喹啉衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统和外周疾病中的用途的制作方法

专利名称：：喹啉衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统和外周疾病中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及喹啉衍生物、包括它们的药物组合物和这些化合物在治疗中枢神经系统和外周疾病或紊乱中的用途。本发明也涉及这些化合物与一种或多种其它CNS药物组合以增强其它CNS药物的作用的用途。本发明的化合物也用作对细胞表面受体进行定位的探针。
背景技术：
：速激肽受体是一类结构相关肽的靶标，这类肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，统称为“速激肽”。速激肽在中枢神经系统(CNS)中及在外周组织中合成，并且在CNS和外周组织中发挥多种生物活性。三种速激肽受体是已知的，命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达，并且NK-1受体也在CNS中表达，而NK-3受体主要在CNS中表达。神经激肽受体介导速激肽引起的多种生物效应，包括在CNS和外周中传导兴奋的神经信号(例如疼痛信号)，调节平滑肌收缩活性，调节免疫应答和炎症应答，通过扩张外周脉管系统(peripheralvasculature)引发降压作用，以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。在CNS中，激活NK-3受体，可调节多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，这表明NK-3配体对多种疾病具有治疗功效，包括焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)和肥胖(obesity)。对灵长类动物大脑的研究显示，NK-3mRNA存在于与这些疾病相关的多个区域中。对大鼠的研究显示，NK-3受体位于在外侧下丘脑和未定带中的包含MCH的神经元上，这再次表明NK-3配体对肥胖具有治疗功效。对于每种速激肽受体，都已经开发出非肽配体，然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有很多问题例如种属选择性，这限制了在许多合适的疾病模型中对这些化合物进行评价的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受体配体，用作治疗药物和研究NK-3受体调节的生物结果的工具。
发明内容本发明披露对NK-3受体(NK-3r)有亲和力的喹啉化合物的具体非对映异构体。这些化合物可用于治疗多种疾病、紊乱和病症，包括但不限于抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍(cognitivedisorder)、精神病(psychoses)、肥胖、炎症疾病(inflammatorydisease)包括肠应激综合症(irritablebowelsyndrome)和炎症性肠病(inflammatoryboweldisorder)、呕吐(emesis)、先兆子痫(pre-eclampsia)、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease)、与促性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌过多相关的疾病包括痛经(dysmenorrhea)、良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia)、前列腺癌(prostaticcancer)和睾丸癌(testicularcancer)，在这些疾病中，对NK-3受体的活性进行调节是有益的。本申请披露了NK-3受体的配体及其体内可水解的前体或可药用盐，即3-取代的式I化合物的具体非对映异构体，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。本发明也披露包含这些化合物的药物组合物和制剂、单独使用它们或将它们与其它治疗活性化合物或物质联用治疗疾病或病症的方法、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在药物制备中的用途和它们在诊断和分析中的用途。具体地，本发明披露化合物、包含它们的组合物和使用它们治疗或预防与NK-3受体被认为发挥作用的多种疾病或紊乱相关的病症和紊乱的方法。具体实施例方式本发明的化合物是在喹啉核的3位具有特定非对映异构(particulardiastereometry)的式I化合物。更具体地，所述化合物在3位连接有-SO-R1部分，其中与硫相连的氧和一对孤对电子构成了手性中心。本发明披露了式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R1选自C1-4烷基-的那些化合物。其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R1选自C3-6环烷基-的那些。其他具体化合物是R2在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br或I的那些。仍然其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R2在每次出现时独立选自H或F的那些。仍然其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R1选自C1-4烷基-且R2在每次出现时独立选自H或F的那些。其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基的那些。仍然其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是R1选自C3-6环烷基-且R2在每次出现时独立选自H或F的那些。仍然其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是式II的对映异构体。