芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途的制作方法

专利名称：：芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及芳基哌嗪衍生物及药学上可接受的盐在制备治疗包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。
背景技术：
：严重的急慢性疼痛包括炎性疼痛、癌痛、术后疼痛、神经病理性疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者。疼痛机理复杂，临床上常出现几种机理交织的疼痛现象。目前临床上常用的镇痛药物主要分为三类1)非甾体消炎镇痛药；2)阿片类镇痛药包括阿片受体激动剂以及阿片受体部分激动剂；3)辅助镇痛药，此类药物的主要适应症往往并非镇痛，但其却对慢性病理性疼痛有独特的治疗效果。非甾体消炎镇痛药包括水杨酸类(其代表药物阿司匹林)，丙酸衍生物类(代表药物布洛芬)等，此类药物的共同特点是对于减轻由于机体损伤、手术、癌症、关节炎等原因引起的急性和慢性疼痛有效，对中到重度疼痛的疗效劣于阿片类药物。此类药物无成瘾、依赖、耐药等优点，缺点是严重胃肠道反应，消化道出血、肾功能障碍等。阿类镇痛药主要包括阿片受体完全激动剂(如吗啡)、阿片受体部分激动(喷他佐辛)，此类药物对除神经病理性疼痛以外的绝大部份疼痛均有很好的镇痛效果，尤其是对其他镇痛药治疗无效的中到重度中枢疼痛具有很好的疗效，主要用于急性疼痛、癌痛等，其缺点是易成瘾、精神低迷、呼吸抑制、恶心、便秘等。辅助疼痛药物主要包括抗癫痫药(如加巴喷丁、普瑞巴林)，三环类抗抑郁药(如阿米替林)，近年来在临床应用中发现治疗癫痫、抑郁等症的药物对使用阿片类镇痛药以及非甾体消炎镇痛药不能很好缓解的神经病理疼痛具有很好的治疗效果，其中的加巴喷丁已成为神经痛的一线治疗药物，也成为神经病理性疼痛研究的标准对照药物。欧洲专利EP1627871公开了具有如下通式化合物，作为中间体用于制备甾体激素硫酸酯酶抑制剂R4其中R3，R4分别代表氢、卤素、氰基、低级垸烃；R6代表氢或羟基的保护基，该专利中未述及上述通式化合物药理活性。
发明内容本发明要解决的技术问题是研发有下列式(I)的芳基哌嗪化合物及其药学上可接受的盐类之一在制备治疗包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。为解决上述述问题，本发明提供如下技术方案。一种式(I)所述芳基哌嗪化合物及药学上可接受的盐在制备治疗包括人类在内的哺乳动物疼痛药物方面的用途，CI)其中Ar选自苯基或取代苯基；或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基；杂芳基中的杂原子选自硫原子或者氮原子；含一个杂原子的杂芳基，杂原子选自硫原子或氮原子，含二个杂原子的杂芳基，杂原子是一个硫原子和一个氮原子，或者是两个氮原子；苯基上，或者含一个或二个杂原子的芳族5-元或6-元环杂芳基上，或者苯基并连的含一个或二个杂原子的芳族5-元或6-元环杂芳基上，有一个取代基或者二个取代基；有二个取代基时，取代基相同或者不相同；所述取代基选自C,-C5垸基，C,-Cs垸氧基，卤素，卤素取代的C!-C5垸基。优选的式(I)化合物是当Ar为含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基时，所述杂芳基选自嘧啶基，吡啶基，噻唑基；当Ar为苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基时，所述杂芳基选自苯并噻唑基，苯并嘧啶基，苯并吡啶基；当苯基上、或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基上、或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上有取代基时，取代基为一个或二个有二个取代基时，取代基相同或者不相同；所述取代基选自C,-C3烷基，d-C3烷氧基，卤素，鹵素取代的Q-C3垸基。较优选的式(I)化合物是Ar选自甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，卤素取代的苯基，卤代甲基取代的苯基，卤代乙基取代的苯基；苯基上有一个取代基或者二个取代基；苯基上有二个取代基时，取代基相同或者不相同。更优选的式(I)化合物是卤素取代的苯基选自一卤代苯基，二卤代苯基，三卤代苯基；卤代甲基取代的苯基选自一卤代甲基取代的苯基，二卤代甲基取代的苯基，三卤代甲基取代的苯基；卣代乙基取代的苯基选自一卤代乙基取代的苯基，二卤代乙基取代的苯基，三卣代乙基取代的苯基；苯基上有一个取代基或者二个取代基；苯基上有二个取代基时，取代基相同或者不相同。前述式(I)化合物中，卤素选自氯、氟。