胺化合物及其药物应用的制作方法

专利名称：：胺化合物及其药物应用的制作方法
技术领域：
：本发明专利涉及到一种胺化合物及其作为药物的应用。
背景技术：
：近年来，人们常用环孢霉素、FK506等钙调磷蛋白磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor)来缓解器官移植后病人的排异反应。但是，某些钙调磷蛋白磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素等能够引起肾损伤性中毒、肝中毒、神经中毒等毒副作用。鉴于此，本发明专利拟研发一种安全的、高效的药物，以减少器官移植后的排异反应。专利文件1-3公开了2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物在器官移植或骨髓移植病例中可以作为有效的急慢性排异反应抑制剂，也可作为牛皮癣、白塞病等自身免疫性疾病或风湿病的临床治疗性药物。在临床上，2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇盐酸盐(下文有时称作FTY720)可被用作肾移植后排异反应的抑制剂，也可被用作多发性硬化的治疗性药物。在体内鞘氨醇激酶作用下，FTY720可迅速转变为磷酸化的FTY720[下文有时称作FTY720-P，例如2-氨基-2-磷酰氧基甲基-4-(4-辛苯基)丁醇]。FTY720-P是5种1-磷酸鞘氨醇(下文有时称作S1P)受体(S1P1-S1P5)中的4种S1P受体(除S1P2之外)的拮抗剂(非专利文件1)。据报道，1-磷酸鞘氨醇S1P受体中的S1P1是成熟淋巴细胞从胸腺和二级淋巴组织迁移所必需的。作为S1P1拮抗剂，FTY720-P可以下调S1P1，造成成熟淋巴细胞从胸腺和二级淋巴组织迁移障碍，因而使血液中成熟的淋巴细胞被隔离在二级淋巴组织中，造成免疫抑制疾病(非专利文件2)。另一方面，人们担心常规的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物会带来暂时性心动过缓等副作用，为解决这一问题，通过改变2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物的化学结构获得了多个新的化合物。在这些化合物中，专利文件4公开了将取代基添加到FTY720的苯环上的氨基丙醇衍生物作为一个带有磷酸盐基团的S1P受体的调节子。专利文件5和6均公开了可作为S1P受体调节子的氨基丙醇衍生物。但是，这些文献未公开将三卤代烷基，例如三氟甲基，作为苯环的取代基。这些文献的药物制品的安全性均未达到令人满意的水平。专利文件1:W094/08943专利文件2:W096/06068专利文件3:W098/45249专利文件4:W002/076995专利文件5:W02004/096752专利文件6:W02004/110979非专利文件1:Science,2002，巻296，346-349页非专利文件2:Nature，2004，巻427，355-360页
发明内容本发明解决的问题本发明的目的是提供一种在免疫抑制作用、排异抑制作用等方面效果优异的新的胺化合物，其显示出降低的副作用，例如心动过缓等。技术方案就以上所提出的问题，专利发明者通过深入研究发现，具有如下特定结构式所示的胺化合物能达成预期的目的，其构成了本发明。因而，本发明的要点如下(l)一种由以下式(I)表示的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物[化学0)(0H)2;X是氧原子或硫原子；Y是_CH2CH2-或-CH=CH-;Z是具有1_5个碳原子的亚烃基、具有2-5个碳原子的亚烯基或具有2-5个碳原子的亚炔基A是被卤素原子取代的具有1-4个碳原子的氰基或烃基；R2是具有1-4个碳原子的任选被羟基基团或卤素原子取代的烃基；R3和R4可以相同也可不同，各自为氢原子或具有1-4个碳原子的烃基；和A是具有6-10个碳原子的任选取代的芳基，具有5-10个构成环原子的任选取代的杂芳基，该杂芳基包括1或2个来自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为构成环的原子，具有3-7个碳原子的任选取代的环烃基，该环烃基任选与任选取代的苯縮合，或具有5-7个构成环原子的任选取代的杂环烃基，该杂环烃基包括1或2个来自氮原子和氧原子的原子作为构成环的原子。(2)如(1)所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中X是氧原子，R3是氢原子和R4是氢原子。(3)如(1)或(2)所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A是具有6-10个碳原子的任选取代的芳基，或具有5-9个构成环原子的任选取代的杂芳基，其包括1或2个原子来自硫原子和氧原子作为构成环的原子。(4)如(1)_(3)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A是未取代的，或者当其具有取代基时，该取代基的数量为l到3个，该取代基可以相同或不同，各自为具有1-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃基；具是有1-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃氧基；具有1-4个碳原子的烃硫基；具有1-4个碳原子的烃基亚硫酰基；具有1-4个碳原子的烃基硫酰基；具有2-5个碳原子的烃基羰基；卤素原子；氰基；硝基；具有3_7个碳原子的环烷基；具有6_10碳原子的芳基；具有7-14个碳原子的芳烷氧基；或具有6-10碳原子的芳氧基；或者具有3或4个碳原子的任选被氧或卤素原子取代的亚烃基、具有2或3个碳原子的任选被氧或卤素原子取代的亚烃基氧基、或具有1或2个碳原子任选被氧或卤素原子取代的亚烃基二氧基，其每一个都是由以上两种取代基结合形成的。(5)如(1)_(4)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A用化学式2表示，[化学式2]1』其中，&ffRe胃^U目同，iii胃^同，i各自为M原子、具有卜4个碳原子6勺任选被卤素原子取代的烃基、具有1-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃氧基，或卤素原子。(6)如(1)-(5)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中Z是三甲撑。(7)如(l)-(6)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中&是三氟甲基。(8)如(1)_(7)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中&是羟甲基。(9)如(l)-(8)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中R是氢原子。(10)如(l)-(8)中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中所述式(I)化合物是以下a-z及aa-ff中的任何一种化合物a,2-氨基-2-(2-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3_二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物b.2-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物c.2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物d.2-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物e.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物f.2-氨基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物g.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物h.2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物i.2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物j.2-氨基-2-(磷酰氧基甲基)-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物k.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物1.2-氨基-2-(磷酰氧基甲基)-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物m.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物n.2-氨基-4-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物o.(1)-2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]-苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物P.(R)-磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物q.(R)-2-氨基-2-乙基-4-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物r.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物s.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物t.2-氨基-4-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]_3-三氟甲基苯基}_2-(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物u.(E)-2-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物v.(E)-2-氨基-4-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-磷酰氧基甲基)_3-丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物w.(E)-2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物x.(E)-2-氨基-4-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-磷酰氧基甲基)-3-丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物y.(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基卜2-甲基丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物z.磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物aa.(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物bb.(R)-磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物cc.(R)-2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物dd.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物ee.(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物ff.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物(11)2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(12)2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(13)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(14)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(15)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(16)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(17)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(18)(1)-2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其盐酸盐。(19)(R)-2-氨基-2-乙基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其盐酸盐。(20)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(21)(E)-2-氨基-2-(2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷_1，3-二醇，或其盐酸盐。(22)(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。(23)(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-甲基丁醇，或其盐酸盐。(24)(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇，或其盐酸盐。(25)(R)-2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其盐酸盐。(26)1000-2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其盐酸盐。(27)—种药物组合物，含有如(I)-(IO)中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如(11)_(26)中任一项所述的化合物或其盐酸盐，以及药物可接受载体。(28)如(27)所述的药物组合物，其是用于自身免疫性疾病的治疗或预防；器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的预防或抑制；由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的治疗或预防；或过敏性疾病的治疗或预防。(29)如(28)所述的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣或I型糖尿病。(30)如(28)所述的药物组合物，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。(31)如(I)-(IO)中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如(11)_(26)中任一项所述的化合物或其盐酸盐，在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病的药剂，用于预防或抑制器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的药剂，用于治疗或预防由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的药剂，或用于治疗或预防过敏性疾病的药剂中的应用。(32)如(31)所述的应用，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣I型糖尿病。(33)如(31)所述的应用，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。(34)—种用于自身免疫性疾病的治疗或预防，器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的预防或抑制，由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的治疗或预防，或过敏性疾病的治疗或预防的方法，该方法包括对受治疗者给予有效剂量的如(i)-(io)中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如(11)_(26)中任一项所述的化合物或其盐酸盐。(35)如(34)所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣或是I型糖尿病。(36)如(34)所述的方法，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。本发明的有益效果本发明提供了一种新的胺化合物，具有优越的外周血液淋巴细胞减少作用，其显示出降低的副作用，例如心动过缓等。具体实施例方式以下文件是对本发明的详细描述。本发明所述的化合物是一种由以下式(I)表示的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中，R是氢原子或P(=0)(0H)2;X是氧原子或硫原子；Y是_CH2CH2-或_CH=CH-;Z是具有1-5个碳原子的亚烃基、具有2-5个碳原子的亚烯基或具有2-5个碳原子的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>亚炔基；^是被卤素原子取代的具有l-4个碳原子的氰基或烃基；I^是具有l-4个碳原子的任选被羟基基团或卤素原子取代的烃基；R3和&可以相同也可不同，各自为氢原子或具有1-4个碳原子的烃基；和A是具有6-10个碳原子的任选取代的芳基，具有5-10个构成环原子的任选取代的杂芳基，该杂芳基包括1或2个来自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为构成环的原子，具有3-7个碳原子的任选取代的环烃基，该环烃基任选与任选取代的苯縮合，或具有5-7个构成环原子的任选取代的杂环烃基，该杂环烃基包括1或2个来自氮原子和氧原子的原子作为构成环的原子。在本发明中，所述卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或是碘原子，且优选例子包括氟原子、氯原子或溴原子。所述具有1-4个碳原子的烃基指的是具有1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(下文中"叔"有时用t-或tert-表示)等等。