其中R1、R2、n和R3如对式I所定义。其他具体化合物或其体内可水解的前体或可药用盐是式III或IV的那些其中硫原子上的实心楔形键和虚线楔形键是双键，以及R1、R2、n和R3如对式I所定义。将外消旋体拆分成两种非对映异构体，这揭露了化合物，要么是式III化合物，要么是式IV化合物，通常要比相应式IV或III化合物的活性明显高10倍至100倍。活性化合物的绝对构型并非是已知的，但是本领域的技术人员依据本申请的指导，无需过多试验，可以容易获得更多活性和较少活性的化合物。具体的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐选自表1所述的那些。与已知化合物相比，本发明化合物具有以下优点它们具有更大的溶解度、更容易被吸收和体内更有效、产生更少的副作用、具有更低的毒性、具有更强的效力、更高的选择性、更长的作用时间、更少被代谢和/或具有更好的药动特征或具有其它有用的药理或物化性质。使用本申请披露的机能活性的测定方法，发现非对应异构化合物对NK-3受体的IC50小于约1μM，并且发现本发明的具体化合物对NK-3受体的IC50都小于约10nM。缩写和定义除非另有说明，本申请所用的C1-6烷基不论单独存在还是作为另一个基团的部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，并且烷基可以是直链或支链的。除非另有说明，本申请所用的C1-6烷氧基不论单独存在还是作为另一个基团的部分，包括但不限于-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-异丙基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-仲丁基，并且烷氧基可以是直链或支链的。本申请所用的C3-6环烷基包括但不限于环烷基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，本申请所用的C2-6烯基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。除非另有说明，本申请所用的C2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。除非另有说明，本申请所用的卤素是指氟、氯、溴或碘。本申请所用的芳基包括苯基和萘基。本申请所用的芳族杂环或非芳族杂环包括但不限于N-或C-联呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。rt或RT是指室温；DCM是指二氯甲烷；EtOAc是指乙酸乙酯；EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EDTA是指乙二胺四乙酸；HEPES是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸一钠盐；以及TEA是指三乙胺。在本申请所述的方法中，如果需要的话，如在范文“ProtectinggroupsinOrganicSynthesis”〔第3版(1999)，Greene和Wuts著〕中所述的那样，可使用保护基团对羟基、氨基或其它反应基团进行保护。除非另有说明，反应在惰性气氛下进行，优选地在氮气气氛下进行，并且通常在约1至约3个大气压下进行，优选地在环境压力(约1个大气压)下进行。本发明的化合物和中间体可以通过标准技术从它们的反应混合物分离。可提及的式I化合物的酸加成盐包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可以通过使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一当量或多当量的合适酸反应而形成。反应可以在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃、乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可以真空除去或通过冻干除去。反应可以是复分解过程，也可以在离子交换树脂上进行。式I化合物可以以非对映异构的形式存在，所有这些形式都包含在本发明的范围内。可以通过使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC对化合物的外消旋混合物进行分离，从而分离异构体。可选择地，可以通过在不会引起外消旋化的反应条件下使具有合适光学活性的原料发生反应，制得单纯的对映异构体。合成方案如方案A所示，硫原子直接与喹啉相连接的式I化合物可如下制备通过使3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸与合适的胺在合适的偶联剂体系例如二环己基碳二亚胺和羟基苯并三唑存在下反应，得到3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-酰胺，该化合物可用氧化剂例如高碘酸钠氧化，得到相应的亚砜，或用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸，得到相应的砜。形成本申请所述化合物的的示例性方法如方案A中所示。方案A本发明的另一方面涉及其中一个或多个原子为相同元素的放射性同位素的本申请所述化合物。在本发明此方面的具体形式中，化合物用氚标记。通过掺入放射性标记的起始原料或在氚的情况下用已知的方法将氢交换成氚，来合成这些放射性标记的化合物。已知的方法包括(1)进行亲电卤化，随后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂的存在下用氚气进行氢化，或(2)在氚气和合适的有机金属催化剂(例如钯)的存在下，将氢交换成氚。标记有氚的本发明化合物可用于发现新的药用化合物，所述新的药用化合物与NK-3受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用调节NK-3受体的活性。所述氚标记的化合物可用于测量所述化合物的置换的测定中，以评价配体与NK-3受体的结合。