NMR(CDC13):37.73(br-s，1H),7.14((!，/=8.7Hz，1H)，6.93(d，/=2.1Hz，1H)，6.75(dd，《/=8.7和2.1Hz，1H),3.81(s,3H),3.27—3.57(m，8H)，2.74(t，/=7.2Hz，2H)，2.33(s,3H),2.28(t,/=7.2Hz，2H)，1.98(5，J=7.2Hz，2H)，1.45(s，9H)。LRMS(EI)w/z415(M+)，187(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC23H33N304(M+)415.2471，found415.2471。实施例381-苄基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-取代)4-氧代-丁基]-l/Z-吲哚(N38)的合成除了用2-甲基-5-曱氧基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚(N37)代替3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚外，按实施例2相同的方法操作及后处理，得到标题化合物无色粘稠状固体，收率75%。'HNMR(CDC13):(57.20~7.26(m，3H)，7.09(d，《/=8.7Hz，1H),6.99(d,7=2.1Hz，1H)，6.92(d，/=6.0Hz，1H)，6.75(dd，/=8.7和2.1Hz，1H)，5.25(s,2H)，3.85(s，3H)，3.21-3.60(m，8H)，2.79(t,/=7.2Hz，2H)，2.31(t，/=7.2Hz，2H)，2,26(s，3H)，1.98(5，/=7.2Hz，2H)，1.46(s，9H),LRMS(EI)附/z505(M+)，57(100%);HRMS(EI)附/zcalcdforC30H39N3O4(M+)505.2941,found505.2934。实施例391-苄基-2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚(N39)的合成除了1-苄基-2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基HH-吲哚(N38)代替l-爷基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌漆-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/Z-吲咮(N24)外，按实施例25相同的方法操作及后处理，得到标题化合物无色粘稠状固体，收率80%。mp89-91。C;NMR(CDC13):<57.20-7.26(m，3H),7.09(d，《/=8.7Hz,1H)，6.98(d，《/=2.1Hz，1H)，6.92(d，/=6.0Hz，1H)，6.75(dd，J=8.7和2.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(t，/=5.2Hz，2H),3.37(t，《/=5.2Hz，2H)，2.92(t，/=5.2Hz，2H),2.80(m,4H)，2.29(t,/=7.2Hz,2H)，2.26(s，3H)，1.98(5，《/=7.2Hz，2H)。LRMS(EI)m/z405(M+)，69(100%);HRMS(EI)油calcdforC25H31N302(M+)405.2416，found405.2406。试验实施例l:COX蘇抑制活性筛选试验前列腺素(PGs)是花生四烯酸经环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)代谢途径产生的主要炎症介质，本发明通过直接检测由cox酶反应并经SnCb还原产生的PGF2a的量来评价化合物对COX酶的抑制活性。1实验材料1.1受试样品所有的受试化合物均为中国科学院上海药物研究所提供。所有化合物均溶于DMSO。用DMSO溶解后储备浓度均为0.05M，临用前用DMSO稀释成所需受试浓度。1.2实验试剂吲。朵美辛(Sigma-AldrichCo,061K1368)，COX抑制剂筛选试剂盒(CaymanChemicalCompany，CatalogNo.560131，批号139395)。1.3实验仪器酶标仪(Thermo，Multiskanspectrum),37°C恒温水浴箱等。2实验方法2.1COX酶反应用于COX反应的所有试剂、底物等均严格按照说明书描述处理配制。不稳定需小量使用的均按照使用量现配现用。COX酶在冰上化开后，分装成小管，。分别向各反应管加95(Hd反应緩沖液，然后分别向各反应管加入Heme(10^1)和COX酶(lOnl)，其中空白反应管加失活COX酶(lOpl);再分别向相应反应管内加入溶剂(DMSO)和500mM的抑制剂溶液20^U，混漩后于37°C恒温水浴孵育10分钟。然后，分别向各反应管加入底物花生四烯酸();混旋后再置于37。C水浴孵育2分钟；分别向各反应管加入50)xl1M的HC1终止反应。将反应管从水浴中取出，再分别加入SnCl2l00pl，混旋，室温25分钟后变浑浊。保存于4。C冰箱备用。