更优选的式(I)化合物选自下列化合物1)2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮2)2-[4-(3-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮3)2-[4-(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮4)2-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮5)2-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮6)2-[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮7)2-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮8)2-[4陽(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮9)2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮10)2-[4-(2，3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮11)2-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮12)2-[4-(6-甲基2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮13)2-[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮14)2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮15)2-[4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮16)2-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮17)2-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮i8)2隱[4-G-甲基毗啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮19)2-[4-(2-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮。本发明所述治疗疼痛的用途，其疼痛包括急性疼痛、祌经疼痛、感受伤害性疼痛。急性疼痛有头疼、关节疼、肌肉紧张或痛经；神经痛有慢性背疼、疱疹后遗神经痛、糖尿病外周神经痛、肌纤维痛、与癌症有关的疼痛、幻觉肢体疼痛、分娩过程中的疼痛以及耐阿片类镇痛药的神经痛；感受伤害性疼痛有术后疼痛、牙疼、手术引起的疼痛、严重烧伤引起的疼痛。本发明还包括所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐与其它止痛剂一起制备包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。其它止痛剂包括阿斯匹林、萘普生，吗啡、喷他佐辛、度冷丁、芬太尼类药物。式(I)化合物药学上可接受的盐是指与无机酸或有机酸形成的盐，特别是指与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、烷基或芳基磺酸。通式(I)化合物药学上可接受的盐在制备治疗疼痛药物方面的用途是指在临床上作为止痛剂的用途。所述的急性疼痛包括但不限于头疼、关节疼、肌肉紧张或痛经。所述的神经痛包括但不限于慢性背疼、疱疹后遗神经痛、糖尿病外周神经痛、肌纤维痛、与癌症有关的疼痛、幻觉肢体疼痛、分娩过程中的疼痛以及耐阿片类镇痛药的神经痛。所述感受伤害性疼痛包括但不限于术后疼痛、牙疼、手术引起的疼痛、严重烧伤引起的疼痛。在用于人类疼痛治疗时，本发明化合物的使用剂量可根据所治疗病情的严重程度进行变化，正常情况下给药剂量为l-200mg/天，本发明化合物可作为唯一的活性成份给药，也可与另一止痛剂一起进行给药，两者的比例为1份的通式(I)化合物对1-IO份的其它止痛剂，其目标是获得协同作用。其它止痛剂包括但不限于非甾体消炎镇痛药如阿斯匹林、萘普生，麻醉性镇痛药如吗啡、喷他佐辛、度冷丁、芬太尼类药物。本发明化合物可经不同途径进行给药，如口服、透皮、非胃肠道、皮下、鼻内、肌肉或静脉内等途径。本发明所述通式(I)化合物，可由下述方法制得:合成通法取代的芳基哌嗪或杂芳基哌嗪，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠，加入四口瓶中，搅拌回流4小时后，薄层层析法跟踪反应至主产物点不再变化，指示反应完毕。冷却，过滤。滤饼用二氯甲垸溶解，滤掉无机盐，滤液蒸干，乙醇重结晶，5(TC真空干燥，得类白色固体。基于各种致痛原因而建立的镇痛筛选模型和方法有很多，根据疼痛类型可将这些模型分为急性疼痛模型，如醋酸扭体法；慢性疼痛模型，如蜂毒刺激法；中枢疼痛模型，如热板法；神经疼痛，如坐骨神经结扎法.本发明采用昆明小鼠作为实验动物，用几种疼痛模型对本发明化合进行了止痛活性的研究，对醋酸扭体法、蜂毒剌激法、热板法、坐骨神经结扎法的研究情况进行了描述。这些药效学实验描述了一些药理学研究结果，但不应以任何方式限制本发明的范围。9严重的急慢性疼痛包括炎性疼痛、癌痛、术后疼痛、神经病理性疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等。