本发明的另一方面还涉及额外包括一个或多个放射性同位素原子的本申请所述化合物。在本发明该方面的具体形式中，所述化合物包括放射性卤素。通过用已知的方法掺入放射性标记的起始原料，来合成这些放射性标记的化合物。在本发明该方面的具体实施方案中，放射性同位素为18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br。在本发明该方面的最具体实施方案中，放射性同位素为18F。这些包括一个或多个放射性同位素原子的化合物可以用作正电子发射断层扫描(positronemissiontomography，PET)配体，并且可以用于测定NK-3受体位置的其它用途和技术。化合物的治疗用途本发明的另一方面涉及本申请所述的式I化合物和这些化合物在治疗和用于治疗的组合物中的用途。本发明的另一方面包括本申请所述的化合物用于治疗通过NK-3受体的作用所介导的疾病的用途。该方面包括治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，这些方法包括将治疗有效量的本发明的拮抗化合物给予患有所述疾病或病症的患者。本发明该方面的一个实施方案为治疗或预防下述病症的方法，该方法包括将药理有效量的式I化合物给予需要其的患者，其中所述病症为抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。另一方面为本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐在治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症中的用途。可治疗的具体疾病或病症有抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。更具体的实施方案包括化合物在治疗或预防焦虑、抑郁、精神分裂症和肥胖中的用途。本发明的另一方面为本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防本申请所提及的疾病或病症的药物中的用途。本发明该方面的具体实施方案为本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。药物组合物本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐可以单独使用，也可以以合适的药物制剂的形式使用，经肠或非经肠给药。本发明的另一方面提供药物组合物，其包括优选少于80％，更优选少于50％重量的本发明的化合物，以及混合有惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。稀释剂、润滑剂和载体的实例有-对于片剂和锭剂乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；-对于胶囊剂酒石酸或乳糖；-对于注射液水、醇、甘油、植物油；-对于栓剂天然或硬化油或蜡。本发明也提供制备这种药物组合物的方法，该方法包括将各成分混合或复合在一起，并且使混合的各成分形成片剂或栓剂，将各成分装入胶囊，或将成分溶解以形成注射液。可药用衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明的化合物可以与酸形成酸加成盐，所述酸为例如常规的可药用酸，包括马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。可提及的式I化合物的酸加成盐包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可以通过使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一当量或多当量的合适酸反应而形成。反应可以在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃、乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可以真空除去或通过冻干除去。反应可以是复分解过程，也可以在离子交换树脂上进行。对于本申请所提及的用途、方法、药物和组合物，化合物的用量和给药的剂型当然可以随所使用化合物、给药模式和预期治疗目的而变化。然而，当本发明的化合物以约0.1mg至约20mg/kg动物体重的每日剂量给药时，通常得到满意的结果。这些剂量可以按分份剂量以每日1至4次给予，也可以以缓释的形式给予。对于人类，每日总剂量的范围为5mg至1,400mg，更优选地为10mg至100mg，适于口服给药的单位剂型包括2mg至1,400mg化合物以及混有固态或液态可药用载体、润滑剂或稀释剂。式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或包含式I化合物的药物组合物或制剂可以与其它具有药物活性的化合物一并、同时、顺序或分开给药，所述其它具有药物活性的化合物选自下述(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性的异构体和代谢物。(ii)非典型的抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物；(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(vi)治疗阿尔兹海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂类(comPinhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopaminereuptakeinhibitors)、NMDA拮抗剂(NMDAantagonists)、烟碱激动剂(Nicotineagonists)、多巴胺激动剂(Dopamineagonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(x)治疗尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物，或(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂(lithium)、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。