专利名称：作为σ受体抑制剂的1,2,4-三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对ff受体具有药理学活性的化合物的用途，并且更具 体地涉及某些1,2,4-三唑衍生物、这样的化合物的制备方法以及包含 它们的药物组合物。
背景技术：
近年来通过更好地了解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子 的结构已经极大地促进了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的重要一类 是西格马O)受体，它是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体并且可能 与类鸦片的烦躁不安、致幻作用和心脏刺激作用有关。从ff受体的生
物学和功能研究来看，已经有证据表明(7受体配体可能用于治疗精神
病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、与亨廷顿舞蹈病
或图雷特(Tourette)综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker, J. M. et al，尸/mrmaco/og/ca/i ev/ews, 1990， 42， 355)。已经才艮道了已知的(7 受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder， S. H., Largent， B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1， 7)。 ff结合4立点对于i者如 (+)-SKF 10047、 (+)-环唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鸦片剂苯并吗啡烷的 右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和 力。
(7受体具有至少两种亚型，它们可以通过这些药理活性药物的立
体选择性异构体进行甄别。SKF 10047对西格马1 ((7-l)位点具有纳摩 尔的亲和力，对西格马2((7-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对 两种亚型具有类似的亲和力。还不知道内源性(7配体，虽然有人认为 孕酮可能是其中的一种。可能的(J位点介导的药物效应包括谷氨酸盐 受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion， R. et al. 7Vern^ PAarmaco/. Sc/, 1992, 13:85-86)。大多数研究暗示(J结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已被报道为选择性(7配体
的药物评价为抗精神病药(Hanner, M. et al.尸rac, A^/.爿cat/. <Sc/， 1996， 93:8072-8077)。 ff受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在提示(7受 体可能作为这三个系统的连接物。
考虑到(J受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，曾致力于寻找选 择性的配体。因此，现有技术公开了不同的(7受体配体。
国际专利申请WO 91/09594—般地公开了一大类(T受体配体，其 中某些是在环氮原子上具有任选取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或-哌"秦 化合物。
关于本专利申请所述化合物的化学结构，应当强调，1,2,4-三唑环 体系已经是许多研究的主题，这主要是由于它的某些衍生物所显示的 药理学性质，并且还由于它在合成有机化学中有用。最近的报道已将 1 ，2,4-三唑衍生物作为催产素拮抗剂(WO2006/092731)，并且还作为 MPO酶的抑制剂(W02004/096781)。 1,2，4-三唑由于它们的CBl-受体 活性还已^L描述为治疗精神病的有效试剂(W02005/039550)，用于治
并且还由于它们起GABAb激动剂的作用而用于预防泌尿科病症 (WO2005/039569)。另外，某些3-羟烷基-l,5-二芳基-[l,2，4-三唑]已经 显示出明显的抗炎活性(Archiv. Der Pharmazie, 1990, 323(4)， 221-223)。
然而，这些文献中均没有提示这些化合物对(7受体的作用。 现在仍然需要寻找对(7受体具有有效的和选择性的药理学活性并
具有良好"可药性"的化合物，所述可药性即与给药、分布、代谢和排
泄相关的良好的药物性质。
发明概述
我们现在已经发现了 一类结构不同的三唑衍生物，所述三唑衍生
物是对(T-l受体尤其有选择性的抑制剂。本发明的化合物提出了 1，2,4-三唑基团，其特征在于其3位被末端为胺类取代基的烷基链取代。 在一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗或预防受体介导的疾病或疾病状
态的药物中的用途
(1)
其中
Rj、 R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、烷氧基、取代或未取代 的C广C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe， 其中Ra是氢或C广C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C广C6烷基；
R4选自氢、d-C6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；
R5和R6独立地是CrC6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成 取代或未取代的杂环基；
X选自-S画、-SO曙、誦S02-和0;并且
n是选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整数。
在一具体的实施方案中，式(I)化合物被用于制备药物，所述药物 用于治疗腹泻，脂蛋白病症，高脂血症，高甘油三酯血症，血胆固醇 过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼， 学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病， 对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾； 迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病 疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。
在更优选实施方案中，所述药物用于治疗疼痛，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状 态。
在另一具体实施方案中，式(I)化合物被用作药理学工具、抗焦虑 剂或免疫抑制剂。
本发明的另一方面涉及用于治疗O"-l受体介导的疾病或疾病状态 的以上定义的式(I)化合物。
在第二方面，本发明涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐、异构
体、前药或溶剂化物<image>image see original document page 16</image>
其中
R4、 R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C广C6烷氧基、取代或
未取代的d-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、
COOR6，其中Ra是氢或d-Q烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C广C6
烷基；
R4选自氢、d-C6烷基、环烷基、杂芳基和杂环基； R5和R6独立地是C! - C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成 取代或未取代的杂环基；
X选自画S-、画SO匿、画S02-和0;并且 n是选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整数， 其条件是R4不是环丙基；并且
当R4是氢时R1、 R2和R3中的至少一个不是氢。 在一优选实施方案中，R^至R3中的至少一个是氢。在另一优选实
施方案中，R4至R3中的两个是氢或卣素，最后一个优选为氯。 在另一实施方案中，R4优选为CVC6烷基，更优选为曱基。
在一实施方案中，Rs和R6独立地是C广C6烷基，更优选为乙基或
异丙基。
在另一实施方案中，Rs和R6和与它们相连的氮共同形成取代或未
取代的杂环基基团，优选选自吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吗啉。
此外，在优选实施方案中，n为1、 2、 3、 4或5。
在第三方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐、异构体、前药或溶 剂化物的制备方法，其包括用烷基化剂将相应的式(II)的5-烷基-l-芳 基-1//-1,2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐、异构体、前药或溶 剂化物的制备方法，其包括使式(V)化合物与胺NHR5R6反应，其中 R5和R6独立地是Ci-C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成取代 或未取代的杂环基基团。
在另一方面，本发明涉及式(V)的中间体。
最后，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含以上定义的 化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和药物可接受 的载体、辅剂或赋形剂。
能够对上述的优选值和实施方案进行组合以得到更优选的化合物 或用途。
发明详述
本发明的典型化合物有效地、选择性地抑制(7-1受体。
在本说明书中，下列术语具有下列意义 "CrC6烷基"指直链或支链的烃链基团，由碳原子和氢原子组成， 不含有不饱和，具有一至六个碳原子，并且以单键与分子的其余部分 相连，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基等。
"C广C6烷氧基"指式OR基团，其中R是以上定义的C广C6烷基 基团，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
"环烷基"指稳定的3元至IO元完全饱和的单环或双环基团，并 且仅由碳原子和氢原子组成，例如环戊基、环己基等。除非说明书中 另有明确的说明，术语"环烷基"旨在包括任选地被诸如烷基、卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一个或多 个取代基所取代的环烷基基团。
"杂芳基"指取代或未取代的稳定的3元至8元部分不饱和的或 芳香的环状基团，其由碳原子和选自氮、氧和硫的一至三个杂原子组 成，优选含有一个或多个杂原子的4元至7元环，更优选含有一个或 多个杂原子的5、 6或7元环，其条件是至少一个杂原子是氮。另外， 所述杂芳基还可以是单环、双环或三环体系，该体系可以包含稠环体 系。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、异噻唑、 咪唑、卩引咮、嘌呤、会啉、p塞二唑、吡咯、吡唑、噪唑、异噪唑、三 哇、咪哇等
"杂环基"指完全饱和的取代或未取代的稳定的3元至8元环基 团，其由碳原子和选自氮、氧和硫的一至三个杂原子组成，优选含有 一个或多个杂原子的4元至7元环，更优选含有一个或多个杂原子的 5元、6元或7元环，其条件是至少一个杂原子是氮。另外，所述杂环 基还可以是单环、双环或三环体系，该体系可以包括稠环体系；所述 杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；所述氮原子可以 任选地被季铵化。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂卓(azepine)、 派，定、旅，秦、吗啉等。
所述杂环基和杂芳基基团可以在一个或多个可用的位置处被一个 或多个合适的基团取代，所述基团例如诸如氟、氯、溴和碘的卣素； 氰基；羟基；硝基；包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子 且更优选1至3个碳原子的那些基团的烷基；具有6个或更多碳原子 的碳环芳基，尤其是苯基或萘基和诸如千基的芳烷基。除非另有说明， 被任选地取代的基团可以在基团的每一可取代位置具有取代基，并且每一取代基与其它取代基无关。
"卣素"指溴、氯、碘或氟。
本发明中使用的1,2,4-三唑衍生物通过许多有益效果来区分，而同时显示出较小的不期望作用，即不正面促进或者甚至妨碍患者健康的作用。
因此，本发明的一方面涉及治疗或预防ff-l受体介导的疾病的方法，所述方法包括对需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。能够被治疗或预防的(J-l介导的疾病包括腹泻，脂蛋白病症，高脂血症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症，自身免疫疾病，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增壽文有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状态。本发明化合物还能够被用作药理学工具或抗焦虑剂或免疫抑制剂。
在本发明的一实施方案中，优选本发明使用的式(I)化合物中，Ri
至R3中的至少一个是氢。在另一实施方案中，优选R4至R3中的两个
是氢或囟素，最后一个优选为氯。
在另一实施方案中，R4优选为低级烷基，更优选曱基。在一实施方案中，R5和R6独立地是低级烷基，更优选乙基或异丙基。
在另 一实施方案中，R5和R6和与它们相连的氮共同形成取代或未取代的杂环基基团，优选选自吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吗啉。此外，在优选实施方案中，n为l、 2、 3、 4或5。优选的式I化合物为下列化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物
_ 4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代乙基]吗啉； i _ [2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1 ，2,4-三唑-3-基-硫代乙基]哌啶；_ l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/f-l,2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷；-2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li/-1,2，4-三唑-3-基-硫代]-W，A^-二异丙基乙胺；
-2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/f-l,2,4-三唑-3-基-硫代]-AyV-二乙基乙