疼痛机理复杂，临床上常出现几种机理交织的疼痛现象。本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐对包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛均呈现显著疗效，尤其适于治疗多种原因引起的复杂性疼痛。而且，本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐与其它止痛剂合用产生明显协同作用。在急性疼痛所对应的小鼠醋酸扭体试验中，式(I)化合物显示了与阿司匹林及吗啡相当的镇痛活性，且初步毒理试验研究中没有观察到明显的胃肠道反应；在中枢疼痛所对应的小鼠热板试验中，式(I)化合物显示了与吗啡相当的镇痛活性，且在初步纳洛酮催瘾试验研究中没有观察到成瘾性，阿司匹林对此类疼痛无效；在神经病理性疼痛所对应大鼠坐骨神经结扎试验中，式(I)化合物显示了与加巴喷丁相当的镇痛活性，而阿司匹林对此类疼痛无效，吗啡对此类疼痛治疗极不理想。具体实验方式一、制备实验1、化合物的合成主要原料及试剂来源<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州爱克精细化工有限公司4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州爱克精细化工有限公司4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-卜哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(2-啼啶基)-l-哌嗪盐酸盐工业徐州贝森精细化工有限公司4-(6_氯-2-吡啶基)-l-哌嗪工业徐州贝森精细化工有限公司实施例12-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备将4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪盐酸盐(46.7g,0.20mol)、a-氯代苯乙酮(37.2g，0.24mol)、乙醇(480ml)，碳酸钠(50.4g，0.5mol),加入1000ml四口瓶中，回流4小时。薄层层跟踪至反应完毕。冷却，过滤。滤饼用二氯甲烷溶解，滤掉无机盐，滤液蒸干，乙醇重结晶，50'C真空干燥，得类白色固体52.5g，收率84.7%.确证结构的谱图数据见表1。实施例22-[4-(3-甲氧基苯基)-卜哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(3-甲氧基苯基)小哌嗪盐酸盐(46.7g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体50.5g，收率84%.确证结构的谱图数据见表1。实施例32-[4-(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(4-甲氧基苯基).l-哌嗪盐酸盐(46.7g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳fe钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体53.5g,收率85%.确证结构的谱图数据见表1。实施例42-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(2-氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐(35.7§，0.15mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体44g，收率93%.确证结构的谱图数据见表1。实施例52-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备114-(2-氯苯基).l-哌嗪盐酸盐(35.7g，0.15mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体41g，收率87%.确证结构的谱图数据见表l。实施例62_[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(2-氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐(35.78，0.15mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体42.5g,收率卯°/。.确证结构的谱图数据见表1。实施例72-[4-(2,3-二氯苯基)-l-呢嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐(49.28，0.18mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体59.2g，收率94%.确证结构的谱图数据见表1。实施例82-[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(4-氟苯基)小哌嗪盐酸盐(48.7g，0.22mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体59.6g,收率91%.