所述具有1-4个碳原子被卤素原子取代的烃基，以及具有l-4个碳原子被卤素原子取代的烃基的情况指的是如上所述具有l-4个碳原子的烃基被l-5个卤素原子所取代，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、氟-n-丙基、三氟-n-丙基、五氟-n-丙基、氟代异丙基、二氟代异丙基、氟_n_丁基、三氟-n-丁基、五氟-n-丁基等等，以及那些烃基，其中在此作为示例性取代基的氟原子可以部分或全部被其它卤素原子等所取代。所述具有l-4个碳原子的被羟基取代的烃基指如上所述的具有l-4个碳原子的烃基被羟基基团所取代，例如羟甲基、l-羟乙基、2-羟乙基、二羟乙基、1-羟基-n-丙基、2-羟基-n-丙基、3-羟基-n-丙基、羟基异丙基、二羟基异丙基、羟基丁基、二羟基丁基等等。具有6-10个碳原子的芳基的例子包括苯基、1-萘基和2-萘基等等。具有5-10个构成环原子的杂芳基，其具有1或2个来自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为构成环的原子，其例子包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喷哚基、异喷哚基、喷嗪基、喷唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基等等。具有3-7个碳原子的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等等。具有3-7个碳原子的环烷基，其任选与苯縮合，其例子包括1，2，3，4-四氢化萘基、二氢茚基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚基等等。具有5-7个构成环原子的杂环烃基，其包括1或2个来自氮原子和氧原子的原子作为构成环的原子，其例子包括哌啶基、哌嗪基、morpholyl、四氢呋喃基和四氢吡喃基等等。具有l-5个碳原子的亚烃基的例子包括亚甲基、亚乙基、三甲撑、四亚甲基、1，5亚戊基、亚丙基、乙基亚乙基、甲基三甲撑、二甲基三甲撑、亚环丙基、环丙稀、(亚环丙基)亚乙基、环丙烯基-亚甲基等等。具有2-5个碳原子的亚烯基的例子包括1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基、1，5-亚戊烯基、甲基-1，2-亚乙烯基、二甲基_1，2-亚乙烯基、乙基-1，2-亚乙烯基、甲基-1，3-亚丙烯基、二甲基_1，3-亚丙烯基等等。具有2-5个碳原子的亚炔基的例子包括亚乙炔基、亚丙炔基(propynylene)、亚丁炔基(butynylene)、亚戊炔基(pentynylene)、甲基亚丙炔基、二甲基亚丙炔基等等。所述"具有6-10个碳原子的芳基"，"具有5-10个构成环原子的杂芳基，其包括1或2个来自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为构成环的原子"，"具有3-7个碳原子的环烷基"及"具有5-7个构成环原子的杂环烃基，该杂环烃基包括1或2个来自氮原子和氧原子的原子作为构成环的原子"的取代基的数目可以是1到5个，优选1到3个，更优选1或2个。此外，在"具有3-7个碳原子的任选取代的环烃基，该环烃基任选与任选取代的苯縮合"中的"苯"优选非取代的。当"苯基"具有取代时，数目是l-5个，优选l-3个，更优选1或2个。取代基的例子包括有1-4个碳原子的任选被上述卤素原子取代的烃基；具有1-4个碳原子任选被上述卤素原子取代的烃氧基；具有1-4个碳原子的烃硫基；具有1-4个碳原子的烃基亚硫酰基；具有1-4个碳原子的烃基硫酰基；具有2-5个碳原子的烃基羰基；如上所述的卤素原子；氰基；硝基；具有3_7个碳原子的如上所述环烷基；具有6_10个碳原子的如上所述芳基；具有7-14个碳原子的芳烷氧基；具有6-10个碳原子的芳氧基；具有3或4个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基、具有2个或3个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基氧基、具有1或2个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基二氧基，其每一个都是由以上两种取代基结合形成的。所述具有1-4个碳原子的烷氧基指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁基、亚丁氧基、t-丁氧基等等。具有1-4个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基指前文提到的具有1-4个碳原子的烷氧基，其被1到5个卤素原子所取代，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、二氟-n-丙氧基、三氟-n-丙氧基、氟异丙氧基、三氟异丙氧基、二氟-n-丁氧基、三氟1-丁氧基等等，以及那些烃氧基，其中在此作为示例性取代基的氟原子可以部分或全部被其它卤素原子等所取代。所述具有1-4个碳原子的烃硫基，具有1-4个碳原子的烃基亚硫酰基和具有1-4个碳原子的烃基硫酰基均具有由上文中具有l-4个碳原子的烃基构成的烃基部分，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚硫酰基、甲基硫酰基等等。所述具有2-5个碳原子的烃基羰基是，其中的烃基部分包括如上梭述具有l-4个碳原子的烃基，且其上结合羰基，例如甲基羰基、乙基羰基等等。所述具有7-14个碳原子的芳烷氧基是如上所述具有1-4个碳原子的烷氧基，其被如上所述的具有6-10个碳原子的芳基所取代，例如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等等。所述具有6-10个碳原子的芳氧基是，其中氧原子结合在如上所述的具有6-10个碳原子的芳基上，例如苯氧基U-萘氧基、2-萘氧基等等。具有3或4个碳原子的亚烃基的例子包括三甲撑、四亚甲基、甲基三甲撑等等。具有3或4个碳原子的被氧基取代的亚烃基的例子包括-C(=0)-CH2-CH2-，-CH2-C(=0)-CH2-，-C(=0)-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(=0)_CH2_CH2-等等。具有3或4个碳原子被卤素原子所取代的亚烃基指上面提到的具有3或4个碳原子的亚烃基，其中氢原子部分或全部被卤素原子所取代。具有2或3个碳原子的亚烃基氧基的例子包括亚乙基氧基、三甲撑基氧基、亚丙基氧基等等。具有2或3个碳原子的被氧基取代的亚烃基氧基的例子包括-0-C(=0)-CH2-，-C(=0)-CH2-0-，-O-C(=0)-CH2-CH2-，-C(=0)—CH2—CH2—0—，-0_CH2-C(=0)_CH2-，_CH2_C(=0)-CH2-0-等等。具有2或3个碳原子的被卤素原子取代的亚烃基氧基指上文提到的具有2或3个碳原子的亚烃基氧基，其中的氢原子部分或全部被卤素原子所取代。具有1或2个碳原子的亚烃基二氧基的例子包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等等。具有1或2个碳原子的被氧基取代的亚烃基二氧基的例子包括-O-C(=0)-0-，-0-CH2-C(=O)-O-等等。具有1或2个碳原子的被卤素原子取代的亚烃基二氧基指上文提到的具有1或2个碳原子的亚烃基二氧基，其中的氢原子部分或全部被卤素原子所取代，例如0-CF2-0-等。在上述式(I)中R的优选例子是氢原子；X的优选例子是氧原子；Y的优选例子是-CH^H厂；Z的优选例子包括三甲撑，甲基三甲撑、丙烯撑和亚丙炔基。其更优选的例子为三甲撑，甲基三甲撑与X和A结合，在式(I)中表示为X-CH厂CH厂CH(CH3)-A，丙烯撑结合表示为X-CH2-CH=CH-A，及亚丙炔基结合表示为X-CH2-CeC_A，更优选的例子为三甲撑。&优选例子包括二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和氰基，更优选为三氟甲基和氰基，最为优选的是三氟甲基。&优选例子包括甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟甲基、氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基，更为优选甲基、乙基和羟甲基，最为优选的是羟甲基。13和14可以相同，也可不同，优选例子包括氢原子、甲基和乙基，更优选氢原子。A的优选例子包括具有6-10个碳原子的任选取代的芳基；或具有5-9个构成环的原子的任选取代的杂芳基，其包括1或2个来自硫原子和氧原子的原子作为构成环的原子。此外，从另一角度而言，A的优选例子包括任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的噻吩基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的环己基(任选与任选取代的苯縮合)、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基，更为优选任选取代的苯基。A的取代基的优选例子包括甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基硫酰基、甲基羰基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、硝基、环丙基、苯基、苄氧基、苯氧基、三甲撑、-C(=0)-CH2-CH2-、亚乙基氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基，更优选甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、环丙基、苯基、三甲撑、亚乙基氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基，最优选甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟原子和氯原子。A的特别优选的例子包括甲基苯基、(三氟甲基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、氯苯基、二氯苯基和氟(三氟甲基)苯基。本发明中化合物的药物可接受的酸附加盐的例子包括无机盐(例如盐酸盐等)，或有机盐等。此外，除以上提及的式(I)所表示的化合物和其药物可接受的酸附加盐之外，本发明的化合物还包含其水合物和溶剂化物。当本发明的化合物存在光学异构、顺_反式异构等异构体时，任何异构体及其混合物也包含在上面提到的式(I)表示的化合物中。下面举例说明本发明的化合物的合成方法1)化合物(1-1)是本发明的化合物其分子式(I)中R、R3和R4是氢原子，X是氧原子，Y是-(^2(^2-，其合成如方案(II)所示。方案(II)14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Z，RnR2和A如分子式(I)中所定义的，Ra是氢原子或保护基，Rb，RE和Rd均为保护基，xa和xb是离去集团，r是离去集团或羟基基团，PB是含磷的离去集团。分子式中的Ra不特别限定，只要它是氢原子或羧基-保护基，例如烷基(特别是甲基或乙基等)、芳烷基(苯甲基等)、Rb取代基等。分子式中Rb不特别限定，只要它可保护酚式羟基，例如烃基(特别是甲基、乙基等)、芳烷基(苯甲基等)等。当部分结构-Z'-A，其中Z'是本发明化合物(1-1)中具有l-5个碳原子的亚烃基，作为Rb时，没有去保护基Rb也可获得化合物(1-1)。分子式中的IT不特别限定只要其为保护羟基的基团，例如酰基(优选有2-4个碳原子，特别是乙酰基等)、三烃基甲硅烷基(特别是三甲硅烷基)、苯甲基和取代基形成縮醛化合物(特别是甲氧基甲基、四氢化吡喃基等)。当&具有羟基基团时，羟基基团可被适合的保护基所保护，具体羟基_保护基团R6的例子包括那些与RE类似的基团。此外，IT和R6可结合为环縮醛(本说明书下文中的R6与此相同)。式中Rd的保护基不特别限定只要其为保护氨基的基团。例如，酰基(优选具有约2-4个碳原子的酰基，特别是乙酰基等)、氨基甲酸酯(t-丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等)等。此外，对于r的离去集团不特别限定只要其是在与醇盐离子(Rb-0—)置换反应中被解离，例如卤素原子(特别是氟原子等)、甲苯硫酰基氧基等等。Xb离去集团不特别限定，只要其是在中间体(II-4)和磷化物反应期间解离的基团，并且不妨碍下一步与醛(II-6)反应，例如卤素原子(特别是碘原子、溴原子、氯原子等)、甲烷硫酰基氧基、甲苯基硫酰基氧基等。含磷的PB离去基团的例子包括三芳基膦(特别是P(C6H5)3)和P(0)(0Rf)2(Rf是具有1-4个碳原子的烃基，下同)。当Xc是离去集团时，离去集团不特别限定，只要其是酚式羟基的烷基化时解离的基团，并且不妨碍该反应，例如卤素原子(特别是碘原子、溴原子和氯原子等)及其类似物。在第一步中，通过-4位上带有离去基团Xa的苯甲酸衍生物(II-l)与醇Rb-0H縮合，将带有保护基Rb的含氧官能团引入到第4位上，从而获得中间体(11-2)。这步反应可在如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂和四氢呋喃等醚溶剂中以及碱存在的情况下进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，如t-丁醇钾等醇盐，及如1，8-二氮二环[5.4.0]i^—-7-烯等有机碱。反应条件是，例如冰浴_约IO(TC进行10分钟-10小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。在第二步中，中间体(II-2)的羧基基团被还原得到具有羟基的中间体(II-3)。还原反应中所用的试剂不特别限定，只要其是常规试剂，可提及碱金属(例如钠等)、碱土金属、金属氢化物(例如氢化二异丁基铝等)、金属氢化物络合物(例如氢化锂铝、硼氢化钠等)、硼化物(例如乙硼烷等)、催化氢化反应使用的均相或非均相催化剂等。就反应条件而言，应选择适合于所用还原剂的温度和时间。具体实例包括在四氢呋喃等醚溶剂中，用乙硼烷、氢化铝锂或硼氢化锂进行还原反应时，在-30°C_回流条件下进行约10分钟-12小时；在乙醇等醇溶剂或在与醇溶剂和如四氢呋喃等醚溶剂的混合溶剂中，用硼氢化钠或硼氢化钙进行还原反应时，在冰浴_回流条件下进行约30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。在第三步中，中间体(II-3)的羟基转化成离去基团Xb。所用试剂不特别限定，只要其可将醇式羟基转化为Xb。当Xb是卤素原子时所用试剂的例子包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳及其混合物，以及反应助剂例如三苯基膦、碱等，无机酸例如盐酸、氢溴酸、碘酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卣化亚硫酰、a-haloenamine等等。反应条件为，例如使用如卤素溶剂(如二氯甲烷等)、醚溶剂(如四氢呋喃等)等有机溶剂，在_30°C-13(TC进行约10分钟-6小时。使用无机酸时，也可在水溶液中，或如甲苯等有机溶剂和水组成的二层体系中进行。当Xb是硫酰氧基时，使用的试剂是将例如甲基硫酰氯、苯甲基硫酰氯等的硫酰氯和例如三乙胺、吡啶等有机碱结合。反应条件的例子包括在例如卤素溶剂(如二氯甲烷等)、醚溶剂(如四氢呋喃等)等有机溶剂中，在-30°C-S(TC进行5分钟-3小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。在第四步中，具有离去基团Xb的中间体(II-4)和磷化物反应获得具有含磷离去基团PB的中间体(II-5)。当PB是三芳基磷根时，可通过中间体(II-4)与三芳基膦反应获得中间体(11-5)。反应条件为，例如，惰性溶剂如二乙醚、苯、甲苯等，在室温-回流条件下进行约30分钟-12小时。反应结束后，将溶剂蒸发，冷却，并加入如二异丙醚、己烷等不溶解的溶剂，如果必要，通过的过滤方法收集沉淀固体。PB是P(O)(0Rf)2时，可通过中间体(II-4)与亚磷酸三酯的Arbuzov反应获得中间体(11-5)。反应条件为，例如无溶剂或如二甲苯的惰性溶剂等，在50°C-17(TC进行约30分钟-12小时。反应结束后，经蒸发或蒸馏去除过量的亚磷酸三酯。此外，PB是P(O)(0Rf)2时，也可通过膦酸二酯与中间体(11-4)，在添加剂例如四烷基铵、碳酸铯等存在下反应获得中间体(11-5)。反应条件为，例如，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二甲苯等)或极性溶剂(N，N-二甲基胺等)，冰浴-5(T进行30分钟-6小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。第五步中，含磷的中间体(II-5)与醛(II-6)浓縮，醛(II-6)经一已知的方法合成(例如Tetrahedronvol.57(2001)，6531-6538页，JournalofOrganicChemistryvol.69(2004)7765-7768页)。随后获得的烯烃化合物被还原，保护基Rb去保护获得酚类中间体(II-7)。P是三芳基磷根时，应用常规的Wittig反应条件。反应条件为，例如，如四氢呋喃等醚溶剂，如氢化钠J-丁醇钾等碱，在30°C_回流条件下进行30分钟-12小时。A的Z-构象优选在不含盐的疏质子极性溶剂中反应获得，；E-构象优选通过Schlosser改进方法获得。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。PB是P(O)(0Rf)2时，应用常规的Horner-Wadsworth-Emmons反应条件。反应条件为，例如，烃溶剂(如苯等)或如四氢呋喃等醚溶剂，如氢化钠、t-丁醇钾、六甲基二硅氮烷锂(lithiumhexamethyldisilasane)等碱，在-2(TC-回流条件下进行30分钟-12小时。往往获得E-构象的烯烃产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。用于双键还原反应的试剂不作特别限定，只要其是烯烃常规还原反应所用的试剂，例如，使用钯炭、雷尼镍等非均相催化剂，或如铑络合物(三(三苯基膦)氯化铑(I)等)等均相催化剂均可完成催化氢化反应。反应条件为，例如，醇溶剂(如乙醇等)、醚溶剂(如二氧杂环己烷等)，或烃溶剂(如甲苯等)，在氢气压力l-20atm，在冰浴-回流条件下进行30分钟-1星期。依据反应的速率、化合物的稳定性等，也可将酸(如乙酸等)、碱(如三乙胺等)等添加到反应混合物中。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。移除保护基Rb的反应条件不作特别限定，只要其是用于常规保护基的去保护。当Rb是甲基时，在二氯甲烷溶剂中使用如三溴化硼等Lewis酸方法完成；当Rb是乙酰基等酰基时，在混合(水和醇)溶剂中使用氢氧化钠等无机碱进行；Rb为醚保护基(如甲氧甲基、四氢吡喃基、t-丁基等)时，使用盐酸、三氟乙酸等酸的方法完成。当保护基可被氢解作用、催化氢化作用移除时，如苯甲基、取代苯甲基、苄氧甲基等被用作Rb，Rb也可同时被前面提到的双键还原所移除。化合物(1-1)的部分结构Z'-A被用作Rb时，没必要去除Rb，下一步苯酚的烷基化作用也可省略。第六步中，中间体(n-7)的酚式羟基基团与中间体(n-8)r-z-A进行烃基化，(n-8)r-z-A通过相应的任选取代的苯乙烯酸等还原、或A和z用公知的方法縮合来获得，随后，RE，Rd和R6(当R2具有羟基时，R6是羟基保护基，有时R6不存在)被去除获得本发明化合物(i-i)。r是离去基时，中间体(II-7)的酚式羟基的烷基化所使用的试剂是，例如化合物(II-8)和无机碱(如碳酸钾、氢化钠等)的结合。