胺；
-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮杂环
庚烷；
-4-[3-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉；-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]-4-吡咯
烷；
-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌啶；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基
哌啶；
-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丁基]吗啉；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶；-4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吗啉；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷；-l-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吡咯烷；
-4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)-乙基]-吗啉；
-2-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l/M,2，4-三唑-3-基亚磺酰基]-A^V-二异丙基乙胺；
_ 1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)丁基]画4-
苯基哌啶；
_ l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2,4-三唑-3-基磺酰基]乙基吡咯烷；_ 2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2,4-三唑-3-基-磺酰基]-AyV-二乙基乙胺；
一 4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺酰基)-乙基]吗
啉；-l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；
-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基氧基)-A^V-二乙基乙
胺；
-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；
-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吗啉；
-2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)-^，^二乙基乙胺；
-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；
-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吗啉；
-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；
-4-[4-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)丁基]吗啉；
-1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基
哌咬；
-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1仏1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；
-4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；
-AK2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-」 V,A^二异丙
基丙-2-胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷；-2-[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代]-^,^-二乙基乙胺；
-4-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2,4-三唑-3-基硫代]-A^V-二乙基丁-l-胺；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]哌啶；-1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]吡咯烷；_ 2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-lE-l,2,4-三唑-3-基亚磺酰基]-A^V-二乙基乙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吡咯
坑;
-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l,2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吗啉；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]-^,^-二乙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]吡咯烷；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-7V,iV-二异丙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-凤丛二乙胺。
另外，在本发明的另一优选实施方案中，式I化合物是其草酸盐。
优选的式I化合物的盐如下画4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4画三唑-3-基硫代乙基]吗啉草酸盐
-1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基]哌啶草酸盐.
-1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷草
酸盐；
-2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代]-AgV-二异丙基
乙胺草酸盐；
-2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代]-//，丛二乙基乙
胺草酸盐；
-l-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮杂环
庚烷草酸盐；
画4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉草
酸盐；
-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]吡咯烷
草酸盐；
-l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基
哌咬草酸盐；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基
哌啶草酸盐；
-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]吗啉草
酸盐；-l隱[5-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶草
酸盐；
4-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吗啉草
酸盐；
-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷
草酸盐；
-4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吗啉草
酸盐；
_ 4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉盐酸盐；
-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基
哌啶錯草酸盐；
_4-[2-(5-曱基-1-苯基-17/-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉鏘草酸盐；_ 4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉鏘草酸盐.
-7V-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-iV,AA-二异丙基丙-2-铵草酸盐；
-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶鏘草酸盐；
-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉鐳草酸
盐；
画4-[2-(1誦(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4画三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸盐；
2-[1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代]-7\^/-二乙基乙铵草酸盐。
除非另有说明，本发明化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换，或碳被130或"C-富集的碳替换或"N-富集的氮以外，具有当前结构的化合物被包括在本发明的范围之内。
术语"药物可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药"是指对接受者给药时能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何药物可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或任何其它化合物。然而，可以理解，非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐可以用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知方法进行所述盐、异构体、溶剂化物、前药和衍生物的制备。
例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是通过常规化学方法由含有碱性部分的母体化合物合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中，由这些化合物的游离碱的形式与化学计量的合适的酸反应来制备这些盐。通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括矿物酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氬碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加合盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐和对曱苯磺酸盐。
特别适宜的衍生物或前药是这些化合物当将其对患者给药时，增加本发明化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更易被吸收到血液中)，或者相对于母体种类，其增强母体化合物到生物腔室C如脑或淋巴系统)的输送。
任何为式I化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语"前药"以其最广泛的意义被使用并且涵盖那些在体内转换为本发明所述化合物的衍生物。这类衍生物是本领域技术人员很容易知道的，并且依据所述分子中存在的官能团，其包括但不限于本发明化合物的下列衍生物酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基曱酸酯类和酰胺类。
本发明的化合物可以是作为游离化合物的或作为溶剂化物的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在具体实施方案中，所述溶剂化物为水合物。
式I化合物、其盐、异构体、前药或溶剂化物优选为药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式尤其指除了正常的诸如稀释剂和载体的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平时被认为是有毒的物质。药品的纯度水平优选高于
50%，更优选高于70%,最优选高于卯％。在优选实施方案中，式I化合物或其盐、异构体、溶剂化物或前药的纯度水平高于95%。
取决于手性中心的存在，由上述式I所示的本发明化合物可以包括对映体。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物处于本发明的范围之内。
以上定义的式(I)化合物能够通过可利用的合成方法获得。例如，式(I)化合物能够通过用烷基化剂将相应的式(II)的5-烷基-l-芳基-1//-1,2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化来制备
<formula>formula see original document page 25</formula>其中
Rj、 R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、烷氧基、取代或未取代的d-Ce烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe，其中Ra是氢或CrC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C广Q烷基；
R"选自氢、d-C6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；并且X是O或S,
其条件是
R4不是环丙基；并且
当R4是氢时，Ri、 R2和Rs中的至少一个不是氢。这种烷基化反应优选在诸如碳酸盐的碱的存在下发生，并使用诸如低级醇的质子溶剂，例如曱醇。
式(II)化合物5-烷基-1-芳基-1//-1,2,4-三唑-3-硫醇/醇能够根据爿rc/L尸/mrm. (1990)， 323, 221-223中/>开的方法通过氨基脲的环加成来获得。
在本发明的具体实施方案中，烷基化剂是式(III)化合物
o
,n
其中
Z是卤素，
R5和R6独立地是d-C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成
取代或未取代的杂环基基团，并且
n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
在本发明的另一实施方案中，烷基化剂是式(IV)化合物