2.2EIA分析(PGF2a的测定)根据试剂盒"^兌明，将酶反应样品试剂盒的EIA緩冲液稀释相应倍数后，加入96孔酶标板，每个化合物单浓度(10pM)测定，每个浓度两个复孔，室温孵育18h;緩沖洗液洗5遍后加入显色剂，避光反应60min后于416nm处检测吸光度，并根据用标准品建立的标准曲线换算检测样品中PGF2a的含量。3.数据处理3.1标准曲线的建立根据标准品的浓度梯度建立的对数回归方程为Y=-67.551n(x)+99.899,R2=0.9865。3.2受试化合物对COX酶的抑制率应用Excell统计软件处理数据，各化合物对COX抑制率的计算公式为抑制率=(全酶活管PGF2a浓度-样品管PGF2a浓度)/全酶活管PGFh浓度xl00%实验结果列于下表l。表1:Nl等系列化合物对COX酶的抑制活性在lOmuM的抑制％X國lCOX-2COX國lcox-:1Nl//2N215<103N326<104N415<10N510<106N628<10N7//8N8<10<109N937<1010画11<1011Nil55<1012N123526序号化合物在10fiM的抑制％COX-lCOX-213N1327<1014N1421<1015N1519<1016N16<10<1017N1752.2<1018画25<1019N19<10<1020N20<10<1021N21<10<1022N23<10<1023N24<10<1024N25111325N2612<1026N29<10<1027腦73<1028N31<10<1029N32<10<1030N33<10<1031N3429<1032N35<10<1033N36<10<1034N37665435N38<10<10<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>a浓度为0.5pM时测试；b浓度为lpM时测试.试验实施例2:离体大鼠中性粒细胞释放白三烯B4的抑制作用试验白三烯B4是花生四烯酸5-脂氧酶代谢途径的产物之一，参与机体的许多生理病理过程，包括炎症性疾病下的细月包趋化等作用，中性粒细胞是LTB4的主要合成和释放源。本研究旨在了解Nl等系列化合物是否对离体大鼠中性粒细胞释》文LTB4有抑制作用，以及其相应的抑制强度。1实验材料1.1受试药物所有的受试化合物均为中国科学院上海药物研究所提供。所有化合物均溶于DMSO。用DMSO溶解后储备浓度均为0.05M，临用前用Hanks平衡盐緩沖液稀释成相应受试浓度。1.2实验试剂II型糖原(Sigma-AldrichCo,10K154),叼l咮美辛(Sigma-AldrichCo，061K1368)，A23187(Sigma-AldrichCo),L-半胱氨酸(上海康达氨基酸厂，批号20030601)。LTB4EIA测定试剂盒(CaymanChemicalCompany,批号分别为135349,137768,124376)。1.3试验动物SD大鼠，清洁级，雌雄不拘，体重200i20g。由浙江大学医学院实验动物中心提供。1.4实'睑仪器酶标仪(Thermo,Multiskanspectrum)，恒温水浴箱，显微镜等。2实验方法2.1大鼠白细胞悬液的制备取正常大鼠，0.2%糖原20mL/kg进行腹腔注射(ip)，16h后股动脉放血处死大鼠，每只大鼠用Hanks平衡盐緩冲液10mL进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，2000r/min离心10min，沉淀细胞加入冷冻蒸镏水5mL溶解红细胞，1min后立即加入等体积的1.8%氯化钠溶液，2000r/min离心5min，沉淀细胞用Hanks平衡盐緩沖液悬浮洗涤2次。台盼蓝排除染色，细胞活性>95%，Wright-Giemsa染色，形态学观察中性粒细胞比例>80%，其余为单核细胞。2.2.白三烯B4的生成用Hanks平衡盐緩冲液将上述收集的细胞调整到5xl0VmL,按1.0mL分装，37。C孵育10min,依次加入L-半胱氨酸(10mM),吲咮美辛(lmg/L)以及各受试化合物，37。C孵育30min后，加入钙离子载体A23187(5nM)，37。C继续孵育30min后，立即于4°C、14000r/min离心5分钟，上清保存于-70。C备用，保存期不超过7天。反应体系内溶媒终浓度幼.21%。2.3.白三烯B4的测定根据试剂盒说明，将细胞提取液用商业EIA试剂盒的緩冲液稀释后，加入96孔酶标板，每个化合物设两个浓度(0.5pM，5pM)，每个浓度两个复孔，4。C孵育过夜，次日加入显色剂，避光反应卯min后于412nm处检测吸光度，并根据用标准品建立的标准曲线换算检测样品中LTB4的含量。3统计学分析应用Excell统计软件处理数据，各化合物对中性粒细胞产生LTB4的抑制率的计算公式为抑制率=(溶媒管浓度-样品管浓度)/溶媒管浓度X100%根据该公式，得出不同浓度化合物对中性粒细胞产生LTB4的抑制率。4结果4.1标准曲线的建立根据标准品的浓度梯度建立的对数回归方程分别为Y=-0.10551n(x)+0.8122,R2=0.9872;Y=-0.04871n(x)+0.4309,R2=0.978。4.2受试化合物对中性粒细胞产生释放LTB4的抑制率在中性粒细胞孵育液中加入不同浓度的受试化合物后，对4丐离子载体A23187刺激下的LTB4生成产生不同程度的抑制作用。二浓度初筛试验结果列于表2,大多数化合物在5pM测试浓度都表现出一定的抑制活性，其中有12个化合物在5yM测试浓度时的抑制活性大于60%;化合物N23和N25表现出与阳性对照药齐留通(Zileuton)相当的活性。