反应条件为，例如，极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺等)、四氢呋喃等醚溶剂，在冰浴-S(TC进行30分钟-12小时。T为羟基时，使用膦化合物(如三苯基膦等)和偶氮二甲酸衍生物(如偶氮二甲酸二异丙酯等)的Mitsunobu反应也可用来烷基化中间体(II-7)的酚式羟基。反应条件为，例如，在冰浴-5(TC进行10分钟-6小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。就保护基的去除而言，常规的去除方法均可使用，所有保护基可被立即或分步去除。例如，当RE和R6结合形成环縮醛，且Rd是t-丁基氧羰基时，可同时使用酸加以去除，使用的酸包括无机酸(如盐酸等)、三氟乙酸等。反应条件为，例如，在例如乙醇的醇溶液，例如四氢呋喃的醚溶液中，在冰浴-8(TC进行10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化得到目标产品。2)本发明的化合物中，胺化合物(1-1)的分子式(I)中R、R3和R4是氢原子，X是氧原子，Y是-CH^H厂，该胺化合物(1-1)也可以用由方案(II)中的中间体(n-2'，Ra是H)合成的中间体(III-l)，或用以下方案(III)中分子式(III-2)表示的化合物来合成。方案(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，&基团如分子式(I)的定义，Rb是保护基，Rg-OH是溶剂分解反应中的醇。Rb基团如方案(II)的定义，Rg可能是甲基、乙基或苄基等。在本方案中，Arndt-Eistert反应的一般条件用来合成化合物(II-2')。就获得的酯基团的还原而言，方案(II)的第二步反应的试剂和条件均可使用。常规Wittig反应的条件可用于从化合物(III-2)起始的合成反应。就随后的酸处理而言，将例如盐酸的无机酸用于水或混和溶剂(水和例如四氢呋喃等有机溶剂混合)中。随后的还原反应中，可使用金属氢化物络合物完成催化氢化作用，例如氢化铝锂、硼氢化钠等，可能用到非均相催化剂(钯炭、蕾烯镍等)、均相催化剂(铑络合物(三(三苯基膦)氯化铑(I)等)等)或后续或连续操作。可通过公知的方法从本方案获得的醇化中间体(III-l)得到本发明的化合物(如JournalofMedicinalChemistry,vol.43(2000)2946-2961页)。3)本发明涉及的胺化合物中，式(I)化合物的一种化合物(I-3)，其中R、R3和R4是氢原子，X是"-氟烃基，可以根据以下方案(IV)合成，方案(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中n是l-4的整数，X，Y，Z，&和A含义同式(I)中的定义。第一步骤中，分子式(I)的化合物(1-2)是被保护的，其中R是氢原子，&是"-羟烷基，以之来合成噁唑啉化合物(IV-1)。这步反应可在极性溶剂(氢化乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等)、卤素溶剂(二氯甲烷等)或烃溶剂(甲苯等)中进行。此外，N，N-二异丙基乙胺等碱、甲苯硫酰基酸等酸溶剂也可用以促进反应的进行。在室温_回流条件下进行30分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，化合物(IV-1)的羟基被氟化后就合成了氟化物(IV-2)。在本反应中，DAST和DFI被用作氟化剂，反应条件为，例如，卤素溶剂(二氯甲烷等)或烃溶剂(甲苯等)。在-7『C-室温进行30分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。这步反应也可通过将化合物(iv-i)的羟基转化为相应磺酸盐的方法或添加氟离子的方法来完成。例如，使用P-氟化甲苯硫酰和TBAF时，在室温一8(TC进行1小时-24小时。反应过程中可加入分子筛等脱水剂。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，氟化物(IV-2)去保护基后得到化合物(1-3)。可通过一般的去保护基反应完成此步反应，在特定情况下可使用盐酸、氟酸等。乙醇或混合溶剂为溶剂，在室温-IO(TC进行30分钟-12小时。反应体系的设置应有利于产物相关常规纯化的进行。4)式(I)化合物的一种化合物(1-4)，其中R、R3和R4是氢原子，Z是具有1_5个或2-5个碳原子的亚烃基，1^是三氟甲基或氰基，可以根据以下方案(V)合成，方案(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(1-4)R/是三氟甲基或氰基，Z"是具有l-5个或2-5个碳原子的亚烃基，Re和Rd是保护基，Xd和X6是离去基，R2，X，Y和A如式(I)的定义。分子式中RE和Rd的含义例如上文所述，离去基Xd不作特别限定，只要其是Sonogashira反应期间被激活释放的基团。例如卤素原子(优选碘原子、溴原子)、三氟代甲烷硫氧酰基等等也可能作为离去基。第一步骤中，具有离去基X6的化合物(V-l)与化合物(V-2)浓縮而获得化合物(V-3)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、卤素溶剂(二氯甲烷等)或乙醚中进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，如t-丁醇钾等醇盐，及如l，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱。反应条件为，例如，在冰浴-约IO(TC进行10分钟-10小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，中间体(V-3)和(II-6)通过公知的方法(例如Tetrahedronvo1.57(2001)6531_6538页，ChemicalandPharmaceuticalBulletinvol.53(2005)100-102页)合成中间体(V_4)，(V_4)经Sonogashira反应浓縮为具有三键的中间体(V-5)。所使用的催化剂包括钯化合物四双(三苯基磷)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三苯基磷(丙酮)钯(II)等。为促进反应的进行，可以添加三乙胺等有机碱、氨水等无机碱、碘化铜和溴化铜等铜化物、2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯等磷化氢化合物及磷化氢等。反应条件为，例如，醚溶剂(四氢呋喃、二氧杂环己烷等)、极性溶剂(乙腈、二甲基甲酰胺等)或烃溶剂(苯等)为溶剂，在冰浴-回流条件下进行约30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(V-5)的三键被还原获得中间体(V-6)。当Y是-CH^H厂，Z"是具有1_5个碳原子的为烯基时，所用的试剂不作特别限定，只要其是常规不饱和碳还原所用试剂，例如，催化氢化作用时，也可能用到非均相催化剂(钯炭、蕾烯镍等)、均相催化剂(铑络合物等)。反应条件为，例如，醇溶剂、醚溶剂(二氧杂环己烷等)或烃溶剂(苯等)为溶剂，在冰浴-回流条件下进行30分钟-24星期(氢气压力为l-20atm)。产物的稳定性取决于反应的速率，在反应中也可添加醋酸、三乙胺等物质。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当Y是-CH二CH-，或Z"是具有2-5个碳原子的为烯基时，此反应涉及到可控催化剂的加氢作用，该类催化剂包括Lindlar催化剂、镍_石墨_乙二胺化合物、各种二烯化合物、磷化氢及磷化铑等。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中，中间体(V-6)去保护基得到化合物(1-4)。移除R、Rd和『(I^具有羟基时，R6为羟氢氧基，也可没有R6)时，常规保护基的移除方法均可使用，保护基可被一次性或分步移除。例如，RE和R6相互结合形成环縮醛，Rd是t-丁氧羰基时，可用酸去除环縮醛的保护基，去除Rd保护基则需要使用强酸。去除环縮醛保护基反应条件为，例如，醇溶剂、混合溶剂(乙醇溶剂和其它有机溶剂组成)、盐酸或甲苯酸，在冰浴-S(TC进行30分钟-12小时。去除Rd保护基反应条件为，例如，盐酸等无机溶剂、氟醋酸、乙醇、乙醚、水或其混合溶剂等，在冰浴-8(TC进行10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。5)式(I)化合物的一种化合物(I-5)，其中R、R3和R4是氢原子，X是硫原子，Y是-CH2CH2-，Z是具有1-5个碳原子的亚烃基，&是三氟甲基或氰基，可以根据以下方案(VI)合成方案(VI)20(VI-5)(VI-6)Ra是氢原子或保护基，RE和Rd均为保护基，Xb和Xf为离去基，m为1_5间的整数，PB是含磷的离去基，R丄，R2和A如式(I)的定义。分子式中Ra，Rc，Rd，Xb，PB的含义例如上文所述，离去基Xf不作特别限定，只要其是与烃基硫离子A(CH2)mS-置换反应期间解离的基团，例如卤素原子(特别是氟原子)，甲苯硫酰基氧基等。第一步骤中，通过4位上具有离去基Xf的苯甲酸衍生物(VI-1)和硫醇(VI-2)縮合，引入硫代羟基获得中间体(VI-3)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用例如碳酸钾、氢化钠等无机碱，如三乙胺及1，8-二氮二环[5.4.0]i^—-7-烯等有机碱。在-30-8(TC进行10分钟-10小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，中间体(VI-3)的羧基被还原后形成具有羟基基团的中间体(VI-4)。还原反应所用试剂不作特别限定，只要其是常规试剂，碱金属(例如钠盐等)、碱土金属、氢化金属(例如二异丁基氢化铝等)、金属氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠等)、硼化合物(例如己硼烷等)、均相或非均相催化剂的加氢作用均可能用到。反应条件应选择有利于催化剂的时间和温度。乙硼烷、氢化铝锂或硼氢化锂参与还原反应时，使用四氢呋喃等醚溶剂作为溶剂，在-30-回流条件下进行10分钟-10小时。硼氢化钠或硼氢化钙参与还原反应时，使用醇溶剂或混合溶剂(乙醇和乙醚组成)作为溶剂，在冰浴-回流条件下以下进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(VI-4)的羟基被转化为离去基Xb。所用试剂不作特别限定，只要其是将醇式羟基转为Xb的试剂。当Xb是卤素时，所用试剂包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳、三苯基膦结合物、无机酸(盐酸、氢溴酸和氢碘酸等)、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亚硫胺、a-烯胺等等。反应条件为，例如，二氯甲烷等有机溶剂或四氢呋喃等醚溶剂，反应条件为，例如，-30°C-13(rC进行10分钟-6小时。使用无机酸时，也可在水溶液或由有机溶剂与水组成的二维系统中完成此反应。当Xb是硫酰氧基时，所用试剂可以是磺酰氯组合物(甲基磺酰氯、甲苯基磺酰氯等)或有机碱(三乙胺、吡啶等)。反应条件的例子包括，溶剂为二氯甲烷等有机溶剂或四氢呋喃等醚溶剂，反应条件为，例如，-3(TC-S(TC进行5分钟-3小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中，具有离去基Xb的中间体(VI-5)和磷化物反应，形成具有含磷PB离去基的中间体(VI-6)。PB是三芳基膦时，可通过中间体(VI-5)和三芳基磷化氢反应获得中间体(VI-6)。反应中使用二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂作为溶剂，反应条件为，例如，室温-回流条件下进行30分钟-12小时。反应结束后，将溶剂经蒸馏后冷却，并加入二异丙醚、己烷等不溶解的溶剂，通过具体的过滤方法收集沉淀。PB是P(O)(0Rf)2，时，中间体(VI-6)可通过Arbuzov反应以含亚磷酸三酯的中间体(VI-5)为底物获得。在50°C-17(TC进行30分钟-12小时。反应结束后，经蒸馏去除过量的亚磷酸三酯。此外，PB是P(0)(OR时，中间体(VI-6)也可由含磷酸二酯和(VI-5)反应而获得，反应体系中需加入四烷基铵、碳酸铯等。反应条件为，例如，惰性溶剂(四氢呋喃、二甲苯等)或极性溶剂(N，N-二甲基胺等)，在冰浴-S(TC进行30分钟-6小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第五步骤中，含磷的中间体(VI-6)与另外合成的醛(II-6)进行浓縮反应，并将获得的烯烃基化合物还原得到中间体(11-7)。PB是三芳基磷根时，应用常规的Wittig反应进行合成。反应条件为，例如，四氢呋喃等醚溶剂，在30°C-回流条件下进行30分钟-12小时。在没有盐离子的疏质子溶剂中，容易获得AZ-构象的产物；通过Schlosser改进方法获得的往往是E-构象产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。PB是P(O)(0Rf)2，时，应用常规的Horner-Wadsworth-Emmons反应进行合成。反应条件为，例如，烃溶剂(苯等)、四氢呋喃等醚溶剂、氧化钾等，在-20°C-回流条件下进行30分钟-12小时。反应后往往会获得E-构象的烯烃产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。用于双键还原反应的试剂不作特别限定，只要其是烯烃常规还原反应所涉及的试剂，例如使用钯炭、雷尼镍等非均相催化剂或铑络合物等均相催化剂均可完成氢化作用的催化。反应条件为，例如，醇溶剂(乙醇等)、醚溶剂(二氧杂环甲烷等)或烃溶剂(甲苯等)为溶剂，在冰浴_回流条件下进行30分钟-1星期。产物的稳定性取决于反应的速率，也可将酸(乙酸等)、碱(三乙胺等)等添加到反应混合物中。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第六步骤中反应中，中间体(VI-7)的Re，Rd和Re(当R2具有羟基时，Re是羟基保护基，R6有时不存在)被去除后得到化合物(1-5)。可以用一般方法去除中间体(VI-7)的保护基，所有保护基可一次性或分步移除。例如，当『和R6结合形成环縮醛，或Rd是t-丁氧羰基等无机酸时，可同时使用酸去除保护基。例如使用的酸包括无机酸(如盐酸等)、三氟醋酸等。反应条件为，例如，醇溶剂(如乙醇等)、醚溶剂(四氢呋喃等)、水或其混合溶剂，在冰浴-S(TC进行10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。6)式(I)化合物的一种化合物(1-6)，其中R、R3和R4是氢原子，X是硫原子，可以根据以下方案(VII)合成方案(VII)X90(VII-1)1(VII-3)(I-6)Re，Rd是保护基，Xg是羟氢氧_激活基，Y，Z，&，R2和A参照分子式(I)的定义。Re和Rd的含义例如前文所述，Xg羟氢氧-激活基只甲苯硫酰等硫酰基。第一步骤中，将活性基团引入到中间体(II-7)的酚式羟基上得到中间体(VII-1)。在碱的存在下，这步反应可在二氯甲烷或三氯甲烷等卤素溶剂中完成。反应可能用到三氟甲基磺酸酐、l-(三氟甲基磺酰基)咪唑和甲苯基硫酰氯等砜酸衍生物。本步也可通过磺酸和縮合剂结合反应完成。作为碱可使用三乙胺、吡啶、二甲基吡啶。反应的温度参数为-50_501:进行5分钟-3小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，中间体(VI1-1)与硫醇(VI1-2)A-Z-SH縮合反应，形成中间体(VII-3)，硫醇(VII-2)是A和dZ经一般縮合方法，引入硫醇基后合成的。这步反应可在二氧杂环己烷等醚溶剂或甲苯等烃溶剂中进行，反应需要钯催化剂的参与。钯催化剂包括醋酸钯(ID、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。三氢化磷化合物或碱可作为本反应的辅剂。作为膦化合物，可提及三苯基膦、4，5-双(联基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽等。作为碱可提及碳酸铯等无机碱和N，N-二异丙基乙胺等有机碱。反应的温度参数为室温_回流条件下进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(VII-3)的Re，Rd和Re(当R2具有羟基时，Re是羟基保护基，Re有时不存在)被移除后生成化合物(1-6)。可以用一般方法去除中间体(VII-3)的保护基，所有保护基可一次性或分步移除。例如，当RE是可以被甲氧基甲酸移除的保护基，或Rd是t-丁氧羰基等无机酸时，可同时使用酸去除保护基。反应条件为，例如，醇溶剂(如乙醇等)、醚溶剂(如四氢呋喃等)、水溶液或其混合溶剂为溶剂，在冰浴-S(TC进行10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。7)式(I)化合物的一种化合物(1-7)，其中R、R3和R4是氢原子，Y是_CH2CH2_，Z是具有l-5个碳原子的亚烃基，Ri是具有l-4个碳原子的可被卤素原子取代的烃基，可以根据以下方案(VIII)合成23R/'是具有1-4个碳原子的被卤素原子取代的烃基，X6是离去基，Rh是保护基或-(CH》m-A，m为1-5间的整数，X，R2和A如式(I)的定义。Xe的含义例如上文所述，当Rh为保护基时，Rh不作特别限定，只要其是起保护作用的苯酚基和硫醇基。例如，是氧原子时Rh包括烃基(甲基等)、芳烷基(苯甲基等)、縮醛(甲氧甲基、乙氧乙基)等等，X是硫原子时，烃基(甲基等)、芳烷基(苯甲基等)等也可以充当保护基。第一步骤中，通过将4位上具有离去基r的乙酰苯(VIII-1)和醇或硫醇(VIII-2)縮合，获得中间体(VIII-3)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾等无机碱，如1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱。反应条件为，例如，在冰浴-10(TC进行约10分钟-io小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，中间体(VIII-3)的乙酰基被溴化后形成苯酰甲基溴化物(VIII-4)。本反应可在氯仿卤素溶剂、二氧杂环己烷等醚溶剂、甲醇等醇溶剂或乙酸溶剂中进行。溴、三溴吡啶、三溴三苯甲基铵等均可作为溴化剂。加入吡啶、三乙胺等碱溶剂也是本反应所必需的。反应条件为，例如，在冰浴-e(TC进行约30分钟-10小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(VIII-4)和二乙基乙酰胺縮合反应生成中间体(VIII-5)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用氢化钠、氢氧化钾t-丁醇钾等。反应条件为，例如，在冰浴-5(TC进行10分钟-5小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中，(VIII-5)的羰基被还原成亚甲基，生成中间体(VIII-6)。三羟基硅烷和三氟乙酸的组合物或四氯化钛等Lewis酸等可作为还原剂。该反应可在1，2-二氯乙烷等卤素溶剂中进行，也可不在溶剂中进行。反应条件为，例如，在冰浴-回流条件下进行1-48小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。