确证结构的谱图数据见表1。实施例9a、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮(9a)的制备4-(4-氟苯基)-l-哌嗪盐酸盐(51.6g，0.19mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体60.5g，收率91.3%，mp:122.8—124.5"C。确证结构的谱图数据见表l。b、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-呢嗪基]-l-苯基乙酮盐酸盐(9b)的制备取1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-乙酮(7.8g,0.022mol)溶解于乙酸乙酯(100ml)，加入氯化氢乙醇溶液至pHl-2，析出白色固体，过滤，0。C真空干燥，类白色固体9.3g，收率98.9°/0,，熔点211.5—214.0。C(分解)。IR(cm-1):3061，3002，2956，2907,2852，2632-2422，1700，1613'1598，1500，1450，1336，1278,1172，1122，1077，966,949，910，758，688c、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮甲磺酸盐(9c)的制备取1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-乙酮(10g，0.029mo1)溶解于乙酸乙酯(lOOml),加入甲磺酸(5.51g,0.058mol),室温搅拌1小时，析出白色固体，过滤，10。C以下真空干燥，得类白色固体12.5g，收率97%,，熔点223—224.5'C(分解)。IR(cm"):3150，3010，2956，2857,2830，2644-2413，1700，1610，1598,1500,1450,1336,1278，1169，1120，1077，966,949,910，758,688实施例102-[4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪盐酸盐(46.5g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体57.2g,收率92.5%.确证结构的谱图数据见表1。实施112-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮的制备4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐)(59.6g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体62.4g，收率85%.确证结构的谱图数据见表1。实施122-[4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮的制备4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐)(56.4g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体56.2g,收率80%.确证结构的谱图数据见表l。实施132-[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮的制备4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪盐酸盐)(56.4g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1,得类白色固体57.6g,收率82%.确证结构的谱图数据见2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基卜1-苯基乙酮的制备4-(6-氯-2-苯并噻唑基)小哌嗪盐酸盐(60.5g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体60.28，收率81%.确证结构的谱图数据见表1。2-[4-(4-氯-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(4-氯-2-苯并噻唑基)小哌嗪盐酸盐(60.5g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例1，得类白色固体58g，收率78%.确证结构的谱图数据见表1。实施162-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪(336，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体50.8g，收率90%.确证结构的谱图数据见表1。