这些联用产品中采用的本发明化合物的量为本申请描述的剂量范围，采用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开的参考文献描述的剂量范围内。一些本发明的化合物可以以互变异构、对映异构、立体异构或几何异构的形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。可通过使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC对化合物的外消旋混合物进行分离，从而分离光学异构体。可选择地，可以通过在不会引起外消旋化的反应条件下使具有合适光学活性的起始原料发生反应，制得单纯的光学异构体。本发明的示例化合物可以由方案A所述的类似方法分离两种非对映异构体制备。本领域技术人员可以容易地认识到，多种合适的胺、酰氯和羧酸都可以用于形成如式I的说明书主题范围内的化合物。化合物实施例实施例1和2根据方案1制备。方案1实施例1.3-(甲硫基)-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(1)在室温和氮气气氛下，向3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸盐酸盐(1a)(1000mg，3.017mmol)、HOBT水合物(1220mg，4.525mmol)、4-甲基吗啉(827μl，7.543mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入EDAC(1740mg，4.525mmol)。然后加入(S)-1-苯基丙基胺(815.6mg，6.03mmol)，接着将反应混合物在室温搅拌12小时。真空除去所有溶剂，然后将残余物分配在乙酸乙酯和0.5NHCl水溶液之间。有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。接着真空干燥有机溶液。残余物经色谱纯化(使用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(1150mg，92.5％)，为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.67(m，4H)，7.55-7.27(m，9H)，6.12(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(q，J＝7.6Hz，1H)，2.16-1.91(m，5H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)APCI，m/z＝413(M+1).LCMS2.45分钟a)按以下方式制备起始酸，即3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(1a)向靛红(3530mg，24mmol)中加入氢氧化钠(9.2g，230mmol)于水(20.0mL)中的溶液。将生成的棕色沉淀物在室温剧烈搅拌20分钟，然后在85℃加热。接着历时30分钟，滴加2-(甲硫基)-1-苯基乙酮(1b)(4000mg，24.0mmol)在乙醇/THF/水(50mL/10mL/50mL)中的溶液。将反应混合物在85℃再搅拌4小时，然后冷却至室温。真空除去所有有机溶剂，以及将含水的残余物浓缩至约20mL的体积。含水的残余物在冷却下用6NHCl酸化至pH值为1.5。收集生成的沉淀，用水(2×10mL)、乙醚(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，为固体(5806mg，82％)。1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ2.05(s，3H)，7.52(d，1H)，7.53(d，2H)，7.74(m，1H)，7.86(m，1H)，7.99(m，2H)，8.29(m，1H)，9.11(m，1H)，14.13(b，1H).MSAPCI，m/z＝296(M+1).LCMS1.16分钟b)制备2-(甲硫基)-1-苯基乙酮(1b)。在室温和氮气气氛下，向2-溴-1-苯基乙酮(5000mg，25.12mol)的THF(50mL)溶液中加入NaSCH3(2640mg，37.68mmol)。将反应混合物搅拌4小时(溶液颜色变成橙色)。除去所有的THF，混合物用200mL乙酸乙酯稀释。有机相用0.3NNaOH水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。然后真空浓缩有机溶液，得到标题化合物(4000mg，96.0％)，为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.13(s，3H)，3.75(s，2H)，7.47(m，2H)，7.57(m，1H)，7.97(d，2H).APCI，m/z＝167(M+1).LCMS1.79分钟。实施例2.3-(甲亚磺酰基)-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(2)在25℃，向3-(甲硫基)-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(1)(412mg，1.0mmol)的EtOH(25mL)溶液中，加入NaIO4(900mg，4.2mmol)于水(14mL)的溶液。将反应混合物加热回流(85℃)20小时。除去所有乙醇，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后，减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(使用10-35％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需的产物(两种非对映异构体)，为固体(355mg，83.0％)。