(IV)
其中Z和n如上定义。
在最后这种情况下，需要另外的步骤来获得式(I)化合物，其中使烷基化反应后获得的化合物与胺NHRsR6反应，其中Rs和Rs如上定义。
因此，式(I)化合物还能够通过以下方法制备，所述方法包括使式(V)化合物其中
Ri、 R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、烷氧基、取代或未取代的d-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe，其中Ra是氢或C广C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C广C6烷基；
R4选自氢、d-Q烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；
X是O或S,
Z是卣素；
n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8，其条件是
R4不是环丙基；并且
当R4是氢时，R4、 R2和R3中的至少一个不是氢，
与胺NHRsR6反应，其中Rs和R6独立地是CVC6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的杂环基基团。
其中X为-SO-或-S02-的式(I)化合物能够通过用本领域技术人员已知的方法将按照任何上述反应制备的相应的3-(烷基硫代)-1//-1,2，4-三唑氧化来获得。例如，能够将Oxone⑧用作氧化剂来进行所述氧化反应。
在另一实施方案中，本发明涉及式(V)的中间体其中
Rt、 R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、烷氧基、取代或未取代的C广C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe,其中Ra是氢或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是d-C6烷基；
R4选自氢、CrQ烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；
X是O或S。
Z是卣素；
n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8,其条件是
R4不是环丙基；并且
当R4是氢时，Ri、 R2和R3中的至少一个不是氢。
如果需要，可将所得反应产物通过诸如结晶、层析和研磨等常规方法纯化。当上述制备本发明化合物的方法产生了立体异构体的混合物时，可以通过诸如制备色谱法的常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，那么可以制备外消旋形式的化合物，或者可以通过对映专一性合成或拆分来制备单一的对映异构体。
一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶型形式，本发明旨在涵盖所有这些形式。
本发明还提供用于对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和药物可接受的载体、辅剂或赋形剂。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或胃肠道外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶嚢、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。在优选实施方案中，药物组合物为固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶嚢、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、
山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；
或药物可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过混合、填充、压片的常规方法制备。重复的混合操作可以用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物的各处。这类操作在本领域中是常规的。片剂可以例如由湿法或干法制粒制备，并且任选地根据通常药物实践中公知的方法包衣，尤其是
用肠溶衣进4亍包#:。
药物组合物还可以适于胃肠道外给药，如以合适的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或冻干产品。能够使用足够的赋形剂，例如填充剂、緩冲剂或表面活性剂。
将采用诸如那些在西班牙和美国药典及类似参考文件中所描述或参考的标准方法制备所提及的制剂。
本发明的化合物或组合物的纟合药可以通过任何合适的方法，例如静脉注射、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。因为方便患者及待治疗疾病的慢性特点，所以优选口服给药。
通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗病症的严重度及患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1-1000 mg/kg/天的总日剂量每天一次或数次给药，例如每天l、 2、 3或4次给药。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独组合物来提供。给出以下实施例仅仅是为了进一步解释本发明，它们不应被^见为限制本发明的范围。
实施例
实施例1. 4-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代乙基吗啉草酸盐(化合物l)的合成
A. 3,4-二氯苯基氨基硫脲的合成
将3,4-二氯肼(18.8 mmol)和硫氰酸钾(55.7 mmol)的混合物溶于水(1 L)中并加热17小时。产物冷却后将固体过滤并在真空下干燥得到3，4-二氯苯基氨基硫脲(4.20 g，收率=95%)。 H'NMR (300 MHz, DMSO，25。C)S: 9.37 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.84 (s， 1H); 7.60 (s， 1H); 7.40(d, J = 8.7Hz, 1H); 6.37 (d， J = 2.52Hz, 1H); 6.60 (dd, J = 8.67 Hz,J = 2,5 Hz， 1H) ppm。 EM (ES+) m/z = 236 (100%) [M+H]+。
B. l-乙酰基-3,4-(二氯苯基)氨基硫脲的合成
将3，4-二氯苯基氨基硫脲(2.1 mmol)在氮气下溶于EtOAc (200 mL)中并力口热回流。室温下冷却后逐滴加入乙酰氯(0.23 mL, 3.2 mmol)。使反应在搅拌下进行16 h。然后在真空下蒸发溶剂并将形成的浅粉红色固体在真空下干燥得到1-乙酰基-3,4-(二氯苯基)氨基硫脲(0.369 g，收率=63%)。 H!NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 10.42 (s， 1H); 8.39(s, 1H); 8.02 (s， 1H); 7.81 (d, J = 2.1Hz， 1H); 7.68 (d, J = 8.7Hz，1H); 7.42 (d, J = 8.4 Hz); 2.48 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 279 (100%)[M+H]+。
C. l-(3,4-二氯苯基V5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-硫醇的合成
将1-乙酰基-3，4-(二氯苯基)氨基硫脲(36 mmol)溶于曱醇(2 L)中。逐滴加入25%曱醇中的0.5 M氪氧化钠溶液直至pH为9。在室温下搅拌45 min后逐滴加入1 M盐酸溶液直至pH为2。将混合物中形成的浅橙色固体过滤并在真空下干燥得到l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3誦硫醇(5.99 g，收率=60%。 H!NMR (300 MHz, DMSO，25。C)S: 13.99 (s, 1H); 7.94 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.87 (d， J = 8.6Hz，1H); 7,63 (dd， J = 8.7 Hz， J = 2.4 Hz, 1H); 2.49 (s, 3H) ppm。 EM (ES+)m/z = 260 (100%) [M+H]+。
D. 4-「2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代乙基1吗啉草酸
盐的合成
在室温下将1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-硫醇(0.4mmol)溶于曱醇(100 mL)中。逐滴加入碳酸钾水溶液直至pH为9。搅拌15 min后，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.4 mmol)的水溶液(20mL)。在室温、搅拌下使反应进行过夜。蒸发曱醇并用CH2Cl2萃取后，用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发，最后通过色谱柱纯化，得到深橙色油。将纯化产物溶于醚(20mL)中并与草酸(0.31 mmol)的EtOAc溶液(5mL)混合以得到4-(2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基)吗啉草酸盐(0.147 g,收率=84%)，其为白色沉淀，将其过滤并在真空下干燥。Hi画R(300MHz, DMSO， 25。C) S: 7.93 (d， J = 2.4Hz，1H); 7.82 (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.61 (dd, J = 2.4Hz， J = 8.6Hz, 1H);
3.66 (t， J = 4.6Hz, 4H); 3.32 (t， J = 6.8Hz, 2H); 2.983 (t， J = 7.0 Hz，2H); 2.78 (brs， 4H); 2.47 (s, 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 373 (100%)[M+H]+。 C17H20Cl2N4O5S (463.0)计算值C 44.07%; H 4.35%; N 12.09%;S = 6.92%;实测值C 43.79%; H 4.60%; N 11.87%; S = 6.75%。
实施例2-6已经如实施例1所述制备，在D部分中使用相应的2-氯乙胺。
实施例2
1-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l^-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基I哌啶草酸盐(化合物2)
WNMR (300 MHz, DMSO， 250C) 5: 7.79 (d， J = 2.4Hz， 1H);
7.67 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz， 1H); 3.25(m, 2H); 3.14 (m, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 1.54 (m， 4H);1.33 (m 2H> EM (ES+) m/z = 371 (100%) [M+H]+。 C18H22C12N404S (461) 计算值C 46.86%; H4.81%; N 12.41%; S 6.95%;实测值C 46.38%; H4.73%; N 11.78%; S 6.69%。
实施例3
1-2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基I吡咯烷草酸 盐(化合物3)
H MR (300 MHz, DMSO， 25。C)S: 7.98 (d， J = 2.4 Hz, IH); 7.86 (d, J = 8.6Hz， IH); 7.63 (dd， J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, IH); 3.44 (brs， 4H); 3.29 (brs, 4H); 2.51 (s， 3H); 1,92 (brs, 4H)。 EM (ES+) m/z =357 (100%) [M+H]+。 C17H2。C12N404S (447)计算值C 45.64%; H 4.51%; N 12.52%; S 7,17%;实测值C 45.23%; H 4.48%; N 11.97%; S 6.78%。
实施例4
2- [2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2,4-三唑-3-基-硫代-N，N-二异丙基乙 胺草酸盐(化合物4)
H!丽R(300MHz， DMSO， 25。C) 3: 7.98 (d, J = 2.4Hz， IH); 7.86 (d, J = 8.4 Hz, IH); 7.65 (dd, J = 2.4 Hz, IH); 3,68 (m, 2H); 3.40 (m 4H> 2.50 (s， 3H》1.31 (m, 12H> 2.50 (s, 3H) ppm EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+。 2[C19H26C12N404S]. 3C04H2 (1044.85)计算 值C 45.98%; H 5.21%; N 10.72%; S 6.14%。实测值C 45.89%; H 5.05%; N 10.79%; S 6.05%。
实施例5
2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代-AyV-二乙基乙胺 草酸盐(化合物5)
H'NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.98 (d， J = 2.4HZ， IH); 7.86 (d, J = 8.6Hz， IH); 7.66 (dd, J = 2.4 HZ, J = 8.6 Hz, IH); 3.38 (q， J = 6.9 Hz, 4H); 3.13 (q， J = 7.0 Hz, 2H); 2.51 (s， 3H); 1.21 (m,2H> 1,09 (t， J = 6.9 Hz 6H) ppm EM (ES+) m/z = 359 (100%) [M+H]十。 C17H22C12N404S (449.35)。计算值C 45.44%; H 4.93%; N 12.47%; S 7.14%。实测值C 45.08%; H 4.85%; N 12.42%; S 7.01%。
实施例6
l-2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l」ff-l,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基氮杂环 庚烷草酸盐(化合物6)