通过已知方法获得中间体(1-7)(例如JournalofMedicinalChemistryvol.43(2000)2946-2961页)。8)本发明的化合物中，式(I)化合物的一种化合物(1-3)，其中R3和R4是具有l-4个碳原子的烃基，可以根据以下方案(IX)合成方案(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R3'和R4'二个或其中之一是有1-4个碳原子的烃基，R，X，Y，Z，&，R2和A的含义例如式(I)所述。本反应中，(IX-1)的氨基被烷基化后形成中间体(1-8)。合成反应可能涉及到氨化反应的还原剂、烃基卤化物参与的氨烷基化反应等。与R3或R4有同样碳原子数目的醛和中间体(IX-1)在醇溶剂(甲醇等)或卤素溶剂(二氯乙烷等)中进行还原反应，使用的还原剂包括硼氢化钠、三乙烷硼氢化钠等。反应中可能用到氢及蕾烯镍、氧化铂等催化剂。在还原胺化反应中，乙酸等有机酸可作为反应的促进剂。反应条件为，例如，在冰浴-5(TC进行30分钟-10小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。&和14是甲基时，可进行Eschweiler-Clarke甲基化反应，蚁酸、甲醛或硼氢化钠可作为还原剂。9)式(I)化合物的一种化合物(1-9)，其中R、R3和R4是氢原子，Y是_CH=CH-，可以根据以下方案(X)合成方案(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(X-5)(X-6)RE和Rd均为保护基，W是保护基或-Z-A，Xb和F为离去基，Xh是离去基或羟基，PB是含磷的离去基，X，Z，R"R2和A如式(I)的定义。分子式中Rc，Rd，Xb，r，PB的含义例如上文所述，Xh是离去基时，离去基不作特别限定，只要其是在酚式羟基或硫醇的烃基化反应中解离的基团，例如卤素原子(尤其是碘原子、溴原子、氯原子等)也可作为保护基。W是保护基时，W不作特别限定，只要其是保护苯酚或硫醇基的基团，例如，X是氧原子时，W包括烃基(甲基等)，芳烃基(4-甲氧基苯等)，保护基形成的縮醛(甲氧甲基、乙氧乙基等)等；当X是硫原子时，W可以是烃基(甲基等)，芳烃基(4-甲氧基苯等)，保护基形成的縮醛(甲氧甲基、苯硫甲基、乙酰甲基等)等。第一步骤中，4-位上为离去基Xe的苯甲酸(X_l)和硫醇(X_2)縮合反应生成中间体(X-3)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，如t-丁醇钾等醇盐，及如l，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱。反应条件是，例如在冰浴-80°进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中反应，中间体(X-3)的羧基被还原后形成具有羟基基团的产物(X-4)。还原反应所用试剂不作特别限定，只要其是常规试剂，碱金属(例如钠盐等)、碱土金属、氢化金属(例如二异丁基氢化铝等)、金属氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠等)、碳化合物(例如乙硼烷等)、均相或非均相催化剂的加氢作用均可能用到。反应条件应选择有利于催化剂的时间和温度。乙硼烷、氢化铝锂或硼氢化锂参与还原反应时，使用四氢呋喃等醚溶剂作为溶剂，在-30-回流条件下进行10分钟-12小时。氢化钠或硼氢化钙参与还原反应时，使用甲苯等惰性溶剂作为溶剂，在冰浴-5(TC进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，(X-4)的羟基基团转化为离去基团Xb。所用试剂不作特别限定，只要其是将羟基转化为保护基Xb的试剂。当Xb是卤素时，所用试剂包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳、三苯基膦结合物、无机酸(盐酸、氢溴酸和氢碘酸等)、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亚硫胺、a-烯胺等等。反应条件为，例如，二氯甲烷等有机溶剂或四氢呋喃等醚溶剂，反应条件为，例如，-3(TC-13(rC进行10分钟-6小时。使用无机酸时，也可在水溶液或由有机溶剂与水组成的二维系统中完成此反应。当Xb是硫酰基时，所用试剂可以是磺酰氯组合物(甲基磺酰氯、甲苯基磺酰氯等)或有机碱(三乙胺、吡啶等)。反应条件的例子包括，溶剂为二氯甲烷等有机溶剂或四氢呋喃等醚溶剂，反应条件为，例如，-3(TC-S(TC进行5分钟-3小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中反应，含离去基Xb的中间体(X-5)与含磷化合物反应生成具有含磷的离去基团PB的中间体(X-6)。PB是三芳基膦时，可通过中间体(X-5)和三芳基磷化氢反应获得中间体(X-6)。反应中使用二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂作为溶剂，反应条件为，例如，室温_回流条件下进行30分钟-12小时。反应结束后，将溶剂经蒸馏后冷却，并加入二异丙鹏、己烷等不溶解的溶剂，通过具体的过滤方法收集沉淀。PB是P(0)(0Rf)2时，中间体(X-6)可通过Arbuzov反应以含亚磷酸三酯的中间体(X-5)为底物获得。在50°C-17(TC进行30分钟-12小时。反应结束后，经蒸馏去除过量的亚磷酸三酯。此外，PB是P(0)(0Rf)2时，中间体(X-6)也可由磷酸二酯和(X-5)反应而获得，反应体系中需加入四烷基铵、碳酸铯等。反应条件为，例如，惰性溶剂(四氢呋喃、二甲苯等)或极性溶剂(N，N-二甲基胺等)，在冰浴-5(TC进行30分钟-6小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第五步骤中，含磷的中间体(X-6)和另外合成的醛(II-6)进行縮合反应，获得的烯烃化合物的保护基Ri被去保护后，得到酚类或硫醇类中间体(X-7)。PB是三芳基磷根时，应用常规的Wittig反应进行合成。反应条件为，例如，四氢呋喃等醚溶剂，在3(TC-回流条件下进行30分钟-12小时。在没有盐离子的疏质子溶剂中，容易获得AZ-构象的产物；通过Schlosser改进方法获得的往往是E-构象产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。PB是P(O)(0Rf)2，时，应用常规的Horner-Wadsworth-Emmons反应进行合成。反应条件为，例如，烃溶剂(苯等)、四氢呋喃等醚溶剂、氢化钠、丁氧化钾等，在-2(TC-回流条件下进行30分钟-12小时。往往获得E-构象的烯烃产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。用于双键还原反应的试剂不作特别限定，只要其是烯烃常规还原反应所涉及的试剂，例如使用钯炭、雷尼镍等非均相催化剂或铑络合物等均相催化剂均可完成氢化作用催化。醇溶剂(乙醇等)、醚溶剂(二氧杂环甲烷等)或烃溶剂(甲苯等)为溶剂，在-20°C-回流条件下进行30分钟-12小时。获得的往往是E-构象烯烃产物。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。移除保护基Ri的反应条件不作特别限定，只要其是常规保护基移除的反应条件。当Ri是4-甲氧苯甲基时，可使用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)完成；当Rb是乙酰基等酰基时，在混合(水和醇)溶剂中使用氢氧化钠等无机碱进行；Rb为乙醚保护基(甲氧甲基、四氢吡喃基、t-丁基等)，当保护基可被氢解作用、氢化作用移除时，苯甲基、可取代苯甲基、苄氧甲基等可被用作Rb，Rb也可同时被前面提到的双键还原所移除。化合物(1-1)的部分Z'-A结构被用作Rb时，没必要去除Rb，下一步苯酚的烷基化作用也可省略。W是三羟基甲硅烷基等甲硅烷基时，可用盐酸等无机酸、氟化四丁胺等氟化物移除保护基。当部分构象为-Z'-A的化合物(1-9)被用作Ri时，可以不一移除Ri，下一步硫醇或苯酚的烃基化反应也可忽略。第六步骤中，(X-7)的酚式羟基或硫醇基被烷基化，随后，RE，Rd和IT(当R2具有羟基时，R6是羟基保护基，R6有时不存在)被移除生成本发明的化合物(1-9)。当Xh是离去基时，(X-7)的酚式羟基或硫醇基被烷基化所使用的试剂是中间体(X-8)和无机碱(碳酸钾、氢化钠等)的结合物。反应条件是，例如在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚溶剂中进行，在冰浴-S(TC进行30分钟-12小时。当Xh是羟基时，(X-7)具有酚式羟基，三苯基膦等磷化氢化合物和偶氮二甲酸等的Mitsunobu反应可用来完成烃基化反应。反应条件为，例如，在如四氢呋喃的醚溶剂中，在冰浴-S(TC进行10分钟-6小时。应结束后，根据产物相关的常规方法进行纯化。保护基去除反应持续进行，一般的保护基移除试剂均可可使用，保护基可一次或逐次移除。当RE和R6结合形成环縮醛，或Rd是t-丁氧羰基等无机酸时，可同时使用酸去除保护基。使用的酸包括无机酸(盐酸等)、三氟醋酸等。反应条件是，例如在例如乙醇等的醇溶剂、例如四氢呋喃等的醚溶剂、水或其混合溶剂中，在冰浴-80°C进行约10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。10)式(I)化合物的一种化合物(I-10)，其中R、R3和R4是氢原子，I^是二氟甲基，可以根据以下方案(XI)合成方案(XI)Rh-XHCHO(XI-1)(VIII-2)XCHO(XI-2)CHF2(XI-3)其中IT和Rd均为保护基，Rh是保护基或_(CH2)m-A，，m为1_5的整数，Xd和F为离去基，Xh是离去基或羟基，PB是含磷的离去基，X，Y，I^，和A如式(I)的定义。分子式中r、rd，rh，xd和r的含义例如上文所述，28第一步骤中骤中，在4-位上具有离去基r的起始物(XI-1)和醇或硫醇(VIII-2)縮合，后生成中间体(XI-2)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，如t-丁醇钾等醇盐，及如1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱。反应条件是，例如在冰浴-S(TC进行约30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。此外，离去基r是酚式羟基或硫醇基的(XI-1)也可用作反应的底物，那么第一步骤中骤中就是酚式羟基或硫醇基的烃基化。烷化剂(卤化烃基等)和无机碱(碳酸钾、氢化钠等)的组合物可作为烷基化反应的材料。反应条件是，例如在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚溶剂中进行，在冰浴-8(TC进行10分钟-12小时。此外，Mitsunobu反应也可用来完成烃基化反应。第二步骤中，中间体(XI-2)的甲酸基被氟化后生成具有二氟甲基的中间体(XI-3)。此反应可在二氯甲烷等卤素溶剂中进行，DAST、氟化氙等作为反应的氟化剂。该氟化反应也可在氟离子(相当于氟化剂)存在的条件下，通过氧化剂(N-琥珀酰亚胺等)的参与完成。反应条件是，例如在冰浴-5(TC进行约l-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(XI-3)和中间体(V-4)经Sonogashira反应縮合为具有三键的中间体(XI-4)。所使用的催化剂包括钯化合物四双(三苯基磷)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三苯基磷(丙酮)钯(II)等。为促进反应的进行，可以添加三乙胺等有机碱、氨水等无机碱、碘化铜和溴化铜等铜化物、2_二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯等磷化氢化合物及磷化氢等。反应条件是，例如醚溶剂(如四氢呋喃、二氧杂环己烷等)、极性溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺等)或烃溶剂(如苯等)为溶剂，在冰浴-回流条件下进行约30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中，中间体(XI-4)的三键被还原得到中间体(XI-5)。当Y是_CH2CH2_，所用的试剂不作特别限定，只要其是常规不饱和碳还原所用试剂，例如，非均相催化剂(钯炭、蕾烯镍等)、均相催化剂(铑络合物等)的催化氢化作用可能被用到。反应条件是，例如乙醇等醇溶剂、醚溶剂(二氧杂环己烷等)或烃溶剂(甲苯等)为溶剂，在氢气压力l-20atm下冰浴_回流条件下进行30分钟-24星期。产物的稳定性取决于反应的速率，在反应中也可添加醋酸、三乙胺等物质。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当Y是-CH=CH-，此反应涉及到可控催化剂的加氢作用，该类催化剂包括Lindlar催化剂、镍-石墨-乙二胺化合物、各种二烯化合物、磷化氢及磷化铑等。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第五步骤中，中间体(XII-5)去保护基得到本发明化合物(1-10)。移除R、Rd和R6(&具有羟基时，R6为羟氢氧基，也可没有R6)时，常规保护基的移除方法均可使用，保护基可被一次性或分步移除。例如，RE和R6相互结合形成环縮醛，Rd是t-丁氧羰基时，可用酸去除环縮醛的保护基，去除Rd保护基则需要使用强酸。去除环縮醛保护基反应条件为，例如，乙醇溶剂、混合溶剂(乙醇溶剂和其它有机溶剂组成)、盐酸或甲苯酸，在冰浴-80°C进行30分钟-12小时。去除Rd保护基反应条件为，例如，盐酸等无机溶剂、氟醋酸、乙醇、乙醚、水或其混合溶剂等，在冰浴-S(TC进行10分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。Rh是保护基时，可在移除RE和Rd保护基后再移除Rh，然后烃基化酚式羟基或硫醇基。移除Rh的反应条件不作特别限定，只要其是一般移除反应的条件。Rh是苯甲基时，可用钯炭、蕾烯镍等均相催化剂的氢解作用去除保护基；当Rh是4_甲氧苯甲基时，可使用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)完成；当Rh是三烷基等甲硅烷基时，可使用盐酸等无机酸或氟化四丁胺等氟化物完成去除反应。烷化剂(卤化烃基等)和无机碱(碳酸钾、氢化钠等)的组合物可作为烷基化反应的材料。反应条件为，例如在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚溶剂中进行，在冰浴-S(TC进行10分钟-12小时。此外，Mitsunobu反应也可用来完成烃基化反应。11)式(I)化合物的一种化合物(I-11)，其中R、R3和R4是氢原子，Ri是氟甲基，可以根据以下方案(XII)合成方案(XII)其中！T，RJ和Rd均为保护基，r和r是离去基，m为1-5的整数，X，Y和A如式(I)中的定义。分子式中re，rd，xd和r的含义例如上文所述，保护基rj'不作特别限定，只要其是保护羟基的基团，例如三烃基甲硅烷基(尤其是t-丁基二甲基硅烷基等)。第一步骤中，具有离去基r的(XII-1)和醇或硫醇(XII-2)縮合反应得到中间体(XII-3)。这步反应可在极性溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚溶剂(四氢呋喃等)中进行。作为碱可使用例如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，如t-丁醇钾等醇盐，30及如1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱。反应条件为，例如在冰浴-S(TC进行约30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。此外，离去基r是酚式羟基或硫醇基的(XII-1)也可用作反应的底物，那么第一步骤中骤中就是酚式羟基或硫醇基的烃基化。烷化剂(卤化烃基等)和无机碱(碳酸钾、氢化钠等)的组合物可作为烷基化反应的材料。反应条件为，例如在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚溶剂中进行，在冰浴-8(TC进行10分钟-12小时。此外，Mitsunobu反应也可用来完成烃基化反应。第二步骤中反应，中间体(XII-3)的甲酸基被还原成羟甲基，随后引入保护基RJ'。还原反应所用试剂不作特别限定，只要其是常规试剂，氢化金属(例如异丁基氢化铝等)、金属氢化络合物(例如氢化铝锂、硼氢化钠等)、碳化合物(例如乙硼烷等)、均相或非均相催化剂的加氢作用均可能用到。反应条件应选择有利于催化剂的时间和温度。乙硼烷、氢化铝锂或硼氢化锂参与还原反应时，使用四氢呋喃等醚溶剂作为溶剂，在_30-室温进行10分钟-3小时。硼氢化钠或硼氢化钙参与还原反应时，使用乙醇等醇溶剂或混合溶剂(醇溶剂和醚溶剂组成)作为溶剂，在冰浴-室温进行10分钟-3小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。通过一般引入反应将保护基&引入，当三烃基甲硅烷基作为RJ'时，t-丁二甲基氯硅烷等甲硅烷化剂和咪唑、三乙胺等碱可被用作反应促进剂。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第三步骤中，中间体(XII-4)与中间体(V-4)通过Sonogashira反应縮合得到具有三键的中间体(XII-5)。所使用的催化剂包括钯化合物四双(三苯基磷)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三苯基磷(丙酮)钯(II)等。为促进反应的进行，可以添加三乙胺等有机碱、氨水等无机碱、碘化铜和溴化铜等铜化物、2-二环己基膦基_2'，4'，6'-三异丙基联苯等磷化氢化合物及磷化氢等。反应条件为，例如醚溶剂(如四氢呋喃、二氧杂环己烷等)、极性溶剂(乙腈、二甲基甲酰胺等)或烃溶剂(苯等)为溶剂，在冰浴-回流条件下进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第四步骤中，中间体(XII-5)的三键被还原得到中间体(XII-6)。当Y是-CH^H厂，所用的试剂不作特别限定，只要其是常规不饱和碳还原所用试剂，例如，非均相催化剂(钯炭、蕾烯镍等)、均相催化剂(铑络合物等)的催化氢化作用可能被用到。反应条件为，例如，醇溶剂(如乙醇等)、醚溶剂(如二氧杂环己烷等)或烃溶剂(如甲苯等)为溶剂，在冰浴_回流条件下进行30分钟-1星期(氢气压力为l-20atm)。产物的稳定性取决于反应的速率，在反应混合物中也可添加醋酸、三乙胺等物质。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当Y是-CH=CH-，此反应涉及到可控催化剂的加氢作用，该类催化剂包括Lindlar催化剂、镍_石墨_乙二胺化合物、各种二烯化合物、磷化氢及磷化铑等。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第五步骤中，去除化合物(XII-6)的RJ'基团，获得的化合物的羟基被氟化，得到氟化物(XII-7)。可通过一般去除反应移除RJ'。当RJ'是三烃基甲硅烷基时，可使用氟化四丁基胺等氟化合物完成此反应。反应条件为，例如，四氢呋喃等醚溶剂为溶剂，在冰浴_回流条件下进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。