采用15％IPOH，经OJ-H柱，SFC(超临界流体色谱)分离出所述的两种非对映异构体。异构体A.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.91(m，1H)，2.15(m，1H)，2.88(s，3H)，4.0(q，1H)，5.23(m，1H)，6.6(d，1H)，7.41(d，1H)，7.43(d，1H)，7.45-7.51(m，6H)，7.75(m，2H)，7.81(m，2H)，8.15(d，1H).MSAPCI，m/z＝429(M+1).LCMS2.06分钟。异构体B.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H)，2.00(m，1H)，2.25(m，1H)，2.66(s，3H)，4.02(q，1H)，5.21(m，1H)，6.95(d，1H)，7.37(d，1H)，7.40(d，1H)，7.48-7.55(m，6H)，7.83(m，2H)，8.10(m，2H)，8.17(d，1H).MSAPCI，m/z＝429(M+1).LCMS2.07分钟。非对映异构体的分离a＝非对映异构体的未知混合物使用手性固定相超临界流体色谱法，由在硫中心(a)形成的异构体混合物，制备性分离这两种非对映异构体。使用含有5微米颗粒(21×250mm)的ChiralCelOJ-H柱，用15％异丙醇(含有0.5％二甲基乙基胺)在85％二氧化碳中的洗脱液在37℃进行等度洗脱。该洗脱液的流速为50mL/min，并且由紫外光谱在254nm处检测峰。接着，在每次分离运行中，将20mg异构体混合物溶于2mL异丙醇中的溶液注入5mL环管中。然后收集两种分离的峰产物，第一峰产物在5.1分钟洗脱，第二峰产物在6.7分钟洗脱。获得分离的级分，使用由5％异丙醇(含有0.3％异丙基胺)和85％CO2组成的等度洗脱液，在ChiralCelOJ-H柱(4.6×250mm)上，以2.2mL/min的流速，对分离的级分进行分析型SFC测量，发现大于99％的对映体过量(ee)。使用APCIMS和二极管阵列紫外光谱进行分析检测。利用由在254nm处的两个峰的相对积分面积的测量值所获得数据来计算％ee。在这些条件下，对该化合物的精馏表明，当在NK-3机能活性测定中进行测试时，第一洗脱的化合物的生物活性显著高于第二洗脱的化合物的生物活性。实施例3和4依照方案2制备。方案2实施例3.3-(乙硫基)-2-苯基-N-[(S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(4)在室温和氮气气氛下，向3-(乙硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(3)(269mg，0.87mmol)、HOBT水合物(230mg，1.5mmol)、4-甲基吗啉(164μL，1.5mmol)的DCM(30mL)溶液中，加入EDC(289mg，1.5mmol)。然后加入(S)-1-苯基丙基胺(202mg，1.5mmol)，接着将反应混合物在室温搅拌12小时。真空除去所有溶剂，然后将残余物分配在乙酸乙酯和0.5NHCl水溶液之间。有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。接着真空浓缩有机溶液。残余物经色谱纯化(使用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(315mg，85％产率)，为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.22(t，3H)，2.0(m，2H)，2.40(m，2H)，5.28(q，1H)，7.20(d，2H)，7.34(d，2H)，7.39(m，2H)，7.78(m，2H)，7.84(m，2H)，8.00(m，1H)，8.11(m，2H)，8.15(m，2H).MSAPCI，m/z＝427(M+1).LCMS2.82分钟按以下方式制备起始酸，即3-(乙硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(3)向靛红(882mg，6mmol)中，加入氢氧化钠(2.30g，57.5mmol)于水(5.0mL)中的溶液。将生成的棕色沉淀物在室温剧烈搅拌20分钟，然后在85℃加热。接着，接着历时30分钟，滴加2-(乙硫基)-1-苯基乙酮(1b)(1080mg，6.0mmol)在乙醇/THF/水(13mL/2.5mL/13mL中的溶液。将反应混合物在85℃再搅拌4小时，然后冷却至室温。真空除去所有有机溶剂，以及将含水的残余物浓缩至约12mL的体积。含水的残余物用乙醚(3×10mL)洗涤，然后在冷却下用浓乙酸酸化至pH值为4。收集生成的沉淀，用水洗涤，然后干燥得到标题化合物，为固体(1580mg，85.2％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.97(q，2H)，7.28(d，1H)，7.35(d，2H)，7.77(m，1H)，7.86(m，1H)，7.99(m，2H)，8.29(m，1H)，9.11(m，1H)，10.33(b，2H).MSAPCI，m/z＝310(M+1).LCMS1.73分钟实施例4.3-(乙亚磺酰基)-2-苯基-N-[(S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(5)向3-(乙硫基)-2-苯基-N-[(S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(4)(300mg，0.70mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中，加入NaIO4(300mg，1.4mmol)于水(15mL)中的溶液，同时将冷却至0℃。移除冷却浴，将反应混合物搅拌12小时。LCMS分析表明，没有反应发生。再加入2当量的NaIO4，然后将反应混合物回流加热8小时。