实施172-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制备4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪(50g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸钠的投料量及操作同实施例l，得类白色固体58.6g，收率93%.确证结构的谱图数据见表1。表l。实施14实施15表1、部分本发明化合物的谱图数据实施例H,R(300MHz),S(溶齐ij)MS(m/z)310.3[M]+7.95(d'>7.2,2H)7.72(t'J:7.2，1H)7.55(t,J=7.6,2H)7-16(t,J=7.6,1H)205.2[Cl2Hl7N20]7.12(d,J=7.6，1H)7.05(d,J=7.6，1H)105.1[d^O]7.Ol(t,J=7.6，1H)5.00(s,1H)3.82(s，3H)(CDCL'i)28.01(d,J=7.6,2H)'7.64(t'J=7.6'1H)310.3[M]*7.53(t,J=76，2H),7.10(t,》8.0，1H)205.2[CI2H,7N20]+6.52(dd，J=2.0'7.6，1H)，6.44(t,J=2.0,IH)105.1[C7H50]+6,36(dd,J=2.0'7.6,1H),3.88(s，2H)，3'71(s,3H)，(CDCL3)37.94(d,J=7.6,2H),7.72(t,J=7.6,IH)310.3[M]+7.55(t，J=7.6，2H),7.12(d,J=8.8，2H)205.2[CUH(7N20]+7.08(d,J=8.8，2H),5.00(s,2H)105.1[C7H50]+3.76(s,3H)(CDCL,)48.02(d，J=7.6,2H)，7.64(t，J=7.6'IH)314.lM*7,53(t'J二7.6'2H)'7.39(dd,J=l.2,7.6,1H)209.0[C12HnN2CL]+7.28(td,J=1.2,7.6,1H),7.16(dd,J=1.2，7.6，IH)105.1[C7H50]+7.03(td，J=l.2,7.6,IH)，3.93(s,2H)(CDCL:,)58.01(d,J=7.6,2H)，7.64(t,J=7.2,IH)314.1[M]+7.53(t'J=8.0'2H)，7.20(t，J=8.0，IH)209.0[CI2H,7N2CL]6,93(t>J=2.0,1H),6.89(dd,J=1.2，7.6,IH)105.1[C7H50]+6.77(dd,J=l.2,7.6,1H)，3.92(s,2H)(CDCL,)68.01(d,J=7.6,2H),7.64(t,J=7.2,IH)314.1[M]+7.53(t,J=7.6,2H)，7.22(d,J=8.8,2H)209.0[Cl2H17CLN2r6.94(d,J=8.8,2H)，3.92(s,2H)(CDCL:,)105,1[C7H50]+78,01(d,J=7.6,2H),7.59(tt，J=l.2，7.6,IH)348,3[M]+7.53(t,J=7.6,2H),7.17-7.13(m，2H)243.2[C12H1:iCL2N2r6.97(dd,J=5.6,2.8，1H),3.92(s,2H)(CDCL:,)105.1[C7Hs0]+8.01(d,J=7.2，2H)，7.64(t，J=7.2，IH)298.1[M]+87.53(t，J=7.6,2H),7.04(t,J=8.8，2H)193.0[Cl2Hl:iFN2]+6.95-6.93(m，2H),3.92(s,2H)(CDCL3)105.1[C7H50]+7.99(d,J=7.2,2H),7.58(t,J=7.6,IH)348,3[M]+7.43(t，J=7,6,2H),7.32(t,J=8.0,IH)243.2[C12H14F3N2]+7.14(br，lH),7.04(d,J=8.0，IH)105.1[C7H50]+7.Ol(t，J=7.6'IH),4.93(s'2H)143.79-3.14(br,3H)(CDCU)7.92(d,J=7.2，2H)，7.59(t'J=7.6,1H)308.3[M]+107.45(t，J二7.6,2H)，6.94(t，J=7.6,1H)203.2[CI:,H,9N2]+6.86(d,J=7.6,1h),6.82(d,J=7.6,1h)105.1[c7h5o]+4.94(s，2H)，3.59-3.09(br，3H)(CDCL:,)132.2[C9H,N]+7.92(d,J=7.6,2H)，7.58(tt,J=l.2'7.2,IH)367.3[M]+117.47(t,J=7.6'2H),7.15(t，J=2.4，IH)262.2[Cl:iH16N30S]+7.45(s,IH),3.90(s,2H)105.1[C7H50]+6.90(dd,J=2.4，7.6,1H),3.68((t,J=5.2,4H)207.2[C10HN2OS]+3.82(s，2H),(CDCU)8.00(d,J=7.6，2H),7.64(t,J=7.6，IH)351.3M+127.56—7.51(m，3H),7.34(d，J=8.4,IH)246.27.08(dd，J=0.8，7.6,1H)，3.97(s,2H)105.1[C7H50]+3.55(t，J:1.2,2H),(CDCL》191.2[Cl0HuN2S]+8.00(m，2H)，7.58(tt'J=l.2，7.2，IH