对初筛活性较好的化合物进行了进一步的IC50的测定，测定结果列于表3，大多数化合物表现出与上市药物齐留通相当的抑制活性，其中化合物N23的IQo优于齐留通。综上，初步活性测试表明该类化合物为很好的5-L0X抑制剂，有望作为5-LOX抑制剂或COX/5-LOX双重抑制剂进一步开发应用。表2:Nl等系列化合物对钙离子载体A23187剌激下离体大鼠中性粒细胞(5xl06/mL)的LTB4释放量的抑制作用化务物抑制率(％)溶剂——Nl015.9N223.941.4N318.334.6N465.381.9N511.421.0N615.922.4N7433N826.563.8N929.555,2腸16.938.5Nil16.923.4N1212.526.0N1332.462.3N141.5725.84N1516.733.9N163.126.7N177.158.2N182.632,4N1928.141.6N2027.464.2N2117.931.8N2362.984.1<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表3:部分化合物对钙离子载体A23187刺激下离体大鼠中性粒细胞(5xl06/mL)的LTB4释放量的抑制作用IC50化合物ICsoOiM)溶剂--N40.87N83.17图2.06<image>imageseeoriginaldocumentpage54</image>试验实施例3:大鼠足跖角叉菜胶致肿法实验方法取体重150~180g雄性SD大鼠随机分组，每组10只；设阴性与阳性对照组，于致炎前60分钟灌胃给药，给大鼠左后足跖腱膜下注射"/。角叉菜胶0.1ml，致炎后3小时测量踝关节周长。受试药物溶解于CMC溶液中，7种药品用量均为20mg/kg。采用吲哚美辛为阳性对照药，用量为3.6mg/kg。以左右关节周长之差为其肿胀程度，进行t检验，比较组间差异的显著性。实验结果见表4。部分化合物表现出了一定的抗炎活性，其中化合物N4、N5、N6、N13、N14和N22的在20mg/kg剂量时抑制活性大于20%，具有显著的抗炎效果。表4:大鼠足跖角叉菜胶致肿法实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>Nl7.00±0.944.11%N27,00±1.634.11%N36.20±1.6215.07%N45.60士1.07^23.29%N55.50士1.35*24.66%N65息U420.55%N76.00±1.0517.81%N86.30±2.0013.70%N96.20士0.7915.07%漏6.10±0.5716.44%Nil7.00±1.254.11%N126.20±1.0315.07%N135.60±1.17*23.29%N144.30±2.06**41.10%N186.30±1.5713.70%N156.70±1.348.22%N166.00±1.0517.81%N176象0.5212.33%N215.90±1.6019.18%N225.70±0.95*21.92%*p<0.05**p<0.01各组与阴性对照组比较(t检验)工业实用性本发明的多取代-1//-吲哚类化合物在计算机虚拟筛选以及环氧合酶(COX-l和COX-2)实验显示有一定的酶抑制活性；同时，在5-LOX酶细胞模型测试显示有强效的5-LOX抑制活性，因此为双效抑制剂，可作为抗炎药物。本发明的化合物可对大鼠足跖角叉菜胶致肿法实验模型有抑制作用，且作用强度随给药剂量而增加。本发明的化合物毒性较低。本发明化合物对5-LOX具有强效抑制活性，且活性明显优于对COX酶的抑制，因此本发明化合物可作为5-LOX酶抑制剂开发。综上，本发明的化合物可用于制备治疗炎症疾病的药物和哮喘、过敏等免疫性疾病的药物以及心血管疾病的治疗和/或预防的药物。权利要求1、如下通式(I)所示的多取代-1H-吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物其中X选自CH2、C＝O或SO2；n是1、2、3或4；芳香基Ar为苯基、萘基、联苯基、取代苯基、取代萘基、取代联苯基；其中取代基为1～4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基的基团；R1，R2各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基或取代氨基、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；Rx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、C1～C4饱和和/或不饱和烃基及以下片断其中Y选自O、S、R7N、SO或SO2；A为CH2、O、S、NH、O(CO)或HN(CO)；m是0、1、2或3；R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基或取代氨基、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；R6选自R8O-、R7选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷磺酰基、芳基磺酰基；R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苄基、环烷基。