在持续进行的氟化反应中，DAST、DFI等可作为氟化剂。此步反应可在卤素溶剂(二氯甲烷等)或烃溶剂(己烷等)中进行，反应条件为，例如，在-7『C-室温进行30分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。该反应也可通过将羟基转化为相应磺酸基，或通过与氟离子反应来完成。例如，使用氟化P-甲苯硫酰和(TBAF)完成反应时，可用四氢呋喃等醚溶剂为溶剂，在室温-8(TC进行l小时-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当&是三烃基甲硅烷基时，可不移去&直接进行氟化反应。第六步骤中，中间体(XII-7)去保护基得到本发明的化合物(1-11)。移除R、Rd和R6(I^具有羟基时，R6为羟基保护基，R6有时不存在)时，常规保护基的移除方法均可使用，保护基可被一次性或分步移除。例如，RE和R6相互结合形成环縮醛，Rd是t-丁氧羰基时，可用酸去除环縮醛的保护基，去除Rd保护基则需要使用强酸。去除环縮醛保护基反应条件为，例如，醇溶剂、混合溶剂(乙醇溶剂和其它有机溶剂组成)、盐酸或甲苯酸，在冰浴-8(TC进行30分钟-12小时。去除Rd保护基反应条件为，例如，盐酸等无机酸、氟醋酸、乙醇、乙醚、水或其混合溶剂等，在冰浴_室温进行10分钟-5小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。此外，在反应液中加入二异丙醚等溶解度低的溶剂，并经过虑收取沉淀。12)式(I)化合物的一种化合物(I-12)，其中R表示P(=0)(0H)2，尺3和R4表示氢原子，可以根据以下方案(XIII)合成方案(XIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Rd和Rk表示保护基，X，Y，Z，RPR2和A的含义参照分子式(I)的定义。Rd的含义与上文同。当(XIII-2)的R2基团具有羟基时，羟基可被保护基RM呆护。当&被羟基或羟甲基保护时，保护基Re结合在Rd或Rd上的氮原子上，形成下面的环状化合物(XIII-2'，XIII-2")。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中，p是1或2，且其它符号的含义与方案(XIII)相同，由此氨基和羟基可被保护，式中保护基Rk不作特别限定，只要其是保护磷酸盐的基团，例如烃基(含1-6个碳原子的，尤其是t_丁基)，苯甲基、苯基等。第一步骤中，本发明的化合物中，R是氢原子的化合物(XIII-1)的氨基被保护得到氨基被保护的化合物(XIII-2)。可通过一般氨基保护性反应完成此反应。尤其是，当酰基、烃氧基羰基或苯氧羰基等作为保护基Rd时，这步反应可在甲醇等醇溶剂或是由有机溶剂(乙酰乙酯、氯仿等)和水组成的二维溶剂中进行。使用的试剂包括酰基氯(乙酰氯、苯氧羰基等)、酸酐(乙酸酐、二-t-丁基-碳酸氢钠等)等。此反应中，三乙胺等有机碱或碳酸氢钠等无机碱可作为反应的促进剂。反应条件为，例如，冰浴-S(TC进行30分钟-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当分子式(XIII-2')中的噁唑啉和R2的羟基作为氨基被同时保护时，反应可在有机溶剂(乙腈、N，N-二甲基酰胺等)、卤素溶剂(二氯甲烷)、烃溶剂(甲苯等)中用正乙酸酯进行。此外，N，N-二异丙基乙胺等碱或p-苯甲硫酸等酸可作为本反应的促进剂。反应条件为，例如，室温-回流条件下进行30分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。第二步骤中，氨基被保护的化合物(XIII-2)和磷酸化试剂(例如氯化磷酰、亚磷酰胺(phosporamidit)及氧化剂、焦磷酸四苯甲基酯等)反应得到磷酸化物(XIII-3)。当焦磷酸四苯甲基酯被用作磷酸化试剂，本反应可在无水条件下使用添加剂(氧化银、四-n-己基碘化胺等)完成，但更适合在有机溶剂(甲苯、二氯甲等)或混合有机溶剂中进行。反应条件为，例如，冰浴-S(TC进行5-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。而且，根据已知的合成方法，可用常规磷酸化剂(磷酰氯和碱、亚磷酰胺及氧化剂等)完成本反应。例如，使用亚磷酰胺及氧化剂时，在卤素溶剂(二甲氯等)、醚溶剂(四氢呋喃等)、极性溶剂(乙氰等)或其混合溶剂中进行二-t-丁基二异丙基亚磷酰胺等亚磷酰胺磷酸化反应。反应条件为，例如，冰浴-S(TC进行10分钟-5小时。1H-四唑等可作为本反应的促进剂。在随后的氧化反应中，可用到m-氯安息香酸U-丁基过氧化氢等过氧化物或过氧化氢等无机过氧化物等。反应条件为，例如，冰浴-S(TC进行3分钟-1小时。第三步骤中，中间体(XIII-3)经磷酸化后得到本发明化合物(1-12)。这步可通过常规去保护反应完成。尤其是氢解作用，可使用酸(如盐酸、三氟乙酸等)、Lewis酸(如溴化三甲基甲硅烷等)。使用氢解反应时，本反应可在醇溶剂(甲醇等)中，氢气氛存在的情况下以钯炭为催化剂进行。反应条件为，例如，室温-6(TC进行l-24小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。使用酸进行此反应时，醇溶剂(甲醇等)或混合溶剂为溶剂，反应条件为，例如，室温-10(TC进行30分钟-12小时。反应结束后，根据常规方法进行纯化等步骤得到目标产物。当R3和R4—个是氢原子，另一个是具有1-4个碳原子的烃基时，可使用相似的方法进行合成反应。13)本发明中，式(I)化合物中R是P(=0)(0H)2，R3和R4是具有l-4个碳原子的烃基，可用以下化合物代替(XIII-1)来合成，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R/'和R/是具有1-4个碳原子的烃基，X，Y，Z，R"R2和A等符号的含义与分子式(I)的定义相同，作为起始原料，根据相似方法，省略方案(XIII)的第一步骤。14)当本发明的化合物存在不对称中心时，则该化合物优选是特殊的光学活性形式。可通过HPLC光学离析法或相应手性消旋物超临界流体色谱法(SFC)获得光学活性形式。光学离析的时间不是限定的，可以获得一个有不对称中心的化合物。作为光学离析时间选择的一个特例，可提及本发明的化合物当式(I)中R是氢原子时自身的光学离析。当中间体被用于光学离析，可提及例如，方案(II)中的酚中间体(II-7)阶段的光学离析。光学离析的反应条件是，例如，在己烷和醇(如乙醇等)中加入碱(如三乙胺等)作为HPLC的流动相；在二氧化碳和醇的流动相加入二乙胺等碱进行SFC。在适合的溶剂(水、醇、酯等)中，本发明的化合物经酸处理后可得到酸和盐。此外，用水、水包溶剂或其它溶剂处理，可使本发明获得的化合物转化成水化物和溶剂化物。本发明所提供的化合物可用于自身免疫病的治疗和预防(例如风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣或是I型糖尿病等)；哺乳动物组织移植术后及随访期间排异反应的预防和抑制(包括各种器官移植，例如心脏、肾脏、肺、骨髓、角膜、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、脂髓、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等)，包括人类、狗、猫、鼠、牛、马、猪、猴子等等；或骨髓移植后抗宿主病的治疗和抑制或过敏性疾病的治疗和预防(特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘等)。用药对象是包括人类、狗、猫、鼠、牛、马、猪、猴子等的哺乳类动物。本发明说明书中所提到了"预防"一词，其含义是对尚未发病、未出现机能紊乱或发病症状的个体使用本发明的胺化合物或将其包括内的组合药物。另外，"治疗"一词指对已经发病、已出现机能紊乱或发病症状的个体使用本发明的胺化合物或将其包括内的组合药物。这样，对已经发病、已出现机能紊乱或发病症状的个体用药以阻止病情的恶化、发作或复发是"治疗"一词的内在含义。当本发明所发明的胺化合物作为临床药剂时，可以作为药剂成分通过口服或非肠道服用的方法施药，将本发明的胺化合物与药物载体(赋形剂、粘合物、分解质、矫正剂、香料、浮华剂、稀释剂、增溶剂等等)相结合可将其制作成药剂(口服制剂、注射针剂等)。可根据常规方法将药物的成分制备成合适的药物制剂。在本发明说明书中，非肠道给药的方法包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、滴注或其它相关给药方法(皮吸收给药法、经眼给药法、肺间，支气管间给药法、经鼻给药法或直肠内给药法等)。可根据给药对象和具体的给药方式将本发明的化合物和适当的载体组合在一起。但是，要根据给药对象的各种特性，例如年龄、体重、一般体征、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率及治疗期间的病情等，最终决定给药的剂量。本发明发明的胺化合物的给药剂量要根据给药对象的年龄、体重、一般体征、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、治疗期间的病情等，并考虑其他可能因素来最终决定。本发明所发明的化合物对于心率没有影响，是安全可靠的。同时，每日所用剂量应根据病人的体重、药物的种类、给药方式等具体因素来决定。例如，就肠胃外投药而言，大约0.01-50毫克/病人/天(皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮吸收给药法、经眼给药法、肺间，支气管间给药法、经鼻给药法或直肠内给药法)，口服给药时则为约0.01-150毫克/病人/天。34实施例下面参考具体例子详细解释本发明，其并非用于限制本发明。参考实施例1(5-甲酸基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(1-1)(5-羟甲基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环_5-基)氨基甲酸t-丁基酯的合成(参考实施例化合物1-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(2克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中，并加入2，2-二甲氧基丙烷(7.8毫升)和一水化p-甲苯磺酸(229毫克)，在室温下搅拌15小时；然后加入三乙胺(9.5毫升)，甲醇(20毫升)及二-t-丁基-二碳酸酯(4.17克)，在室温下搅拌12小时；向反应混合物中加入水后用乙酸乙酯萃取混合物，然后用水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂获得无色固体状的目标产物3.11克。工H-NMR(CDC13)S(ppm):1.44(3H，s)，1.46(12H，s)，3.73(2H，d，J=6.4Hz)，3.80(2H，d，J=11.6Hz)，3.84(2H，d，J=11.6Hz)，4.20(1H，brs)，5.32(1H，brs)(1-2)(5-甲酸基—2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯的合成(参考实施例化合物1-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将参考实施例化合物1-1(2.96克)溶解到二甲亚砜(50毫升)，并加入三乙胺(11毫升)和三氧化硫吡啶化合物(5.4克)，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水后用乙酸乙酯萃取混合物，用水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用乙醚洗涤残留物获得无色粉末状的目标产物2.4克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.46(15H，s)，3.96(2H，d，J=11.7Hz)，4.07(2H，d，J=11.7Hz)，5.54(1H，brs)，9.64(1H，s).参考实施例2{5-[2-(4-羟基-3_三氟甲基苯基)乙基]_2，2_二甲基_1，3_二氧六环_5-基}氨基甲酸t-丁基酯(2-l)4-氟-3-三氟甲基苯甲酸节基酯的合成(参考实施例化合物2-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将4-氟-3-氟甲苯甲酸(100克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(40035;升)中，冰浴条件下加入碳酸钾(199克)和苄基溴(84.0克)后，在冰浴条件下搅拌20分钟，室温下继续搅拌2小时。向反应混合物中加入水后用乙酸乙酯萃取混合物，用水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用乙醚洗涤残留物获得呈浅黄色油状的目标产物144克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):5.38(2H，s)，7.27(1H，t，J=9.3Hz)，7.35-7.46(5H，m)，8.27(1H，m)，8.35(1H，dd，J=6.8，1.8Hz)(2-2)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸苄基酯的合成(参考实施例化合物2-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将苯甲醇(52.0克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(300毫升)中，在冰浴条件下加入氢化钠(60%，20.2克)后，在冰浴条件下搅拌50分钟。加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(400毫升)中的参考实施例化合物2-1(144克)后，在冰浴条件下将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水后用乙酸乙酯萃取混合物，用水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用乙醚洗涤残留物获得浅黄色油状的目标产物(和氢化钠中的矿物质油相混合)198克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):5.26(2H，s)，5.35(2H，s)，7.06(lH，d，J=8.8Hz)，7.31-7.45(IOH，m)，8.18(1H，dd，J=8.8，2.OHz)，8.32(1H，d，J=2.OHz).(2-3)4-节氧基-3-三氟甲基苯甲醇的合成(参考实施例化合物2-3)将参考实施例化合物2-2(198克)溶解到四氢呋喃(1000毫升)中，加入硼氢化锂(15.7克)后在冰浴下搅拌3小时。冷却后加入硼氢化锂(4.0克)，继续回流加热3小时。冰浴后加入水(500毫升)以终止反应。将反应混合物加入水中，随后用浓盐酸进行中和反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁进行干燥。减压蒸干溶剂后，在135t:条件下，用真空泵将矿物油和苯甲醇从获得的混合物中移除。再将己烷加入到残留物中，经过滤收集到白色粉末状目标产物99.2克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.62(1H，t，J=5.7Hz)，4.66(2H，d，J=5.7Hz)，5.20(2H，s)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.30-7.33(1H，m)，7.38(2H，t，J=7.4Hz)，7.44(2H，d，J=7.4Hz)，7.46(1H，dd，J=8.5，2.0Hz)，7.61(lH，d，J=2.0Hz).(2-4)4-苄氧基-3-三氟甲基苄基氯的合成(参考实施例化合物2-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将2-3反应所获得的参考实施例化合物99.2克溶解到二氯甲烷(900毫升)中，在冰浴下加入三苯基膦(102克)和N-氯代琥珀酰亚胺(49.3克)后，在冰浴条件下搅拌40分钟，在室温下继续搅拌1小时。水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁进行干燥。减压蒸发溶剂，加入乙醚(500毫升)，经过滤将初始三苯基膦氧化物沉淀去除。并用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-4:i)纯化滤出液浓縮物，获得无色油状目标产物99.5克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):4.56(2H，s)，5.20(2H，s)，7.Ol(lH，d，J=8.6Hz)，7.31—7.34(1H，m)，7.39(2H，t，J=7.4Hz)，7.43(2H，d，J=7.4Hz)，7.48(1H，dd，J=8.6，2.OHz)，7.62(1H，d，J=2.OHz).(2_5)(4-苄氧基-3-三氟甲基苄基)_三苯基氯化磷的合成(参考实施例化合物2-5)将从参考实施例化合物2-4获得的99.0克溶解到甲苯(450毫升)中，加入三苯基膦(90.7克)后回流8小时。冷却后，经过滤收集反应混合物中的粉末，乙醚洗涤后得到白色粉末132克。浓縮母液后加入甲苯(200毫升)后重复以上操作，目标化合物31.0克。母液经相同的处理后还可获得目标产物12.3克，总计产率为176克。力-NMR(DMSO-de)S(ppm):5.17(2H，d，J=15.1Hz)，5.23(2H，s)，7.02-7.04(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.38-7.42(4H，m)，7.65-7.70(6H，m)，7.72-7.78(6H，m)，7.90-7.94(3H，m).(2-6){5-[2-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯的合成(参考实施例化合物2-6)参考实施例化合物2-5(70.3克)溶解到四氢呋喃(500毫升)中，加入t_丁醇钾13.0克后搅拌1小时。在冰浴条件下，将溶于四氢呋喃(500毫升)中的参考实施例化合物1-2(15.0克)逐滴加入到反应混合物中，并在冰浴条件下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:1)纯化残留物，获得31.0克{5-[2-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯浅黄色油状物。所获得几何异构体的比率为E:Z=l:6，将浅黄色油状物溶解到乙酸乙酯(200毫升)，加入10%钯炭(3.OO克)后，在氢气氛存在的情况下，室温搅拌混合物7小时。用氮清洗反应容器后过滤，浓縮滤过液后用二异丙醚洗涤，获得无色粉末状目标产物22.3克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.91—1.98(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.6Hz)，3.89(2H，d，J=11.6Hz)，5.02(1H，brs)，375.52(1H，brs)，6.86(1H，d，J=8.2Hz)，7.22(1H，dd，J=8.2，1.7Hz)，7.29(1H，d，J=1.7Hz).