WNMR (300MHz， DMSO， 25。C)S: 7.96 (d， J = 2.3 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.64 (dd, J = 2.4Hz， J = 8.6Hz， 1H); 3.38 (m, 4H); 3.21 (t, J = 4.8Hz， 4H); 2.49 (s, 3H); 1.76 (brs, 4H); 1.58 (brs， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+。 C19H24C12N404S (475.39)计算值C 48.00%; H 5.09%; N 11.79%; S 6.74%。实测值C 47.77%; H5,19%; N 11.61%; S 6.58%。
实施例7
4誦3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-lH-l，2，4-三唑-3-基硫代)丙基l吗啉草酸 盐(化合物7)
A. l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-硫醇的合成
该产物按照实施例1的步骤A至C进行制备。
B. 3-〖3-溴丙基硫代)-1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑的合成
在加热、搅拌下将l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-硫醇 (5.7 mmol)溶于曱醇(l L)中。逐滴加入碳酸钾水溶液(30 mL)直至pH 为9。搅拌15min后，加入1,3-二溴丙烷(2.94 mL， 28 mmol)。在室温 下搅拌反应40 min。然后蒸发溶剂并通过色谱柱使用EtOAc纯化产物， 得到3-(3-溴丙基硫代)-1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑(1.58 g, 收率=72%)。 H'NMR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.59 (d, J = 2.4Hz， 1H); 7.56 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.30 (dd， J = 2.4HZ， J = 8.6Hz, 1H); 3.54 (t， J = 6.5Hz， 2H); 3.25 (t， J = 6.7Hz， 2H); 2.5 ( s, 3H); 2.32 (m, 2H) ppm。C. 4-「3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丙基1吗啉
草酸盐的合成
在室温下将吗啉(1.3mmo1， 0.011 ml)溶于曱醇(20mL)中。逐滴加 入碳酸钾水溶液(20 mL)直至pH为9。搅拌该混合物15 min。然后加 入3-(3-溴丙基硫代)-1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑(1.31 mmol) 的曱醇溶液(300 mL)并将该混合物加热回流过夜。蒸发曱醇并用 CH2Cl2萃取水溶液。用MgS04干燥有机层，然后蒸发，最后通过珪胶 色镨使用10% MeOH/EtOAc纯化，得到3-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉，其为黄色油。将纯化产物溶于醚 (30 mL)中并与草酸(0.05 g)的EtOAc溶液(5 mL)混合以得到 4-3-[1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉草酸 盐(0.23g，收率37%),其为白色沉淀，将其过滤并在真空体系中干燥。 H!NMR(300MHz, DMSO, 250C) S: 7.93 (d, J = 2.2Hz， 1H); 7.82 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.613 (dd， J = 2.2Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.71 (brs， 4H); 3.133 (t， J = 6.9 Hz, 2H); 2.92 (brs, 6H); 2.48 (s， 3H); 2.02 (m， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+。 C18H22C12N405S (477.36) 计算值C 45.29%; H 4.65%; N 11.74%; S 6.72%。实测值C 45.31%; H4.61%; N 11.93%; S 6.59%。
实施例8-14已经如实施例7所述制备，在B部分中使用相应的二 溴代烷烃，在C部分中使用相应的胺。
实施例8
l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-lH-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基I^-吡咯 烷草酸盐(化合物8)
H MR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.93 (d, J = 2.3Hz， 1H); 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.62 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz， 1H); 3.17 (m, 8H); 2.48 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.89 (brs, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 372 (100%) [M+H]+。
C18H22C12N404S (461.36)计算值C46.86%; H4.81%; N 12.14%; S 6.95%。实测值C 46.96%; H 4。70%; N 12.31%; S6.85%。
实施例9
l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)丙基-4-苯基哌 咬草酸盐(化合物9)
H!NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.94 (d, J = 2.3Hz， 1H); 7.83 (d， J = 8，6Hz， 1H); 7.62 ( dd， J = 2,3 Hz, J = 8.6 HZ， 1H); 3.19 (m， 4H); 2.19 (m, 2H); 2.72 (m， 1H); 2.11 (m, 2H); 1.83 (m， 4H) ppmo EM(ES+)m/z = 461 (100%) [M+H]+。 C25H28C12N404S (551.49)计 算值C 54.40%; H5.12%; N 10.16%; S 5.81%。实测值C 54.31%; H 5.03%; N 10.24%; S 5.72%。
实施例10
l画[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丁基卜4-苯基 哌啶草酸盐(化合物10)
H!NMR(300MHz， DMSO, 250C) S: 7.62 (d， J = 2，4Hz， 1H); 7.57 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.28 (m， 4H); 3.18 (t， J = 6.9Hz， 2H); 3.07 (brs， 1H); 3,03 (brs， 1H); 2.52 (s， 3H); 2.48 (m, 1H); 2.41 (t， J = 7.3Hz, 2H); 2.03 (brs, 1H); 2.02 (brs, 1H); 1.79 (m, 8H) ppm。 EM (ES+) m/z = 475 (100%) [M+H]+。 C26H3。C12N404S (565.51)计算值C 55.22%; H5.35%; N 9.91%; S 5.67%。实测值C 55.03%; H 5.50%; N9.85%; S5.63%。
实施例11
4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1好-1,2，4-三唑-3-基-硫代)丁基吗啉草 酸盐(化合物11)
!^NMR(300MHz， DMSO， 25。C) S: 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 8.6HZ， 1H); 7.41 (dd， J = 2.4Hz, J = 8.6Hz， 1H); 3.72 (brs, 4H); 3.11 (brs， 2H); 2.95 (brs, 4H); 2.87 (brs， 2H) 2.48 (s， 3H);1.71 (brs, 4H) ppm 。
EM (ES+) m/z = 401 (100%) [M+H]+。 C19H24C12N405S (491.39)计算值C 46.44%; H 4.92%; N 11.40%; S 6.53%。实测值C 49.25%; H 5.36%; N 10.78%; S 5.45%。
实施例12
l-5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)戊基哌啶草酸 盐(化合物12)
Hi画R(300MHz, DMSO, 250C)S: 7.95 (d, J = 2,4Hz， 1H);
7.83 (d, J = 8.4Hz， 1H); 7.60 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8.6Hz， 1H); 3.09 (m， 6H)， 2.93 (m, 2H); 2.46 (s， 3H); 1.68 (brs, 8H); 1.43 (brs， 2H); 1.39 (brs， 2H) EM (ES+) m/z = 413 (100%) [M+H]+。 C21H28C12N404S (503.44)计算值C 50.10%; H 5.61%; N 11.13%; S 6.37%。实测值C 49.89%; H5.56%; N 10.97%; S 6.09%。
实施例13
4-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l，2，4-三唑-3-基硫代)戊基吗啉草酸 盐(化合物13)
H!醒R(300MHz， DMSO， 25。C) 5: 7.92 (d， J = 2,lHz， 1H);
7.84 (d， 8.6 Hz, 1H); 7.60 (dd， J = 2.1 Hz, J = 8.6 Hz， 1H); 3.70 (t, J = 4.6Hz, 4H); 3.13 (t, J = 7.2Hz， 2H); 2.51 (s， 3H); 2.42 (t, J = 4.2 Hz， 4H); 2.33 (t, J = 7.5 Hz， 2H); 1.77 (p， J = 7.5 Hz， 2H); 1,49 (m, 4H)。 EM (ES+) m/z = 416 (100%) [M+H]+。 C20H26Cl2N4O5S (505.42)计 算值C 47.53%; H5,19%; N 11.09%; S 6.34%。实测值C 47.27%; H 5.09%; N 10.98%; S 6.07%。
实施例14
l-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-lH-l，2,4-三唑-3-基硫代)戊基吡咯烷草 酸盐(化合物14)
H'画R(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.92 (d， J = 2.4 Hz, 1H); 7.83 (d， J = 8.7Hz， 1H); 7.60 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7Hz， 1H); 3.12(m， 4H); 1.89 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.41 (m， 2H) ppm。 EM (ES十) m/z = 399 (100%) [M+H]+。
C20H26Cl2N4O4S (489.42)计算值C 49.08%; H5.35%; N 11.45%; S 6.55%。实测值C 48.97%; H 5.20%; N 11.25%; S6.80%。
实施例15
1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1好-1，2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基吡 咯烷(化合物15)
在室温、搅拌下将4-(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基 硫代)乙基)吡咯烷草酸盐(0.7 mmol)和oxone (0.67 mmol)的混合物溶 于水(250 mL)中，保持3 h。然后逐滴加入1 M氢氧化钾溶液直至pH 为7。在用CH2Cl2萃取后，用MgS04干燥有机层然后蒸发并最终通过 硅胶色谱用0-10%MeOH/EtOAc纯化以得到4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1」 7-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)乙基)吡咯烷(0.082 g，收率33%), 其为无色油。HNMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.64 (d, J = 2.5Hz， 1H); 7.62 (d， J = 8.7Hz， 1H); 7.35 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7Hz， 1H); 3.46 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.86 (m 1H) 2.60 (brs, 7H) 1.78 (brs， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 373 (100%) [M+H]+。 C15H18Cl2N4OS (372)计算值C 48.26%; H 4,86%; N 15.01%; S 8.59%; 实测值C 48.30%; H4.70%; N 14.81%; S 8.45%。
实施例16-18已经使用相应的3-硫代-1//-1，2,4-三唑按照实施例15
所述的操作制备。
实施例16
4-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l,2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)-乙基I-吗 啉(化合物16)
H'NMR (300 MHz， CDC13, 25。C) S: 7.64 (d, 2.2 Hz， 1H); 7.62 (d, J = 8.3Hz， 1H); 7.35 (dd, J = 2.3Hz， J = 8.4Hz， 1H); 3.68 (t， J = 4.5 Hz, 4H); 3.40 (m， 1H); 3.34 (m， 1H); 3.02 (m, 1H); 2.77 (m,1H》2.60 (s, 3H》2.57 (m， 4H) ppm (ES+) m/z = 389 (100%) [M+H]十。 C15H18C12N402S (389.30)计算值C 46,28%; H 4.66%; N 14.39%; S 8.24%。实测值C 46.03%; H4.77%; N 14.13%; S 7.65%。