2、根据权利要求1所述的多取代-l/f-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物，其特征在于所述化合物选自以下化合物3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚；1-节基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚；1-对曱基苄基-3-[2<吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/Z-吲哚；1-(3，4-二氯千基)-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲哚；l-苯甲酰基-3-[2-(吗啉-4-取代)-2-氧代-乙基]-l/f-吲哚；1-对氯苯曱酰基-3-[2-(吗啉4-取代)-2-氧代-乙基]-1//-吲咮；3-[3-(吗啉4-取代)-3-氧代-丙基]-l乐吲哚；l-苄基-3-[3-(吗啉-4-取代"-氧代-丙基Hi/-吲哚；l-对甲基苄基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-l/f-吲哚；1-(3,4-二氯苄基)-3-[3-(吗啉斗取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；1-苯甲酰基-3-[3-(吗啉-4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；l-(4-氯苯甲酰基"-3-(吗啉一4-取代)-3-氧代-丙基]-1//-吲哚；3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-苄基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-对甲基苄基-3-[4-(吗啉-4-取代》4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-(3，4~二氯千基)-3-[4-(吗啉一4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲咮；1-苯曱酰基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-对氯苯甲酰基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲咪；l-节基-3-[4-(吗啉-4-取代)-丁基]-l/f-吲哚；3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-乙基HH-吲哚；1-爷基-3-{2-[3-氟-5<4>曱氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-乙基卜l/f-吲哚；3-{2-[3-氟-5-(4-曱氧基-四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-2-氧代-乙基}-1//-吲哚；3-[4-(4-叔丁氧M哌唤-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-节基-3-[4<4-叔丁氧羰基哌唤-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；l-苄基-3-[4-(哌嗪-l-取代M-氣代-丁基]-1//-吲哚；1-卡基-3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；1-苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-[3-甲氧基-3-氧代丙基]-1//-吲哚；1-苄基-2-曱基-5-甲氧基-3-(3-羟基丙基)-1//-吲哚；1-千基-2-甲基-5-甲氧基-3-{2-[3-氟-5-(4-甲氧基四氢吡喃-4-取代)-苯氧]-丙基}-1//-吲哚；2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚；1-苄基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-l沐吲哚；1-对甲基苄基-2-曱基-5-曱氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基-l/f-吲哚；1-对氯苯甲酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；5-氯-2-曱基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；l-苄基-5-氯-2-甲基_3_[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；5-氯-1-对氯苯甲酰基-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；2-甲基-5-甲氣基_3-[4-(4-叔丁氧羰基咪唤-1-取代)-4-氣代-丁基]-1乐吲哚；l-千基-2-甲基-5-甲氧基-3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-取代)-4-氧代-丁基]-1//-吲哚；"节基-2-甲基-5-甲緣-3-[4-(哌唤-l-取代)-4-氧代-丁基]-l/f-吲哚。