)351.3M+137.49—7.43(m'3H)''6.98(t,J=7.6'IH)246.2[C13H16N3S]+7.12(d,J=7.2,IH),3.74(t，J=5.2,4H)105.1[C7H50]+3.91(s，2H),(CDCL》191.2[C10HuN2S]+7.98(d，J=7.6,2H),7.60(U,J=l.2'7.2,IH)371.3[M]+147.57(d,J=2.0,IH),7.48(t，J=7.6,2H)266.2[CI2HI4CLN3S]7.45(d,J=8.8,IH)，7.25(dd,J=2.0，8.8,IH)105.1[C7H50]+3.97(s，2H)(CDCU)211.2[C9HSLN2S]+7.98(d，J=7.6，2H),7.59(t，J=7.6,IH)371.3[M]+157.49-7.42(br,3H),7,31(dd,J=l.2,7.6，IH)266.2[CI2H14CLN3S]6.98(t,J=8.0,IH),3.97(s，2H)105.1[C7H50]+3.72(t，J=5.2，4H)(CDCL3)211.28.51(d,J=5.2,2H),7.91(d,J=7.6,2H)282.2[M]+167.68(t，J=7.6，2H),7.51(t，J=8.0，IH)177.1[C9H,3N4]+6.97(t'J=5.2,IH),5.00(s，2H)105.1[C7H50]+4.14-2.89(br'8H)(CDCL:,)8.Ol(d'J=7.6'2H),7.64(t,J=7.6，1H)315.2[M]*177.53(t'J=7.6,2H),7.10(t，J=8.0,1H)210.1[.C晶黒]6.52(dd，J=2.0，7.6，1H)'6.44(t,J=2.0,1H)105.1[C7H50]+6.36(dd,J=2.0,7.6'1H),3.88(s'2H)，3'71(s,3H),(CDCL:,)2、制剂的制备1)、片剂处方(以1000片的处方量计)实施例％化合物40g蔗糖55g玉米淀粉65g硬脂酸镁2g制备方法将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。平均片重162mg/片，活性成分含量为40mg。2)、注射液处方(以IOOO支的处方量计)实施例9b化合物10g丙二醇100g注射用水加至1000ml将处方量的实施例9b化合物溶解于丙二醇中，加注射用水至1000ml，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，制成lml/瓶注射液，活性成分含量为10mg/ml。二、药效学实验本发明药效学实验中所用本发明化合物编号与表i中的化合物编号一致。阿司匹林江苏恩华药业集团提供吗啡青海制药厂生产蜜蜂毒购自SIGMA公司加巴喷丁江苏恩华药业集团提供喷他佐辛北京双鹤药业股份有服公司生产161、小鼠醋酸扭体实验昆明小鼠(18-22g),雌雄各半。分别分为阴性对照组、阿司匹林及吗啡为阳性对照组以及本发明化合物给药。各组小鼠分别灌胃或皮下(s.c)接受相应的药物(0.2ml/10g)，阴性对照组给予等体积的蒸馏水。60分钟后(灌胃给药)或30分钟后(皮下给药)，各组小鼠经腹腔注射0.6%醋酸溶液(0.4ml)，并立即观察记录15min内扭体次数。以其扭体抑制率做为止痛的药效学指标。如tt加制夯阴性对数组扭体次数-药物处理组扭体次数、，1A，扭体抑制率=-阴性对照组扭体次数-X100%利用所得到的结果，可计算出50%最大效应量(ED50).实验显示，本发明化合物可以明显抑制小鼠的扭体次数，改善临床症状，具有良好的镇痛效果。结果如表2所示。表2本发明化合物在小鼠醋酸扭体实验中的止痛活性ED50(mg/Kg)供试品灌胃皮下(s.c)实施例12010实施例252实施例3308实施例48024实施例55018实施例76020实施例812060实施例9a32实施例10510实施例11200120实施例12180100实施例1415278实施例1613280阿司匹林4012吗啡41在小鼠醋酸扭体实验，另外还研究了本发明化合物与阿司匹林的协同镇痛活性，主要扭体抑制率。结果如表3所示，本发明化合物与阿司匹林有良好的协同作用。表3本发明化合物在小鼠醋酸扭体实验中与阿司匹林的协同止痛活性<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2、小鼠热板法小鼠热剌激模型也是常用的生理性疼痛模型之一。小鼠在受到热刺激时，表现为舔后足、跳起等动作。作用于中枢的镇痛药物可以提高小鼠的热痛阈，延长其保护性反射的潜伏期。采用18-22g的雌性昆明小鼠，实验前首先进行初筛，将反应过于迟钝(>30s)或过于敏感(<6s)动物去除。将初筛合格的小鼠分为阴性对照组、吗啡对照组以及本发明化合物给药组。各组小鼠灌胃或静注给予相应剂量的药物30分钟后进行热板实验，记录第一次出现舔后足和跳起的时间(超过60s者记为60)，与对照组动物的潜伏期进行比较，在每个剂量下计算出止痛活性，利用所得结果计算ED50值。结果如表4所示，本发明化合物在小鼠热板实验中，显示了良好的镇痛效果。