实施例17
2画[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l，2，4-三唑-3-基亚磺酰基]-AW-二异 丙基乙胺(化合物17)
!^NMR(300 MHz, CDC13， 25。C) 3: 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.7Hz， 1H); 7.34 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8,7 Hz, 1H); 3.33 (m， 1H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (m， 3H); 2.92 (m， 1H); 2,59 (s， 3H); L04(d， J = 6.6 Hz, 6H); 1.00 (d， J = 6.5 Hz, 6H) ppnio (ES+) m/z = 403 (100%) [M+H]+。 C17H24C12N40S (403.37)计算值C 50.62%; H 6.00%; N 13.84%; S7.95%。实测值C 50.66% H 5.77%; N 19.83°々S 7.45%。
实施例18
l-[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)丁基-4-苯 基哌啶(化合物18)
H!丽R (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.60 (d， J = 2.4 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.7Hz， 1H); 7.30 (m， 6H); 3.40 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.10 (m, 4H)2.61(m, 4H); 2.49 (s, 3H); 2.09 (m， 2H); 1.71 (m, 5H) ppm。 (ES+) m/z = 491 (100%) [M+H]+。 2[C24H28Cl2N4OS].3H20 (1037.00)计算值C 53.93%; H5.85%; N 10.48%; S 6,00%。实测值C 53.82%; H5.96%; N 10.24%; S 5.60%。
实施例19
1_[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1」&-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)乙基吡咯烷(化 合物19)
按照实施例15所述的操作使4-(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基)吡咯烷草酸盐(0.67 mmol)与oxone (1.34mmol)起反应，制备实施例19。 H!NMR (300 MHz， CDC13， 25。C)S: 7.65 (d， J = 2.3Hz， 1H); 7.63 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.35 (dd， J = 2.3Hz， J = 8.7Hz， 1H); 3.60 (t, J = 7.2 Hz， 2H); 3.03 (t， J = 7,6， 2H); 2.61 (s， 3H); 2.50 (brs, 4H); 1.70(brs， 4H) ppm (ES+)m/z = 389 (100%) [M+H]+。 C15H18C12N402S (389.30)计算值C 46.28%; H 4.66%; N 14.34%; S8.24%。实测值C 46.40%; H 4.74% N 14.28% S 7.41%。
实施例20和21按照实施例19所述的操作制备。
实施例20
2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基磺酰基卜N，N-二乙基乙 胺(化合物20)
H!NMR(300MHz, CDC13， 25。C) S: 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.63 (J = 8.5 Hz, 1H); 7.34 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7 Hz， 1H); 3.51 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.61 (s， 3H); 2.49 (q, J = 7.1 Hz, 4H); 0.97 (t, J = 7.1 Hz， 6H) ppm。 (ES+) m/z = 391 (100%) [M+H]+。 C15H20Cl2N4O2S (391.32)计算值C 46.04%; H5.15%; N 14.32%; S 8.19%。实测值C 46.09%; H 5.25%; N 14.24%; S 8.20%。
实施例21
4-[4-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-磺酰基)-丁基]吗啉 (化合物21)
H!画R(300MHz, CDC13, 25。C) S: 7.65 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.61 (d， J = 8,6 Hz, 1H); 7.34 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.72 (m， 2H); 3.32 (m， 6H); 3.09 (m, 2H); 2.8 (m， 4H); 2.58 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1.92 (m， 2H) ppm^ (ES+) m/z = 433 (100%) [M+H]+。 C17H22C12N403S.2H20 (469.38)计算值C 42.68%; H 5.69%; N 11.71% S6.70%。实测值C 42.94%; H 5.44%; N 11.70%; S 6.18%。
实施例22
l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l仏l,2,4-三唑-3-基氧基)乙基哌啶(化合物22)
A. 1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-醇的合成
该产物按照实施例1的步骤A至C制备，在步骤A中使用氰酸钾， 在步骤C中在N2中于60。C使用乙醇作为溶剂。
B. 1-「2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-17/-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基1哌啶
在室温下将1 -(3,4- 二氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-醇(0.41 mmol)溶于曱醇(150 mL)中。逐滴加入碳酸钾水溶液(30 mL)直至pH为 9。搅拌15 min后加入4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.62 mmol)的水溶液 (100mL)。在室温下搅拌反应过夜。蒸发曱醇并在用CH2Cl2萃取后用 MgS04干燥有机层，然后蒸发并最终用硅胶色谱纯化以得到1-[(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)曱基]哌啶(0.03 g，收率 20%),其为深橙色油。1^NMR(300MHz， CDC13, 25°C) 5: 7.53 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.48 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.23 (dd， J = 2.4Hz, 1H); 4.33 (t， J = 5.9Hz, 2H); 2,71 (t, J = 5.9Hz， 2H); 2.44 (t, J = 4.9Hz， 4H); 2,40(s, 3H); 1.51 (q， J = 5.5Hz， 4H); 1.34(m, 2H)ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C16H20Cl2N4O (355.26)计算值C 54.09%; H5.67%; N 15.77%;实测值C 53.80%; H 5.72%; N 15.48%。
实施例23-30已经如实施例22所述进行制备，在B部分中使用相 应的2-氯乙胺。实施例30已经按照实施例7的制备所述的操作以5-曱基-l-苯基-l/f-l,2，4-三唑-3-醇开始使用相应的二溴代烷烃(B部分)和 胺(C部分)进行制备。
实施例23
2-l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AyV-二乙基乙胺 (化合物23)
H MR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.53 (d， J = 2.3 Hz, 1H); 7.47 (d， J = 8.6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.28(t, J = 6.6Hz， 2H); 2.83 (t， J = 6,3 Hz, 2H); 2.56 (q, J = 7.1Hz， 4H》2.40 (& 3H) 0.99 (t， 7.1H& 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 343 (100%) [M+H]+。 3[C15H20Cl2N4O].2H2O (1065.79)计算值C 50.71%; H 6.05%; N 15.81%;实测值C 50.70%; H 5.82%; N 16.12%。
实施例24
1画[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1」&-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基吡咯烷 (化合物24)
H!NMR(300 MHz， CDC13, 25。C) S: 7.58 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.53 (d， J = 8.7Hz, 1H); 7.28 (dd， J = 2.4 Hz, J = 8,7Hz, 1H); 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.90 (t， 5.8 Hz， 2H); 2.63 (m， 4H); 2,45 (s, 3H); 1.78 (p, J = 3.2 Hz, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+。
C15H18C12N40 (341.24)计算值C 52.80%; H 5.32%; N 16.42%;实测值C 51.86%; H 5.26%; N 16.13%。
实施例25
4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1好-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基吗啉草酸 盐Cf匕合物25)
H!NMR(300 MHz, DMSO， 25。C) 5: 7.91 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.82 (J = 8.7 Hz， 1H); 7.60 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz， 1H); 4.45 (t， J = 5.1Hz， 2H); 3.70 (t, J = 4.6Hz， 4H); 3.13 (t， J = 5.1Hz， 2H); 2.89 (m, 4H); 2.49 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+。 C17H2。C12N406 (447.27)计算值C 45.65%; H4.51%; N 12.53%;实测 值C 45.48%; H 4.43%; N 12.27%。
实施例26
2-(5-曱基-l-苯基-l好-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AVV-二乙基乙胺(化合物 26)
H MR (300 MHz， CDC13, 250C) S: 7.42 (m， 5H); 4.35 (t， J = 6.2 Hz, 2H); 2.90 (t， J = 6.2 Hz， 2H); 2.63 (q， t=7.1Hz， 4H); 2.43 (s，3H) 1.05 (t, J = 7.1 Hzi 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 275 (100%) [M+H]+。 C15H22N40 (274.36)计算值C 65.67%; H 8.08%; N 20.42%;实测值C 65.39%; H7.92%; N 20.26%。
实施例27
l-[2-(5-曱基-l-苯基-l/M，2,4-三唑-3-基氧基)乙基吡咯烷(化合物27)
Hi雨R(300MHz, CDC13, 25。C) S: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2.90 (t， J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (m， 4H); 2.42 (s， 3H); 1.78 (m, 4H)ppm^ EM (ES+) m/z = 273 (100%) [M+H]+。 C15H2。N40 (272.35) 计算值C 66.15%; H7.40%; N 20.57%;实测值C 65.87%; H 7.22%; N 20.39%。
实施例28
4-2-(5-甲基-l-苯基-l好-l,2，4-三唑-3-基氧基)乙基吗啉(化合物28)
H!画R (300 MHz> CDC13， 25。C) & 7.43 (m 5H); 4.42 (t, 5.6 Hz, 1H); 3.71 (t， J = 4.6 Hz, 4H); 2.81 (t， J = 5.5Hz， 2H); 2.58 (m， 4H); 2,44 (s， 3H)ppm。 EM (ES+) m/z = 289 (100%) [M+H]+。
实施例29
l画[2画(5誦曱基-l國苯基-l〃画l，2，4-三唑-3画基氧基)乙基派咬(化合物29)
HNMR (300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t， J = 5.9 Hz， 2H); 2.79 (t， J = 5.9Hz， 2H); 2.51 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 1.57 (m， 4H); 1.42 (m, 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 287(100%) [M+H]+。 C16H22N40 (286.37)计算值C 67.11%; H 7.74%; N 19.56%;实测值C 66.96%; H7.65%; N 19.37%。