实施例12-氨基-2-{2-[3-氰基-4-(3_苯基丙氧基)苯基]乙基}丙烷_1，3_二醇盐酸盐(l-l)5-溴-2-(3-苯基丙氧基)苄腈的合成(化合物1-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>3-苯丙醇2.17克溶于N，N-二甲基甲酰胺(32毫升)中，室温下加入氢化钠(60%，0.638克)，搅拌1小时后，加入5-溴-2-氟苄腈(1.60克)，在40-5(TC下继续搅拌3小时。向反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得无色油状目标产物2.30克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.13—2.20(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.6Hz)，4.03(2H，t，J=6.4Hz)，6.78(1H，d，J=8.8Hz)，7.19—7.22(3H，m)，7.27—7.30(2H，m)，7.57(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.66(1H，d，J=2.4Hz)(1-2)(5-{2_[3_氰基_4_(3_苯基丙氧基)苯基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物1-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在70。C条件下，化合物1-1(0.720克)，(5-乙炔基_2，2_二甲基_1，3_二氧六环-5_基}氨基甲酸t-丁基酯(0.634克)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(0.050克)，双(乙腈)氯化钯(II)(0.009克)和碳酸铯(0.855克)在乙腈(8.7毫升)中，7(TC搅拌7小时。其中(5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯是根据已知方法合成的(例如Tetrahedronvol.57(2001)6531-6538页)。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物，饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得(5_{2-[3-氰基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]乙炔基}_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯浅棕色的固体。将此固体溶解到乙酸乙酯(5毫升)，加入10%钯炭(具有50%水，0.044克)，在氢气氛存在的条件下，室温搅拌混合物3小时。将滤过液浓縮后获得棕色油状的目标产物0.408克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.92—1.96(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.49—2.53(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.2Hz)，3.68(2H，d，J=11.2Hz)，3.86(2H，d，J=11.2Hz)，4.01(2H，t，J=6.4Hz)，4.97(1H，s)，6.80(1H，d，J=8.8Hz)，7.17-7.22(3H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.35(1H，d，J=2.OHz)(1-3)2-氨基-2-{2_[3_氰基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物l-3)NH2HCI将化合物1-2(0.408克)溶解到乙醇(3毫升)和四氢呋喃(2毫升)的混合溶剂中，加入一水化P-甲苯磺酸(0.028克)后在室温下搅拌4.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得油状的去保护的縮醛化合物1-2。向此油状物中加入含有二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)后室温搅拌2小时，经过滤收集沉淀并干燥后获得白色粉末状目标产品0.104克。MS(ESI)m/z:355[M+HrH-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.74-1.78(2H，m)，2.03—2.08(2H，m)，2.54—2.61(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.6Hz)，3.51(4H，d，J=4.8Hz)，4.09(2H，t，J=6.OHz)，5.37(2H，t，J=4.8Hz)，7.15-7.22(4H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.48(1H，d，J=8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.85(3H，brs).实施例22-氨基-2-{2-[3-氰基_4_(4-苯基丁氧基)苯基]乙基}丙烷_1，3_二醇盐酸盐(2-l)5-溴-2-(4-苯基丁氧基)苄腈(化合物2-l)的合成CN将4-苯基丁醇(0.834克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入氢化钠(60%，0.638克)。搅拌30分钟后加入5-溴-2-氟苄腈(0.640克)，在40-5(TC条件下，继续搅拌4小时。反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得无色油状的目标产物1.04克。^-NMR(CDCl3)S(卯m):1.81—1.89(4H，m)，2.70(2H，t，J=6.8Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，6.80(1H，d，J=9.2Hz)，7.16-7.20(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.58(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.64(1H，d，J=2.4Hz)(2-2)(5-{2_[3_氰基_4_(4_苯基丁氧基)苯基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物2-2)将化合物2-1(0.544克)，(5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5_基}氨基甲酸t-丁基酯(0.459克)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(0.36克)，双(乙腈)氯化钯(II)(0.007克)和碳酸铯(0.538克)溶解到乙腈(8.3毫升)中，在70-80°C39条件下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得黄色油状物(5-{2-[3-氰基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙基}_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯。将此油状物溶解到乙酸乙酯(6毫升)中，加入10%钯炭(含有50%水，0.080克)，在氢气氛存在的条件下，室温搅拌混合物3.5小时。将溶液过滤，滤过液浓縮后获得浅黄色粉末状的目标产物O.519克。力-腿(CDCl3)S(ppm):1.42(3H，s)，1.43(3H，s)，1.46(9H，s)，1.84-1.86(4H，m)，1.91—1.96(2H，m)，2.48—2.53(2H，m)，2.69(2H，t，J=6.8Hz)，3.67(2H，d，J=11.6Hz)，3.86(2H，d，J=11.6Hz)，4.03(2H，t，J=5.6Hz)，4.97(1H，s)，6.82(1H，d，J=8.8Hz)，7.15-7.21(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.30(1H，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J=2.0Hz).(2-3)2-氨基-2-{2-[3_氰基-4-(4_苯基丁氧基)苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物2-3)的合成将化合物2-2(0.519克)溶解到乙醇(5毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合溶剂中，加入一水化p-甲苯磺酸(0.035克)后在室温下搅拌3.5小时，再在50-6(TC下继续搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，饱和盐水洗涤后以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得油状的去保护基的縮醛化合物2-2。向此油状物中加入具有二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)后室温搅拌8小时，经过滤收集沉淀并干燥后获得黑棕色粉末的目标产物0.164克。MS(ESI)m/z:369[M+H]'H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.73—1.78(6H，m)，2.54—2.59(2H，m)，2.65(2H，t，J=6.8Hz)，3.51(4H，d，J=5.2Hz)，4.10—4.14(2H，m)，5.36(2H，t，J=5.2Hz)，7.15-7.22(4H，m)，7.27(1H，m)，7.28(1H，d，J=8.8Hz)，7.48(1H，dd，J=8.8，2.OHz)，7.54(1H，d，J=2.OHz)，7.82(3H，brs).实施例32-氨基-2-{2-[4-(4-环己基丁氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(3-l)4'-甲氧基-3'-三氟甲乙酰苯的合成(化合物3-l)在冰浴条件下，将甲氧化钠(7.21克)加入到4'-氟_3'-三氟甲乙酰苯(25.0克)的N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)溶液中，在冰浴条件下搅拌2小时后在室温下继续搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。拥饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，再经减压蒸发溶剂溶剂可得到棕色固体状的目标产物24.3克。工H-NMR(CDC13)S(ppm):2.59(3H，s)，3.99(3H，s)，7.06(1H，d，J=8.7Hz)，8.14(1H，dd，J图2HCICF340=2.1，8.7Hz)，8.19(1H，d，J(化合物3-2)的合成2.1Hz).(3-2)4'-甲氧基-3'-三氟甲基苯甲酰甲基溴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将三溴化吡啶(90%，39.6克)加入化合物3-1(24.3克)的乙酸(120毫升)溶液中，在5(TC下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水后用乙酸乙酯萃取。用1M氢氧化钠溶液，饱和氯化铵和饱和盐水洗涤有机层。以无水硫酸镁干燥有机层后，再经减压蒸发溶剂可得到棕色固体目标产物34.2克。力-腿(CDCl3)S(卯m):4.01(3H，s)，4.39(2H，s)，7.09(1H，d，J=8.7Hz)，8.18(1H，dd，J=2.2，8.7Hz)，8.23(1H，d，J=1.9Hz)(3—3)2-乙酰胺-2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙基酯(化合物3-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(20.l克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IOO毫升)，并在冰浴条件下分两份加入氢化钠(60%，4.07克)后，在冰浴条件下搅拌30分钟。向该溶液中加入溶有化合物3-2(33.0克)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液，继续搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法获得棕色油状目标产物31.8克。^-NMR(CDCl》S(ppm):1.25(6H，t，J=7.1Hz)，1.97(3H，s)，3.98(3H，s)，4.22(2H，s)，4.27(4H，dq，J=2.4，7.lHz)，7.05(1H，d，J=8.7Hz)，7.09(1H，brs)，8.13(1H，dd，J=2.2，8.7Hz)，8.20(1H，d，J=2.OHz).(3-4)2-乙酰胺-2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二乙基酯(化合物3-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将化合物3-3(31.5克)溶解到三氟乙酸(230毫升)中，加入三乙基硅烷(116毫升)后在7(TC下搅拌13小时。减压下浓縮反应化合物，并向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。氢氧化钠和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法获得化合物3-4和本反应底物的混合物，该混合物为黄色油状物。将此油状物溶解到三氟乙酸(230毫升)，加入三乙基硅烷(116毫升)后在7(TC下搅拌12小时。减压下浓縮反应混合物，并向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。氢氧化钠和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后将乙醚加入到残留物中，经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末7.91克。经减压蒸发溶剂其它母液，并经硅胶柱层析法纯化残留物获得产物4.29克，总计产率为12.2克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.25(6H，t，J=7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.44—2.48(2H，m)，2.62—2.68(2H，m)，3.87(3H，s)，4.15-4.27(4H，m)，6.78(1H，brs)，6.90(1H，d，J=8.4Hz)，7.27(1H，dd，J=2.0，8.4Hz)，7.32(lH，d，J=2.0Hz).(3_5)N_[1，1-二(羟甲基)_3-(4_甲氧基-3-三氟甲基苯基)丙烷基]乙酰胺(化合物3-5)的合成将化合物3-4(12.2克)溶解到乙醇(200毫升)和水(40毫升)中，加入氯化钙(6.46克)。在冰浴条件下分两次加入硼氢化钠(4.40克)，在冰浴条件下搅拌3小时后，在室温下继续搅拌20小时。冰浴下加入1M盐酸溶液(300毫升)，减压下浓縮反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥有机层后，再经减压蒸发溶剂可得到白色泡沫9.88克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.92-1.96(2H，m)，2.02(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，3.57(2H，brs)，3.64(2H，brd，J=11.6Hz)，3.85(2H，brd，J=11.6Hz)，3.87(3H，s)，5.94(1H，brs)，6.92(1H，d，J=8.5Hz)，7.32(1H，dd，J=1.9，8.5Hz)，7.37(1H，d，J=1.9Hz)(3-6)[3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)_1，1_二(羟甲基)丙基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物3-6)的合成-701:下，将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(116毫升)逐滴加入到溶有化合物3-5(9.70克)的二氯甲烷(90毫升)的溶液中。将混合物加热至Ot:，搅拌l小时，冰浴下继续搅拌2小时。逐步加入冰浴冷却的甲醇(200毫升)后减压下浓縮混合物。将残留物溶解到乙醇(50毫升)中，加入浓盐酸(50毫升)后7(TC下搅拌1小时。减压蒸发溶剂反应混合物，将残留物溶解到N，N-二异丙基乙胺(12.6毫升)的甲醇(80毫升)溶液中，加入冰冷却的二_t-丁基_二碳酸酯(6.94克)，冰浴条件下搅拌2小时后，在室温下继续搅拌4小时。加入饱和二碳酸酯(500毫升)，减压下浓縮反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和碳酸氢钠水溶液或盐水洗涤后以无水硫酸镁进行干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物，获得无色油状的目标产物2.15克？H-NMR(CDCgS(卯m):1.46(9H，s)，1.84-1.89(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.26(2H，brs)，3.66(2H，dd，J=5.9，11.4Hz)，3.87(2H，dd，J=5.2，11.4Hz)，5.04(1H，brs)，5.58(1H，brs)，6.87(1H，d，J=8.4Hz)，7.23(1H，dd，J=1.8，8.4Hz)，7.30(1H，d，J=1.8Hz).(3-7)4-溴丁基环己烷(化合物3-7)的合成将4-环己烷基-l-丁醇(5.00克)溶解到二氯甲烷(IOO毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(9.15克)和N-溴化琥珀酰亚胺(6.21克)后，在冰浴条件下搅拌1小时后，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦，经硅胶柱层析法纯化滤过液获得无色油状的目标产物6.30克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):0.80-0.96(2H，m)，1.10-1.35(6H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.60—1.77(5H，m)，1.82—1.92(2H，quint，J=7.OHz)，3.41(2H，t，J=7.0Hz).