然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(10-35％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需的产物(两种非对映异构体)，为固体(88mg，28.4％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.21(t，3H)，2.01(m，2H)，2.71(m，2H)，5.21(q，1H)，7.21(d，2H)，7.34(d，2H)，7.39(m，2H)，7.78(m，2H)，7.84(m，2H)，8.00(m，1H)，8.11(m，2H)，8.14(m，1H)，8.16(m，1H).MSAPCI，m/z＝443(M+1).LCMS2.15分钟为了清楚地理解，通过说明和举例的方式，用示例性的化合物和方法来描述本发明。然而，对于本领域技术人员而言，当审视本发明所述的化合物、工艺和方法的教导时，在不偏离所述内容的主旨或范围的情况下，可以对其所做的修改和变更是显而易见的。表1根据下述方案，制备实施例8的化合物实施例8中间体.N-[(S)-环丙基(苯基)甲基]-3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(3)在室温和氮气气氛下，向3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸盐酸盐(1a)(10.0g，34.0mmol)、HOBT水合物(6.87g，51.0mmol)、4-甲基吗啉(8.5mL，85.0mmol)的DCM(500mL)溶液中，加入EDAC(9.75g，51.0mmol)。然后加入(S)-1-环丙基-1-苯基甲胺盐酸盐(9.9g，53.9mmol)，接着将反应混合物在室温搅拌12小时。真空除去所有溶剂，然后将残余物分配在乙酸乙酯和0.5NHCl水溶液之间。有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。接着真空浓缩有机溶液。残余物经色谱纯化(使用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(12.0g，83.0％)，为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.67(m，4H)，7.55-7.27(m，9H)，6.31(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(m，1H)，2.48(s，3H)，0.61(m，3H)，0.44(m，3H)APCI，m/z＝424(M+1).LCMS2.45分钟实施例8.N-[(S)-环丙基(苯基)甲基]-3-(甲亚磺酰基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(4)在25℃，向N-[(1S)-环丙基(苯基)甲基]-3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(3)(1000mg，2.36mmol)的MeOH(50mL)溶液中，加入NaIO4(2.02g，9.43mmol)的水(35mL)溶液。将反应混合物回流加热(85℃)4.0h。除去所有甲醇，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(10-35％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需的产物(两种非对映异构体)，为固体(642mg，62.0％)。采用60％EtOH，经AD柱，SFC分离出所述的两种非对映异构体。异构体A.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.51(m，2H)，0.65(m，2H)，1.49(m，1H)，2.75(s，3H)，4.80(q，1H)，6.87(d，1H)，7.41(d，1H)，7.43(d，1H)，7.45-7.51(m，6H)，7.75(m，2H)，7.81(m，2H)，8.18(d，1H).MSAPCI，m/z＝441(M+1).LCMS2.05分钟异构体B.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.46(m，2H)，0.56(m，2H)，1.40(m，1H)，2.85(s，3H)，4.70(q，1H)，6.95(d，1H)，7.40(d，1H)，7.44(d，1H)，7.48-7.55(m，6H)，7.83(m，2H)，8.10(m，2H)，8.17(d，1H).MSAPCI，m/z＝441(M+1).LCMS2.05分钟实施例8的非对映异构体分离使用手性固定相超临界流体色谱法，由在硫中心形成的异构体混合物，制备性分离这两种非对映异构体。使用含有10微米颗粒(21×250mm)的ChiralPakAD柱，用60％乙醇(含有0.5％二甲基乙基胺)在40％二氧化碳中的洗脱液在37℃进行等度洗脱。该洗脱液的流速为60mL/min，并且由紫外光谱在254nm处检测峰。接着，在每次分离运行中，将20mg异构体混合物溶于2mL异丙醇中的溶液注入5mL环管中。然后收集两种分离的峰产物，第一峰产物在2.8分钟洗脱，第二峰产物在5.9分钟洗脱。获得分离的级分，使用45％异丙醇(含有0.3％异丙基胺)和55％CO2的等度洗脱液，在ChiralPakAD-H柱(4.6×250mm)上，以2.2mL/min的流速，对分离的级分进行分析型SFC测量，发现大于99％的对映体过量(ee)。在这些条件下，第一峰产物在6.4分钟洗脱，第二峰产物在7.6分钟洗脱。使用APCIMS和二极管阵列紫外光谱进行分析检测。利用由在254nm处的两个峰的相对积分面积的测量值所获得数据来计算％ee。在这些条件下，对该化合物的精馏表明，当在NK-3机能活性测定中进行测试时，第二洗脱的化合物的生物活性显著高于第一洗脱的化合物的生物活性。本领域的技术人员将意识到，可以按照对实施例2和9的描述作为指导，无需过度实验，可以对本申请描述的化合物进行精馏，以制备和纯化具有所需生物活性的非对映异构体。生物检验NK-3受体结合活性通常，通过如在Krauseetal.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA94310-315，1997)中所述的那样进行测定，可以评价NK-3r结合活性。