实施例30
4-[4-(5-甲基-1-苯基-1仏1,2，4-三唑-3-基氧基)丁基吗啉(化合物30)
H'NMR (300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.43 (m， 5H); 4.28 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.70 (t, J = 4.6 Hz， 4H); 2.43 (s, 3H); 2.39 (m, 6H); 1.83(m, 2H); 1.65 (m， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 317 (100%) [M+H]+。 C17H24N402 (316.40)计算值C 64.53 %; H 7.65%; N 17.71%;实测值 C 63.56%; H 7.45%; N 17.40%。
实施例31
4-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l,2，4-三唑-3-基硫代)乙基吗淋盐酸盐 (化合物31)
实施例31如实施例1所述进行制备。在该操作的D部分中，将 色i普分离的产物溶于醚中并用盐酸气使该溶液饱和。滤除所得悬浮液 并在真空下干燥。HNMR (300 MHz， DMSO， 25°C) S: 11.98 (brs, 1H); 9.99(brs, 3H); 8.00 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.84 (d， J = 8.6 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 2.4Hz, J = 8.6Hz, 1H); 3.89 (m, 4H); 3.49 (m， 6H); 3.12 (m, 2H); 2.50 (s， 3H) ppm。 C15H19N4C130S.HCU.5H20 (473.25) 计算值C 38.07 %; H 4.90 %; N 11.84 %; S 6.78 %实测值C 37.93 %; H4.94%; N 11.64%; S 6.00%。
实施例32-39已经如实施例1所述进行制备，在A部分中使用相 应的肼。
实施例32
l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l〃-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基-4-曱基哌 啶錄草酸盐(化合物32)
!^丽R(300MHz, DMSO, 25。C) S: 7.97 (d, J = 2，3Hz， 1H); 7.84 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.65 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6， 1H); 3.45 (m, 4H); 3.36 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.48 (s， 3H); 1.75 (m, 2H); 1.59 (m， 1H); 1.37 (m， 2H); 0.90 (d, J = 3.8Hz， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z =385 (100%) [M+H]+。 5[C19H24C12N404S].3C2H204 (2647.05)。计算值 C， 45.83%; H, 4.80%; N, 10.58%; S, 6.06%。实测值C, 45.61%; H， 4.74%; N, 10.61%; S, 6.08%。实施例33
4-[2-(5-甲基-l-苯基-l好-l ，2，4-三唑-3-基硫代)乙基l吗啉錄草酸盐(化合 物33)
H'NMR (300 MHz, DMSO， 250C) 5: 7.51 (m, 5H); 3.68 (t， J = 4.5 Hz， 4H); 3,36 (t， J = 6.1Hz， 2H); 3.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.84 (brs, 4H); 2.49 (s, 3H) ppm。 2[C17H22N405S].C2H204 (878.93)。计算 值C， 49.19%; H， 5.28%; N, 12.75%; S, 7.30%。实测值C, 48.86%; H， 5.49%; N, 12,47%; S, 7.45%。
实施例34
4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1好-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基吗啉錄草酸盐 (化合物34)
H'NMR(300 MHz， DMSO， 25。C) S: 7.62 (brs, 4H); 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.33 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3.04 (t， J = 7.8 Hz， 2H); 2.84 (brs， 4H); 2.44 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N405S (428.89)。计算值C, 47.61%; H, 4.94%; N， 13.06%; S， 7.48%。实测值C, 47.50%; H， 4.91%; N, 13.12%; S， 7.26%。
实施例35
AM2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-:Lff-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基-AyV-二异丙 基丙-2-铵草酸盐(化合物35)
WNMR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.43 (m， 3H); 7.31 (m， 1H); 3.73 (m， 2H); 3.54 (m， 2H); 3.46 (m， 2H); 2.50 (s， 3H); 1.43 (d, J = 6.0Hz, 12H)ppm。 EM (ES+) m/z = 353 (100%) [M+H]+。
实施例36
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l,2，4-三唑-3-基硫代)乙基I哌啶錄草酸盐 (化合物36)
H!NMR(300 MHz， DMSO, 25。C) S: 7.73 (s， 1H); 7.58(brs， 3H); 3.44 (m, 2H); 3.34 (m， 2H); 3.15 (brs, 4H); 2.49 (s， 3H); 1.70(m， 4H); 1.50 (brs， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 337 (100%) [M+H]+。 C18H23C1N404S.3H20 (504.39)。计算值C, 50.64%; H， 5.43%; N， 13.12%; S, 7.51%; Cl, 8.30%。实测值C， 50.37%; H, 5.42%; N， 12.99%; S， 7.37%; Cl， 8.88%。
实施例37
4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l仏l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基l吗啉錄草酸盐 (化合物37)
H MR (300 MIfe DMSO， 25。C) & 7.71 (s， 1H》7.57 (br& 3H); 3.66(m,4H); 3.34 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 2.77 (brs， 4H); 2.46 (s， 3H) ppm。
EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N405S (428.89)。计算值C, 47.61%; H, 4.94%; N， 13.06%; S， 7.48%; Cl, 8.27%。实测值C， 47.54%; H， 4.90%; N， 12.87%; S, 7,35%; Cl， 8.52%。
实施例38
4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸 盐(化合物38)
Hi丽R(300MIfe DMSO， 25。C) S: 7.74 (s, 1H) 7.60 (brs, 3H); 3.41 (brs， 6H); 3.25 (brs， 2H); 2.49 (s， 3H); 1.84 (brs， 4H) ppm。 EM(ES+)m/z = 323 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N404S (412.89)。计算值 C， 49.45%; H， 5.13%; N， 13.57%; S， 7.77%。实测值C, 49.21%; H, 5.08%; N， 13.28%; S, 7.55%。
实施例39
2-[l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代-AVV-二乙基乙铵草酸 盐(化合物39)
H!丽R(300MHz, DMSO, 25。C) S: 7.74 (s， 1H); 7.59 (s, 3H); 3.37 (m， 4H); 3.11 (m， 4H); 2.49 (brs， 3H); 1.19 (m, 6H)卯m。 EM (ES+)m/z = 325 (100%) [M+H]+。 C17H23C1N404S (414.91)。计算值C,49.21%; H, 5.59%; N， 13.50%; S， 7.73%; CI, 8.54%。实测值C， 48.97%; H， 5.40%; N, 13.39%; S， 7.65%; CI, 8.59%。
实施例40-42已经如实施例7所述进行制备，在B部分中使用相 应的1,4-二溴代烷烃。
实施例40
4画[1画(3，4國二氯苯基)國5隱曱基-1/M，2,4隱三唑誦3國基硫代画AVV-二乙基丁國1國 胺(化合物40)
WNMR (300 MHz， CDC13, 25。C) 5: 7.60 (d， J = 2.4 Hz， 1H); 7.53 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz， 1H); 3.15 (t， J = 7,0Hz, 2H); 2.59 (q, J = 7.1Hz， 4H); 2.51 (m， 5H); 1.69 (m， 4H) 1.06 (t, J = 7.1 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 386 (100%) [M+H]+。 C17H24C12N4S.H20 (405.3外计算值G 50,37% H， 6.46%; N， 13.82%; S， 7.91%。实测值C， 49.88%; H， 6.81%; N， 13.55%; S， 8.64%。
实施例41
1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)_5-甲基-1好-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基哌啶(化 合物41)
HNMR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.59 (d, J = 2.4Hz， 1H); 7.56 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.31 (dd, J = 2,4 Hz， J = 8.6Hz, 1H); 3.14 (t, J = 6.5Hz， 2H); 2.62 (brs, 4H); 2.55 (m， 2H); 2.50 (s， 3H); 1.77 (m， 4H); 1.49 (brs， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 399 (100%) [M+H]+。 C18H24Cl2N4S.H2O(417.40>计算值C， 49.65% H， 6.45%; N, 12.87%; S， 7.36%。实测值C， 49.27%; H, 6.58%; N, 12.70%; S, 7.51%。
实施例42
1-4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1」&-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基吡咯烷 (化合物42)
H!NMR(300 MHz， CDC13， 25。Q S: 7.59 (d, J = 2.4Hz, 1H);
47.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.33 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz, 1H); 3.13 (t， J = 6.9Hz， 2H); 2.96 (brs， 4H); 2.83 (m， 2H); 2.50 (s, 3H); 1,98 (m， 4H)卯nu EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+。 C17H22C12N4S.3H20 (439.40)。计算值C, 46.47%; H, 6.42%; N， 12.75%; S, 7.30%。 实测值C， 46.45%; H， 5.99%; N， 12.55%; S， 6.84%。
实施例43-46已经如实施例15所述进行制备。
实施例43
2-l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基亚磺酰基卜AyV-二乙基 乙胺(化合物43)
H!NMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.64 (d， J = 2.5HZ， 1H); 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.35 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7 Hz, 1H); 3.52 (m，2H); 3.08 (m， 1H); 2.85 (m， 1H); 2.58 (m， 7H); 1.02 (t, J = 7.1 Hz， 6H) ppm。 EM (ES+) m/z = 374 (100%) [M+H]+。 C15H20C12N4OS (375.32)。计算值C, 48.00%; H， 5.37%; N， 14.93%; S, 8.54%。 实测值C， 47.71%; H, 5.20%; N, 14.62%; S, 8.34%。
实施例44
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吡咯烷 (化合物44)