(3-8){3-[4-(4-环己基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]-1，1-二(羟甲基)丙基}氨基甲酸t-丁基酯(化合物3-8)的合成将化合物3-6(360毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(262毫克)和化合物3-7(250毫克)，在8(TC条件下搅拌6小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状的目标产物520毫克。力-腿(CDCl3)S(ppm):0.81-0.94(2H，m)，1.10-1.50(6H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.45(9H，s)，1.61—1.82(7H，m)，1.83—1.89(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，3.24(2H，brs)，3.62—3.68(2H，m)，3.85—3.90(2H，m)，4.00(2H，t，J=6.4Hz)，5.02(1H，brs)，6.89(1H，d，J=8.4Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.8Hz).(3-9)2-氨基-2-{2-[4-(4-环己基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物3-9)的合成43NH2HCI将化合物3-8(520毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)中，加入具有二氧六环的盐酸(4摩尔/升，5毫升)，室温下搅拌12小时。浓縮反应混合物，用乙醚洗涤残留物后获得白色粉末状的目标产物410毫克。MS(ESI)m/z:418[M+H]力-NMR(CD30D)S(卯m):0.88-0.99(2H，m)，1.15-1.31(6H，m)，1.46-1.55(2H，m)，1.60-1.81(7H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.69(4H，s)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，7.07(1H，d，J=8.5Hz)，7.39-7.45(2H，m).实施例42-氨基-2-{2-[4-(4-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷_1，3-二醇盐酸盐(4-1){1，1-二(羟甲基)-3-[4-(4-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]丙基}氨基甲酸t-丁基酯(化合物4-l)的合成将化合物3-6(350毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(255毫克)和4-苯丁基溴(235毫克)后在8(TC下搅拌6小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状的目标产物490毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.45(9H，s)，1.81-1.90(6H，m)，2.57—2.62(2H，m)，2.64—2.70(2H，m)，3.24(2H，brs)，3.63—3.68(2H，m)，3.84-3.90(2H，m)，4.00(2H，t，J=6.4Hz)，5.02(1H，brs)，6.87(1H，d，J=8.5Hz)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.36(1H，brs).(4-2)2-氨基-2-{2-[4-(4_苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(4-2)的合成NH2HCI将4-l(490毫克)溶解到二氯甲烷(7毫升)中，加入含二氧六环的盐酸(4摩尔/升，5毫升)中，室温下搅拌12小时。浓縮反应混合物，用乙醚洗涤残留物后获得白色粉末370毫克。MS(ESI)m/z:412[M+H]^-NMR(CD30D)S(卯m):1.79-1.84(4H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.64-2.72(4H，m)，3.69(4H，s)，4.06(2H，t，J=5.4Hz)，7.06(1H，d，J=8.5Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.45(1H，brs).44实施例52-氨基-2-{2-[4-(5-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷_1，3-二醇盐酸盐(5-1){1，1_二(羟甲基)-3-[4-(5-苯基戊氧基)-3-三氟甲基苯基]丙基}氨基甲酸t-丁基酯(化合物5-1)的合成将化合物3-6(380毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(277毫克)和5-苯丁基溴(281毫克)后在8(TC下搅拌6小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物560毫克。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.45(9H，s)，1.45-1.59(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.79—1.91(4H，m)，2.57—2.68(4H，m)，3.25(2H，brs)，3.63—3.68(2H，m)，3.84-3.90(2H，m)，4.00(2H，t，J=6.4Hz)，5.02(1H，brs)，6.88(1H，d，J=8.5Hz)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.36(1H，brs).(5-2)2-氨基-2-{2-[4-(5_苯基戊氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物5-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将5-1(560毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)中，加入含二氧六环的盐酸(4摩尔/升，5毫升)中，室温下搅拌12小时。浓縮反应混合物，用乙醚洗涤残留物后获得白色粉末410毫克。MS(ESI)m/z:426[M+H]^-NMR(CD30D)S(卯m):1.48-1.60(2H，m)，1.64-1.75(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.92—1.96(2H，m)，2.60—2.71(4H，m)，3.68(4H，s)，4.04(2H，t，J=6.2Hz)，7.06(1H，d，J=8.4Hz)，7.12-7.20(3H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.41(1H，d，J=8.4Hz)，7.45(1H，d，J=1.7Hz).实施例62-氨基-2-{2-[4-(3-节氧基节氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(6-l)3-苄氧基苯甲基溴(6-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将3-苄氧基苯甲醇(5.00克)溶解到二氯甲烷(70毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(6.52克)和N-溴代琥珀亚胺(4.43克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌4小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦，经硅胶柱层析法纯化滤过液获得无色油状的目标产物5.75克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):4.46(2H，s)，5.07(2H，s)，6.89—6.93(1H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.32-7.38(5H，m).(6-2)(5-{2_[4-(3-节氧节甲基)-3-三氟甲基苯基1]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷基-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物6-2)的合成将参考实施例化合物2-6(510毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物6-1(396毫克)后在8(TC下搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状的目标产物810毫克。丄謹R(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.92—1.98(2H，m)，2.51—2.57(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.98(1H，brs)，5.07(2H，s)，5.13(2H，s)，6.91(1H，d，J=8.6Hz)，6.92(1H，d，J=8.OHz)，7.05(1H，d，J=7.5Hz)，7.09(1H，s)，7.24-7.48(8H，m).(6-3)2_氨基-2-{2-[4-(3-节氧基节氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物6-3)的合成NH2HCI12将化合物6-2(810毫克)溶剂到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)，混合物在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物620毫克。MS(ESI)m/z:476[M+H]^-NMR(CD30D)S(卯m):1.88—1.93(2H，m)，2.63—2.68(2H，m)，3.67(4H，s)，5.08(2H，s)，5.18(2H，s)，6.93(1H，dd，J=8.4，2.4Hz)，7.02(1H，d，J=7.6Hz)，7.09(1H，brs)，7.12(1H，d，J=8.4Hz)，7.25-7.44(7H，m)，7.49(1H，d，1.9Hz).实施例72-氨基-2-{2-[4-(3-苯氧基节氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(7-1)(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯氧基节氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物7-l)的合成o将参考实施例化合物2-6(510毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和3-苯氧基苄基氯(0.271毫升)，在8(TC下搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状的目标产物850毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.6Hz)，3.89(2H，d，J=11.6Hz)，4.98(1H，brs)，5.11(2H，s)，6.89-7.18(8H，s)，7.24-7.40(4H，m)(7-2)2-氨基-2-{2_[4-(3-苯氧基苄氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物7-2)的合成图2HCI将化合物7-1(850毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在80°C下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状的目标产物603毫克。MS(ESI)m/z:462[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.89-1.94(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.68(4H，s)，5.18(2H，s)，6.90—6.99(3H，m)，7.06—7.20(4H，m)，7.31—7.38(3H，m)，7.41(1H，dd，J=8.4，1.8Hz)，7.48(1H，d，J=1.8Hz).实施例82-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷_1，3-二醇盐酸盐(8-1)(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物8-l)的合成o将参考实施例化合物2-6(540毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(533毫克)和3-苯丙基溴(0.235毫升)后在8(TC下搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，47再经减压蒸发溶剂获得无色油状的目标产物740毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.6Hz)，3.89(2H，d，J=11.6Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.98(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.18—7.22(3H，m)，7.24—7.31(3H，m)，7.37(1H，d，J=2.OHz)(8-2)2-氨基-2-{2_[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物8-2)的合成NH2HCI将化合物8-1(740毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(3毫升)在80°C下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末540毫克。MS(ESI)m/z:398[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.90-1.95(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.4Hz)，3.68(4H，s)，4.01(2H，t，J=6.OHz)，7.23(1H，d，J=8.5Hz)，7.12-7.28(5H，m)，7.40(1H，dd，J=8.5，1.6Hz)，7.48(1H，d，J=1.6Hz).实施例92-氨基-2-{2-[4-(3-环己基丙氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐(9-l)3-溴丙基环己烷(化合物9-l)的合成Br将3-环己基-1-丙醇(5.00克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴下加入三苯基膦(10.2克)和N-溴化琥珀酰亚胺(6.90克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌1小时。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过浓縮液获得无色油状目标产物7.17克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.81-0.96(2H，m)，1.10-1.45(6H，m)，1.60-1.78(5H，m)，1.82-1.92(2H，quint，J=7.OHz)，3.39(2H，t，J=7.OHz).(9-2)(5-{2-[4-(3-环己基丙基)-3-三氟甲基苯基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二氧六环_5_基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物9-2)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物9-1(293毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物740毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):0.81-0.95(2H，m)，1.10_1.39(7H，m)，1.42(3H，s)，1.44(3H，m)，1.47(9H，s)，1.61_1.84(6H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.51—2.57(2H，m)，3.68(2H，d，J=11.7Hz)，3.87(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=6.4Hz)，4.98(1H，brs)，6.87(1H，d，J=8.5Hz)，7.25—7.28(1H，m)，7.34(1H，d，J=1.9Hz).(9-3)2-氨基-2-{2-[4-(3-环己基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐NH2HCI将化合物9-2(760毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(3毫升)在80°C下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末525毫克。MS(ESI)m/z:404[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):0.88-0.98(2H，m)，1.15-1.33(4H，m)，1.34-1.41(2H，m)，1.61-1.83(7H，m)，1.89—1.96(2H，m)，2.63—2.68(2H，m)，3.68(4H，s)，4.03(2H，t，J=6.2Hz)，7.07(1H，d，J=8.4Hz)，7.41(1H，dd，J=8.4，1.7Hz)，7.45(1H，d，J=1.7Hz).