3、权利要求1所述的多取代-l好-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)中间体(Ia)的合成从相关吲哚环i出发，于-10。C80。C温度下与醇或胺在碱性条件下发生亲核取代反应或应用成酯成酰胺反应制得中间体(Ia);合成路线如下式所示(CH2)nRo(CH2>nRx<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ro为羟基、卤素、M或羧基；B为氢、羟基、#J>、M或羧基；R!、R2、Rx和n定义同权利要求1;(2)目标化合物(I)的合成如下式所示式中R'为氢、卤素，X、R2、Rx、n和芳香基Ar的定义同权利要求1;有机惰性溶剂中，等摩尔的化合物(Ia)和化合物ii在碱性条件下进行反应，反应温度为0°C~80°C;反应时间为824小时；(3)4艮据需要，进行成盐反应。4、如权利要求3所述的制备方法，其中目标化合物(I)的合成中所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、乙二醇二曱醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮。5、如权利要求3所述的制备方法，其中目标化合物(I)的合成中所用的碱选自包括吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾的有机碱和包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的无机喊。6、如权利要求3所述的制备方法，其中提纯的方法包括柱层4斤或重结晶。7、如下式(Ia)所示的吲哚化合物，其为制备式(I)化合物的中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ia)式中，n是l、2、3或4;R,，R2各自独立地选自H、卤素、^、三氟甲基、羟基、CrC烷氧基、氨基或取代氨基、Q-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基；(CH2)nRxRx选自羟基、羧基、酰氨、巯基、CK4饱和和/或不饱和烃基及以下片断其中Y选自O、S、R7N、SO或S02;A为CH2、O、S、NH或O(CO)、HN(CO);m是0、1、2或3;R3、R4和Rs各自独立地选自H、卤素、M、三氟曱基、羟基、C广C4烷氧基、氨基或取代M、C,-C6直链或支链的饱和或不饱和烃R6选自RgO-、Ai。或R"o、；R7选自H、羟基、Q-Q烷基、d-C4烷狄、C广C4烷磺酰基、芳基磺酰基；Rg、R9、Rh)、Ru各自独立地选自氢、C,-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、节基、环烷基。8、权利要求12任意一项所述的多取代-l好-吲哚类化合物及其药学上可以接受的盐或其溶剂合物或水合物作为COX和5-LOX选择性抑制剂，在制备炎症预防和/或治疗的药物中的应用。9、权利要求12任意一项所述的多取代-l界吲哚类化合物及其药学上可以接受的盐或其溶剂合物或水合物作为5-LOX抑制剂，在治疗哞喘、过敏的免疫性疾病的药物以及心血管疾病的治疗和/或预防的药物中的应用。10、包含治疗有效量的式(I)所示多取代-1乐吲哚类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物組合物。11、如权利要求IO所述的药物組合物，其中所述药学上可接受的栽体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、緩冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、磷酸氢二钠、裤酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧曱基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡和羊毛脂。全文摘要本发明提供通式(I)所示取代-1H-吲哚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，式中Ar、R₁、R₂、n、X和Rx的定义如说明书中所述。该类化合物对实验性炎症有较好的防治作用。该类化合物为环氧合酶和5-脂氧酶双重抑制剂，且为5-脂氧酶强效抑制剂，因此，有望开发成为安全的非甾体抗炎药和治疗哮喘、过敏等免疫性疾病的药物以及心血管疾病的治疗和/或预防的药物。本发明还提供了该类化合物的制备方法及其药物组合物。文档编号A61K31/403GK101130515SQ20061003035公开日2008年2月27日申请日期2006年8月24日优先权日2006年8月24日发明者朱维良,红柳,旭沈,沈建华,罗小民,罗海彬,蒋华良,郑明月,郑明芳,陈凯先申请人:中国科学院上海药物研究所