H!NMR(300MHz， CDC13, 25。C) 5: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.46 (brs， 1H); 7.36 (m， 1H); 3.48 (m， 1H); 3.32 (m， 1H); 3.13 (m, 1H); 2.80 (m， 1H); 2.56 (brs, 7H); 1,76 (brs, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C15H19ClN4OS (338.86)。计算值 C, 53.17%; H， 5.65%; N， 16.53%; S, 9.46%; CI, 10.46%。实测 值C， 53.25%; H, 5.80%; N, 16.76%; S， 9.21%; Cl， 10.26%。
实施例45
l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基I吗啉(化合物45)
H!NMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.48 (m， 3H); 7.36 (brs, 1H); 3.66 (m, 4H); 3.42 (m， 1H); 3.32 (m， 1H); 3.01 (m, 1H); 2.77 (m， 1H); 2.58 (s， 3H); 2.50 (m， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C15H19C1N402S (354.85)。计算值C， 50.77%; H, 5.40%; N， 15.79%; S， 9.04%。实测值C， 50.58%; H, 5.25%; N, 15.62%; S, 9.31%。
实施例46
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基-AW-二 乙胺(化合物46)
H!画R(300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (m， 2H); 7.36 (m， 1H); 3,40 (m， 2H); 3.06 (m, 1H); 2.87 (m， 1H); 2,58 (m， 7H); 1.01 (t， J = 7,1 Hz， 6H)卯m。 EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+。 C15H21ClN4OS (340.87)。计算值C, 52.85%; H， 6.21%; N, 16.44%; S, 9.41%。实测值C, 52,76%; H, 6.50%; N， 16.22%; S， 9.71%。
实施例47-49已经如实施例19所述进行制备。 实施例47
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l乐l，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基l吡咯烷(化 合物47)
H!NMR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.58 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 3.60 (t, J = 7.3Hz， 2H); 3.03 (t， J = 7.2 Hz， 2H); 2.61 (s, 3H); 2.50 (brs, 4H); 1.70 (m， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C15H19C1N402S (3548.85)。计算值C， 50.77%; H, 5.40%; N， 15.79%; S, 9.04%。实测值C, 50.48%; H， 5.25%; N， 15.62%; S， 9.31%。
实施例48l國2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-lH-l，2,4-三唑-3-基-磺酰基)乙基-AVV-二异 丙胺(化合物48)
H!丽R(300MHz， CDC13， 25。C) 5: 7.51 (m， 3H); 7.38 (m， 1H); 3.47 (m, 2H); 3.01 (m， 4H); 2.61 (brs, 3H); 0.98 (m， 12H)ppm (ES+) m/z = 385 (100%) EM [M+H]+。 C17H25C1N402S (384.92)。计算值C， 53.04%; H, 6.55%; N, 14.56%; S， 8.33%。实测值C, 53.19%; H， 6.26%; N, 14.42%; S, 8.51%。
实施例49
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基-AVV-二乙 胺(化合物49)
H^MR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.49 (m, 3H); 7.37 (m， 1H); 3.63 (t, J = 4.8Hz， 2H); 3.07 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2,50 (m， 4H); 0.97 (t, J = 7.0 Hz， 6H) ppm。 EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+。 C15H21C1N402S (356.87)。计算值C, 50.48%; H， 5.93%; N， 15.70%; S, 8.99%。实测值C, 50.25%; H, 5.84%; N, 15.60%; S, 9.20%。
生物活性实施例
测试了根据上述操作合成的化合物l-30作为ff-l抑制剂的活性。 按照下列实验方案
如(DeHaven-Hudkins et al., 1992)所述进行脑膜制备和o"l受体结 合测定，但进行了某些修改。简而言之，在10体积(w/v)的Tris-HC150 mM 0.32 M蔗糖、pH 7.4的溶液中，使用Kinematica Polytron PT 3000， 在15000r.p.m下将豚鼠的脑均匀化30秒。在4。C下，以1000g将匀 浆物离心10分钟，收集上清液并在4°C下以48000 g再次离心15分 钟。将沉淀物重新悬浮在IO体积的Tris-HCl緩冲液(50 mM, pH 7.4) 中，在37。C下孵育30分钟，并在4。C下以48000 g离心20分钟。此 后，将沉淀物重新悬浮在新鲜的Tris-HCl緩冲液(50 mM, pH 7.4)中并 在冰上储存直至使用。
每一测定试管含有10 mL的[311](+)-戊唑辛(终浓度为0.5 nM)、 900/XL的组织混悬液，使最终测定体积为1 mL并且最终组织浓度为约30 mg组织净重/mL。通过加入终浓度为1 gM的氟哌啶醇确定非特异性 结合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[在0.5% 聚乙烯亚胺中预先浸渍至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试 管在37°C下孵育150分钟。然后使用4 mL冷Tris-HCl緩沖液(50 mM, pH 7.4)洗涤过滤器4次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)后， 使样品平衡过夜。使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器，通 过液闪光i普法(liquid scintillation spectrometry)确定结合的》文射性的 量。通过Lowry etal. (1951)的方法确定蛋白浓度。
DeHaven-Hudkins， D. L.， L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992， Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to (7 recognition sites in guinea pig brain ([311](+)-戊峻辛与豚鼠脑中cr识别位点的结合 的表征)，五wr /.尸/^rmaco/. 227， 377-37S。
Lowry, O. H.， N. J. Rosebrough， A. L Farr, and R. J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent (<吏用Folin盼i式剂的 蛋白测量)，5zo/. CAem， 193, 265。
结果总结于下表I中
表I
化合物编号(7-l抑制百分数 (J-l抑制百分数
(0.1岸)
ff-1
Ki (— Displ. 10-7M (10-8 M)
1
2
3
4
6
107.4
109.3
106.4 108.8 109.3 99.2
102.1
105.2 102.7
105.3
104.4 90.6
1.1 0.8 1.4 1.1 1.1785.567.88.2
882.557.42.1
98974.29
1088.127.3
1166.914.5
1282.852.1
1358.24.3
1452.56
1588.947.27
164228.6
1793.962.34
1837.2-39.5
1996.471.82.2
2082.151.216.7
2120.58.3
2294.854.33.1 ± 1
238532.2
2491.839.5
2583.833.8
2615.27.3
2730.48.1
28-3.4-20.9
2946.15.8
3018.3-15.1
从表1给出的值能够看出，本发明的取代的1，2,4-三唑衍生物尤 其适合于抑制(7-1受体。
权利要求
1.式(I)化合物或其药物可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗或预防σ-1受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、氰基、NRaRb、NHCONRc、NHSO2Rd、COOH、COORe，其中Ra是氢或C1-C6烷基并且Rb、Rc、Rd和Re独立地是C1-C6烷基；R4选自氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；R5和R6独立地是C1-C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的杂环基；X选自-S-、-SO-、-SO2-和O；并且n是选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白病症， 高脂血症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎， 高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知 病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风， 癫痫症，中风，应激，癌症，并#神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或 精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。
3. 如权利要求l所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是与异 常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病 状态。
4. 权利要求1定义的式(I)化合物作为药理学工具或抗焦虑剂或免 疫抑制剂的用途。
5. 用于治疗(T-l受体介导的疾病或疾病状态的权利要求1定义的 式(I)化合物。
6. 治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自腹泻，脂蛋白病症，高 脂血症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎， 高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知 病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精 和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风， 癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或 精神分裂症；炎症，自身免疫疾病，与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关 的神经性疼痛、炎症疼痛和其它疼痛疾病状态，所述方法包括对需要 这样的治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物或 其药物组合物。
7. 式(I)化合物或其药物可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物(I)其中Rp R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、低级烷氧基、取代或未 取代的d画C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe,其中Ra是氲或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和R6独立地是d-C6烷基；R4选自氢、d-C6烷基、环烷基、杂芳基和杂环基； Rs和R6独立地是d-C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成 取代或未取代的杂环基；X选自-S-、 -SO-、 -802-和0;并且 n是选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整数， 其条件是R4不是环丙基；并且当R4是氢时，Ri、 R2和R3中的至少一个不是氢。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中R!至R3中的至少一个是氢。
9. 如权利要求7或8所述的化合物，其中R^至Rs中的两个是氢 或卣素，优选地，所述卣素是氯化物。
10. 如权利要求7至9中任一权利要求所述的化合物，其中R4是C!-C6烷基，优选曱基。
11. 如权利要求7至10中任一权利要求所述的化合物，其中R5和R6独立地是d-C6烷基，优选乙基或异丙基。
12. 如权利要求7至10中任一权利要求所述的化合物，其中R5 和R6和与他们相连的氮共同形成取代或未取代的杂环基基团，优选选 自吡咯烷、p底咬、氮杂环庚烷和吗啉。
13. 如权利要求7至12中任一权利要求所述的化合物，其中n是 1、 2、 3、 4或5。