表4本发明化合物在小鼠热板实验中的止痛活性ED50(mg/Kg)供试品灌胃静注(I.V)实施例1258实施例35019实施例55520实施例76020实施例812040实施例9a205实施例103010实施例1115060吗啡21此外，在热板试验中，还对本发明化合物与其它止痛剂产生协同作用的能力进行了研究，主要观察热刺激后，动物保护性反射的潜伏期，结果如表5所示表5本发明化合物在小鼠热板实验中与喷他佐辛的协同止痛活性供试品给药剂量(mg/kg，iv)潜伏期(秒)实施例9a105实施例9a3010实施例9a30++20喷他佐辛103、蜂毒模型成年SD大鼠(徐州医学院实验动物中心)，雄性，体重200-250g,词养l周适应环境后进行实验。首先进行大鼠鞘内置管，3-4天后，观察动物状态良好者用于蜂毒实验。分别为鞘内DMSO对照组、鞘内吗啡组、鞘内本发明化合物给药组。给药后5min各组大鼠于左侧后肢皮下注入蜜蜂毒50ul，立即观察并记录60分钟内每5分钟自发縮足反射次数及lh内总的縮足次数；并分别于鞘内给药前和蜜蜂毒注射后2h测定各组大鼠双侧足底热刺激潜伏期和机械刺激阈值。实验结果如表6所示鞘内注射本发明化合物能显著的减少大鼠lh内自发缩足总次数(PO.0S)，明显抑制蜜蜂毒诱导的自发痛反应。19表6本发明化合物在小鼠蜂毒实验中的止痛<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5、大鼠神经病理性疼痛神经源性病理性疼痛(neuropathicpain)简称神经痛，是一种常见的慢性痛，是由创伤或疾病致外周或中枢神经受损所引起的异常的疼痛状态，目前尚缺乏有效的治疗措施，抗癲痫药加巴喷以其良好的神经痛镇痛活性在临床上得到广泛应用，并成为神经痛研究中标准阳性对照药物。坐骨神经分支选择损伤模型(sparednerveinjury,SNI)是2000年建立的一种神经痛动物模型，该模型能产生显著的异常机械痛敏，可以较好的模拟临床神经病理性疼痛。成年SD大鼠(徐州医学院实验动物中心)，雄性，体重220280g。词养l周适应环境后进行实验。首先，复制坐骨神经分支选择性损伤(SNI)模型；造模成功的大鼠于手术后第12、13、14天灌胃给药(Bid,9AMand3PM)。每天上午给药后60min测定其机械痛敏情况(vonFrey纤毛仪，中国医学科学院生物工程研究所生产)。实验结果如表7所示。各组造模大鼠第七天时机械阈值明显降低(PO.Ol)，说明该SNI模型能造成大鼠机械痛敏，本发明化合物给药组能明显的提高大鼠的痛域值(PO.Ol)，说明该化合物在该剂量下具有较好的镇痛作用。表7:本发明化合物对大鼠坐骨神经分支选择性损伤的止痛活性ED50(mg/Kg)供试品灌胃实施例140实施例215实施例330实施例4100实施例580实施例760实施例8150实施例10实施例1015实施例11180实施例12200实施例14152实施例16167加巴喷丁506、大鼠纳洛酮催促试验按常规，如果化合物具有成瘾性，那么长期暴露于该化合物的动物一旦停药，则可以出现明显的戒断症状。停药时加用纳络酮则可以促进该戒断症状。采用SD大鼠，雌雄兼有，180-250g。连续两周经口给予本发明化合物。然后每只大鼠腹腔注射纳络酮4进行催促，观察并记录各组大鼠注射纳络酮后20分钟的戒断症状。实验结果表明，本发明化合物各组大鼠在注射纳络酮后未观察到跳跃、湿抖、腹泻等戒断症状，体重也没有明显的下降，说明该化合物没有明显的成瘾性。此外，在大鼠初步毒理试验研究中，未见本发明化合物组动物出现消化道溃疡、出血等胃肠道反应。其LD50在2000mg/kg以上。2权利要求1、一种式(I)所述芳基哌嗪化合物及药学上可接受的盐在制备治疗包括人类在内的哺乳动物疼痛药物方面的用途，其中Ar选自苯基或取代苯基；或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基；或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基；杂芳基中的杂原子选自硫原子或者氮原子；苯基上，或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上，或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上，有一个取代基或者二个取代基；有二个取代基时，取代基相同或者不相同；所述取代基选自C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤素，卤素取代的C1-C5烷基。2、权利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物其中含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基，选自嘧啶基，吡啶基，噻唑基；苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基，选自苯并噻唑基，苯并嘧啶基，苯并吡啶基；苯基上或含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上，或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上，有一个取代基或者二个取代基;有二个取代基时，取代基相同或者不相同；所述取代基选自C,-C3烷基，d-C3垸氧基，卤素，卤素取代的Q-C3垸基。