通过标准操作，从人下丘脑RNA克隆NK-3r的互补DNA。将该受体的cDNA插入到转染到中国仓鼠卵巢细胞系中的合适表达载体中，并且可以分离稳定表达的克隆细胞系，对其进行表征，并用于实验。通过本领域技术人员所已知的技术，使细胞在组织培养基中生长，通过低速离心，收集这些细胞。对细胞沉淀进行匀浆，通过高速离心分离所有细胞膜，使其悬浮于缓冲盐水中。通常，在存在或不存在试验化合物的情况下，通过将合适量的纯化的膜制品与125I-甲基苯丙氨酸7-神经激肽B(125I-methylPhe7-neurokininB)一起孵育，进行受体结合测定。通过快速过滤收集膜蛋白，并且在β-板闪烁计数器中，对放射性进行定量。通过使用合适的对照品，将非特异性结合与特异性结合区分开，并且通过使用不同浓度的化合物，测定化合物对所表达的受体的亲和力。从用克隆的NK-3受体转染的CHO细胞制备膜使用类似用于克隆其它人NK受体的方法(Aharonyetal.，Mol.Pharmacol.459-19，1994；Cacceseetal.，Neuropeptides33，239-243，1999)，克隆人NK-3受体的基因。所克隆的NK-3受体的DNA序列不同于公布的序列(Buelletal.，FEBSLetts.299，90-95，1992；Huangetal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.184，966-972，1992)，后者在编码序列的核苷1320处出现静默的单一T＞C碱基变化。由于变化是静默的，所以对于所编码的NK-3受体蛋白，所克隆的基因所提供的主要的氨基酸序列与上述所公布的序列相同。通过标准的方法和稳定表达的克隆，使用该受体cDNA转染CHO-K1细胞，分离并表征。源于这些细胞的质膜如所公布的那样制备(Aharonyetal.，1994)。收集细胞，离心，以除去培养基。在包含50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl、10mMEDTA和蛋白酶抑制剂(0.1mg/mL大豆胰蛋白酶抑制剂和1mM碘乙酰胺)的缓冲液中，对沉淀的细胞进行匀浆(BrinkmanPolytron，在冰上进行三次，每次15sec)。匀浆物在4℃以1000xg离心10min，以除去细胞碎片。沉淀用匀浆缓冲液洗涤一次。合并上清液，在4℃以40,000xg离心20min。如先前那样，用Polytron对包含膜的沉淀进行匀浆。悬浮液在4℃以40,000xg离心20min，并将沉淀悬浮在缓冲液(20mMHEPES，pH7.4，包含3mMMgCl2、30mMKCl和100μMthiorphan)中，测定蛋白质浓度。然后，膜悬浮液用包含0.02％BSA的缓冲液稀释至3mg/mL，并且快速冷冻。样品在使用之前贮存在-80℃。对NK-3受体结合活性进行测定从Aharonyetal.，J.Pharmacol.Exper.Ther.，2741216-1221，1995所述的内容，对[125I]-MePhe7-NKB测定受体结合测定法进行修改。竞争实验在包含膜(2μg蛋白质/反应)、试验的竞争剂和[125I]-MePhe7NKB(0.2nM)的0.2mL测定缓冲液(50mMTris-HCl，4mMMnCl2，10μMthiorphan，pH7.4)中进行。未标记的同源配体(0.5μM)用于确定非特异性结合。在25℃孵育90min。在PackardHarvester中通过真空过滤到预浸在0.5％BSA中的GF/C板上，分离结合受体的配体。板用pH为7.4的0.02MTris洗涤。如先前所公布的那样(Aharonyetal.，1995)，使用GraphPadPrism或IDBSXLfit软件，对平衡结合常数(KD和Ki)、受体密度(Bmax)和统计学分析进行计算。NK-3机能活性通常利用在表达稳定NK-3r的细胞系中的钙动员测定法，对NK-3机能活性进行评价。以制造商所述的方式使用FLIPR(MolecularDevices)装置，监测由甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂引发的钙动员。可将激动剂加至这些细胞，并且连续记录荧光响应直到5min。通过在给予甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂之前对细胞进行预孵，评价拮抗剂的作用。通过观察激动剂在该体系中的内在活性，评价激动剂的作用。对NK-3机能活性进行测定将表达NK-3受体的CHO细胞维持在生长培养基(Ham’sF12培养基、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50mg/mL潮霉素B)中。在进行测定的前一天，在含有2mML-谷氨酰胺的超培养基(Ultraculturemedia)(CambrexBioScience)中，将细胞分布在384-孔板内，使融合率达到70-90％。为了对NK-3受体所引发的钙动员进行定量，细胞首先用pH为7.4的包含Hanks平衡盐溶液(HanksBalancedSaltSolution)、15mMHEPES和2.5mM丙磺舒的测定缓冲液洗涤。然后，在测定缓冲液中，为这些细胞加载Fluo4/AM染料(4.4μM)。将细胞孵育一小时，然后用测定缓冲液洗涤，接触0.02-300nMsenktide，并且通过FLIPR装置(MolecularDevicesCorporation)记录荧光响应。为了定量对激动剂响应的拮抗作用，细胞用不同浓度的试验化合物预孵2-20min，然后接触单独引起约70％最大钙响应浓度的2nMsenktide。使用XLfit软件(制造商为IDBS)，对所得到的数据进行分析，以确定EC50和IC50值。权利要求1.式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。2.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C1-4烷基-。3.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C3-6环烷基-。4.