14. 如权利要求7所述的化合物，其选自以下化合物或其药物可 接受的盐、异构体、前药或溶剂化物-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代乙基]吗啉； -l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]哌咬； 一 l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷； -2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-硫代]-A^V-二异丙基 乙胺；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2,4-三唑-3-基-硫代]-A^V-二乙基乙 胺；-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮杂环庚烷；-4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉； -l-[3-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]-4-吡咯坑;-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基 哌咬；-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基 派咬；-4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1仏1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]吗啉； -l-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶； -4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吗啉； -1-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-:5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷； -1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吡 咯烷；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基-亚磺酰基)-乙基]-吗啉；-2-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基亚磺酰基]-A^A-二 异丙基乙胺；-1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基亚磺酰基)丁基]-4-苯基哌啶；-1-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基磺酰基]乙基吡咯烷； -2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2，4-三唑-3-基-磺酰基]-AgV-二乙基乙胺；-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基-磺酰基)-乙基]吗 啉；_ 1_[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AyV-二乙基乙胺；-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1乐1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吗啉；-2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)-^，7^-二乙基乙胺；誦l-[2-(5-曱基-l-苯基-l/f-l，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；-4-[2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吗啉；-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；_4-[4-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)丁基]吗啉；-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基哌啶；-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1仏1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；-4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；-7\42-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基疏代)乙基]-7\^^二异丙基丙-2-胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉；-4-[2-(1-(3-氯苯基)_5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷；-2-[1-(3-氯苯基)-5-曱基-1仏1，2,4-三唑-3-基硫代]-」/\^^二乙基乙胺；-4-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-LfiM,2,4-三唑-3-基硫代]-7V，A^二乙基丁-l-胺；-l-[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-li7-l，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]哌啶； -1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]吡咯烷； -2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基]-凤^-二乙 基乙胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吡咯坑;-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]吗啉； -1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基-亚磺酰基)乙基]-凤丛 二乙胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]吡咯烷； -l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-177-l,2,4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-A^V-二异丙胺；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-A^V-二乙胺。
15. 如权利要求7至14中任一权利要求所述的化合物，所述化合 物是其草酸盐。
16. 如权利要求7所述的化合物，其选自-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-liM,2,4-三唑-3-基硫代乙基]吗啉草酸 盐；-l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]哌啶草酸 盐.JUL ，-l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷草酸盐；誦2國P-(3+二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代]國A^，AT-二异丙基 乙胺草酸盐；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代]-AA，A^-二乙基乙胺草酸盐；-1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮杂环庚烷草酸盐；_ 4-[3-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-基硫代)丙基]吗啉草酸盐；-l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]吡咯烷草酸盐；-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌，定草酸盐；_ 1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基哌啶草酸盐；一 4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]吗啉草酸盐；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶草 酸盐；-4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吗啉草酸盐；-1-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-17/-1,2,4-三唑-3-基疏代)戊基]吡咯烷草酸盐；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吗淋草酸盐；-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉盐酸盐；-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基哌啶鐺草酸盐；_4-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉鏘草酸盐； _ 4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉鏘草酸，-A42-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l/M，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-A^V-二异丙 基丙-2-铵草酸盐；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶鑕草酸 盐；-4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吗啉錯草酸 ^ .JUL ,-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸盐；2-[l-(3-氯苯基)-5-曱基-LfM,2，4-三唑-3-基硫代]-7V，AA-二乙基乙铵草酸盐。
17.权利要求7至16定义的式I化合物或其盐、立体异构体、前 药或溶剂化物的制备方法，其包括用烷基化剂将相应的式(II)的5-烷基 -1 -芳基-1 ，2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化其中Rj、 R2和Rs独立地选自氢、囟素、羟基、烷氧基、取代或未取代的C,-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe， 其中Ra是氢或CrC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C!-Q烷基；W选自氢、d-Q烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；并且X是O 或S,其条件是R4不是环丙基；并且当R4是氢时，Ri、 R2和Rs中的至少一个不是氢。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述烷基化剂是式(III)化合物<formula>formula see original document page 10</formula>z是卤素，R5和R6独立地是Ci-C6烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成 取代或未取代的杂环基基团，并且n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述烷基化剂是式(IV)化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中Z是卣素并且n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
20. 如权利要求19所述的方法，其还包括使所述烷基化反应之后 获得的所述化合物与胺NHRsRe反应，其中R5和Re独立地是CrC6 烷基或者和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的杂环基基 团。
21. 权利要求7至16定义的式(I)化合物或其盐、立体异构体、前 药或溶剂化物的制备方法，其包括使所述式(V)化合物*巾Ri、 R2和R3独立地选自氢、卣素、羟基、烷氧基、取代或未取代 的d-Q烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe, 其中Ra是氢或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是d-Q烷基；R4选自氢、Q-C6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；X是O或S,Z是卣素；n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8, 其条件是R4不是环丙基；并且当R4是氢时，Ri、 R2和R3中的至少一个不是氢，与胺NHRsR6反应，其中Rs和R6独立地是CrC6烷基或者和与它 们相连的氮原子共同形成取代或未取代的杂环基基团。
22. 如权利要求17至21中任一权利要求所述的方法，其还包括 将在权利要求17或21定义的任一方法之后获得的相应的3-(烷基硫 代)-l/M,2,4-三唑氧化。
23. 式(V)化合物其中Ri、 R2和R3独立地选自氢、卣素、幾基、烷氧基、取代或未取代 的d-Q烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe, 其中Ra是氢或CVC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re独立地是C广C6烷基；R4选自氢、CrQ烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；X是O或S;Z是卤素；n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8, 其条件是R4不是环丙基；并且当R4是氢时，Ri、 R2和R3中的至少一个不是氢。
24.药物组合物，其包含权利要求7至16中任一权利要求所定义 的化合物或其药物可接受的盐、前药、立体异构体或溶剂化物和药物 可接受的载体、辅剂或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及对σ受体具有药理学活性的化合物的用途，并且更具体地涉及式(I)的1，2，4-三唑衍生物、这样的化合物的制备方法以及包含它们的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK101595098SQ200780041872
公开日2009年12月2日 申请日期2007年11月7日 优先权日2006年11月10日
发明者埃尔伯特·多达尔卓尔拉斯, 玛利亚·皮拉尔·戈雅-拉扎, 玛莉亚·罗萨·库韦莱斯-阿尔蒂森特, 约瑟·玛利亚·库米拉-蒙坦彻兹, 纳丁·贾戈洛维克 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司