3、权利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物Ar选自甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，卤素取代的苯基，卤代甲基取代的苯基，卤代乙基取代的苯基；苯基上有一个取代基或者二个取代基；苯基上有二个取代基时，取代基相同或者不相同。4、权利要求3所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物卤素取代的苯基选自一卤代苯基，二卤代苯基，三卤代苯基；卤代甲基取代的苯基选自一卤代甲基取代的苯基，二卤代甲基取代的苯基，三卣代甲基取代的苯基；卤代乙基取代的苯基选自一卤代乙基取代的苯基，二卤代乙基取代的苯基，三卤代乙基取代的苯基；苯基上有一个取代基或者二个取代基；苯基上有二个取代基时，取代基相同或者不相同。5、权利要求1-4之一项所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物中，卤素选自氯、氟。6、权利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物选自下列化合物1)2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮2)2-[4-(3-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮3)2-[4陽(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮4)2-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮5)2-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮6)2-[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮7)2-[4-(2,3-二氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮8)2-[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮9)2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮10)2-[4-(2，3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮11)2-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮12)2-[4-(6-甲基2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮13)2_[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-I-哌嗪基]-1-苯基乙酮14)2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮15)2-[4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮16)2-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮17)2-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮18)2-[4-(3-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮19)2-[4-(2-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮。7、根据权利要求1用途，所述疼痛包括急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛。8、根据权利要求7用途，所述急性疼痛有头疼、关节疼、肌肉紧张或痛经；神经痛有慢性背疼、疱疹后遗神经痛、糖尿病外周神经痛、肌纤维痛、与癌症有关的疼痛、幻觉肢体疼痛、分娩过程中的疼痛以及耐阿片类镇痛药的神经痛；感受伤害性疼痛有术后疼痛、牙疼、手术引起的疼痛、严重烧伤引起的疼痛。9、根据权利要求1用途，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐与其它止痛剂一起制备包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。10、根据权利要求9用途，其它止痛剂包括阿斯匹林、萘普生，吗啡、喷他佐辛、度冷丁、芬太尼类药物。全文摘要本发明公开了式(I)芳基哌嗪化合物用于制备治疗包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途，尤其适于治疗多种原因引起的复杂性疼痛。文档编号A61K31/496GK101496802SQ20081001889公开日2009年8月5日申请日期2008年1月31日优先权日2008年1月31日发明者刘世成,周世暇,张桂森,徐祥清,李建其,杨相平,冠王,胡书明,琳郭,马彦琴申请人:江苏恩华药业股份有限公司