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R2在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br或I。5.权利要求4的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R2在每次出现时独立选自H或F。6.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C1-4烷基-，以及R2在每次出现时独立选自H或F。7.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。8.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C3-6环烷基-，以及R2在每次出现时独立选自H或F。9.权利要求1的化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其为式III或IV的化合物其中硫原子上的实心楔形键和虚线楔形键是双键，以及R1、R2、n和R3如对式I所定义。10.权利要求1的化合物，所述化合物选自3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺；3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺；3-(甲亚磺酰基)-2-苯基-N-[(S)-1-苯基乙基]喹啉-4-甲酰胺；(R)-[(3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-苯基-乙酸甲酯；(R)-2-(3-(甲亚磺酰基)-2-苯基喹啉-4-甲酰氨基)-2-苯基乙酸甲酯；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺；3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺；3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺；3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺；3-甲硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺，或3-甲亚磺酰基-2-苯基-喹啉-4-羧酸((S)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺，或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐。11.制备式I化合物的方法，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基，所述方法包括使3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸与合适的胺在适当偶联剂体系例如二环己基碳二亚胺和羟基苯并三唑的存在下反应，得到3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-酰胺，用氧化剂例如高碘酸钠氧化所述酰胺，得到相应的亚砜；或者用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸氧化所述酰胺，得到式I的相应的砜。12.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐给予患有所述疾病或病症的患者，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。14.一种药物组合物，其包括可药用稀释剂、润滑剂或载体和式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。15.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求14的药物组合物给予患有所述疾病或病症的患者。16.权利要求15的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。17.式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐在治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症中的用途，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。18.权利要求17的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。19.式I化合物或其体内可水解的前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途，其中R1选自C1-4烷基-或C3-7环烷基-；R2在每次出现时独立地选自H或卤素；n在每次出现时独立地选自1、2或3；R3选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；以及当R1或R3是烷基或环烷基部分时，所述烷基或环烷基部分是未取代的或具有1、2、3、4或5个每次出现时独立选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素的取代基。20.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。全文摘要本发明披露式I化合物及其可药用盐，其中R1、R2、n和R3如说明书中所定义，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物的使用方法。文档编号A61K31/47GK101679271SQ200880016698公开日2010年3月24日申请日期2008年3月18日优先权日2007年3月19日发明者詹姆斯·康,约翰·P·麦考利,托马斯·R·辛普森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司