实施例102-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(10-1)1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯(化合物10-1)的合成将3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(5.00克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(8.86克)和N-溴代琥珀亚胺(5.94克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌5小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液，获得无色油状的目标产物990毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.14(2H，quint，J=6.5Hz)，2.72(2H，t，J=7.2Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，3.78(3H，s)，6.84(2H，d，J=8.6Hz)，7.11(2H，d，J=8.6Hz)(10-2)[5-(2-{4_[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物10-2)的合成49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物10-1(327毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得棕色油状目标产物730毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.78(3H，s)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=6.OHz)，4.98(1H，brs)，6.81—6.85(3H，m)，7.11(2H，d，J=8.6Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.8Hz)(10-3)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物10-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将化合物10-2(730毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末目标产物550毫克。MS(ESI)m/z:428[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.80(2H，m)，1.91—2.02(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.4Hz)，3.50(4H，brs)，3.71(3H，s)，4.03(2H，t，J=5.8Hz)，5.34(2H，brs)，6.84(2H，d，J=8.2Hz)，7.10(2H，d，J=8.2Hz)，7.15(1H，d，J=8.4Hz)，7.43(1H，d，J=8.4Hz)，7.47(1H，brs)，7.68(3H，brs).实施例112-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(11-1)3-(4-三氟甲基苯基)-1-丙醇(化合物ll-l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将4-三氟甲基苯乙烯酸(IO.O克)溶解到甲醇(20毫升)和四氢呋喃(50毫升)中，加入10%钯炭(5.00克)，氢气氛条件下室温搅拌10小时。用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后获得无色粉末10.5克。将此白色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，在冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，59.5毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌30分钟，室温下继续搅拌16小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物9.53克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.54(1H，brs)，1.87—1.94(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，7.31(2H，d，J=8.OHz)，7.54(2H，d，J=8.OHz)(11-2)1-(3-溴丙基)+三氟甲基苯(化合物ll-2)的合成将化合物11-1(9.53克)溶解到二氯甲烷(100毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(13.3克)和N-溴代琥珀亚胺(8.97克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(200毫升)，经过滤去除沉淀的苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物10.1克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.18(2H，quint，J=7.4Hz)，2.85(2H，t，J=7.4Hz)，3.39(2H，t，J=6.4Hz)，7.32(2H，d，J=8.OHz)，7.55(2H，d，J=8.0Hz).(11-3)[2，2-二甲基-5-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物ll-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物11-2(382毫克)后在8(TC下搅拌2.5小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物800毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.25—7.32(3H，m)，7.38(1H，d，J=1.6Hz)，7.53(2H，d，J=8.1Hz)(11-4)2-氨基-2-(2-{3_三氟甲基+[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物ll-4)的合成NH2HCI12将化合物11-3(800毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物592毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73-1.79(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.06(2H，t，J=6.1Hz)，5.36(2H，t，J=4.8Hz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42—7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.2Hz)，7.78(3H，brs).实施例12.2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(12-1)3-(3-三氟甲基苯基)-1-丙醇(化合物12-1)的合成将3-三氟甲基苯乙烯酸(IO.O克)溶解到甲醇(50ml)和四氢呋喃(30毫升)中，加入10%钯炭(5.00克)，氢气氛条件下室温搅拌11小时。用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后获得无色粉末10.4克。将此白色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，在冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，60.2毫升)溶液后搅拌30分钟，室温下继续搅拌16小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物9.00克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.56(1H，brs)，1.87-1.95(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，t，J=6.4Hz)，7.38—7.48(4H，m).(12-2)1-(3-溴丙基)-3-三氟甲基苯(化合物12-2)的合成将化合物12-1(9.00克)溶解到二氯甲烷(80毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(12.8克)和N-溴代琥珀亚胺(8.63克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(200毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物8.59克。"H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.17-2.23(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.40(2H，t，J=6.4Hz)，7.38-7.49(4H，m).(12-3)[2，2_二甲基_5-(2-{3_三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物12-3)的合成52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物11-2(382毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物810毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.6Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.4Hz)，7.25—7.28(1H，m)，7.35—7.40(3H，m)，7.45(2H，brs).(12-4)2-氨基_2-(2-{3_三氟甲基_4-[3-(3_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物12-4)的合成将化合物12-3(810毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物600毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.71-1.76(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.49(4H，brs)，4.05(2H，t，J=6.OHz)，5.29(2H，brs)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=1.5Hz)，7.50-7.58(4H，m).实施例132-氨基-2-(2-{4-[3-(4_甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(13-1)3-(4-甲基苯基)-1-丙醇(化合物13-1)的合成在冰浴条件下，将氢化铝锂(585毫克)和四氢呋喃(50毫升)的悬浮液逐滴加入溶有4-甲基苯乙烯酸(1.00克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，在冰浴条件下搅拌1.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为无色油状物1.05克。将无色油状物溶解到乙酸乙酯(30毫升)中，加入10%钯炭(200毫克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后可得到无色油状目标产物690毫克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.22(1H，brs)，1.84—1.92(2H，m)，2.31(3H，s)，2.67(2H，t，J=7.5Hz)，3.67(2H，t，J=6.1Hz)，7.09(4H，s)(13-2)1-(3-溴丙基)+甲基苯(化合NH2HCI物13-2)的合成将化合物13-1(690毫克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(13.3克)和N-溴代琥珀亚胺(899毫克)，在冰浴条件下后搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物830毫克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.11-2.18(2H，m)，2.32(3H，s)，2.74(2H，t，J=7.5Hz)，3.67(2H，t，J=6.6Hz)，7.07—7.11(4H，m).(13-3)[2，2_二甲基-5-(2-{4-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环_5_基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物13-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物13-2(305毫克)后在80°C下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物790毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.07—2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.57(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=6.1Hz)，4.98(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.09(4H，brs)，7.23-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=2.OHz).(13-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物13-4)的合成将化合物13-3(790毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物540毫克。MS(ESI)m/z:412[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.78(2H，m)，1.96—2.04(2H，m)，2.25(3H，s)，2.58-2.63(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=3.3Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，5.35(2H，brs)，7.08(4H，s)，7.15(1H，d，J=8.7Hz)，7.43(1H，d，J=NH2HCI548.7Hz)，7.47(1H，brs)，7.71(3H，brs).实施例142-氨基-2-(2-{4-[3-(2_甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(14-1)3-(2-甲基苯基)-1-丙醇(化合物14-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在冰浴条件下，将2-甲基苯乙烯酸(3.00克)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.74克)和四氢呋喃(100ml)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌4.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为黄色油状物3.17克。将黄色油状物溶解到乙酸乙酯(30毫升)中，加入10%钯炭(500毫克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后可得到无色油状目标产物3.10克。工H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.26(1H，brs)，1.84—1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，2.70(2H，t，J=7.8Hz)，3.72(2H，t，J=6.2Hz)，7.08-7.20(4H，m)(14-2)1-(3-溴丙基)-2-甲基苯(化合物14-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将化合物14-1(3.10克)溶解到二氯甲烷(70毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(5.28克)和N-溴代琥珀亚胺(3.58克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状目标产物2.67克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.09-2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77(2H，t，J=7.8Hz)，3.72(2H，t，J=6.4Hz)，7.11-7.17(4H，m).(14-3)[2，2_二甲基-5-(2-{4-[3-(2-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环_5_基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物14-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物14-2(305毫克)后在80°C下搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物750毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.94—1.98(2H，m)，2.03—2.11(2H，m)，2.32(3H，s)，2.52-2.57(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.6Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.86(1H，d，J=8.5Hz)，7.09-7.16(4H，m)，7.28(1H，d，J=2.OHz)，7.37(1H，d，J=2.OHz).(14—4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(2-甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物14-4)的合成NH2HCI将化合物14-3(750毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物510毫克。MS(ESI)m/z:412[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.67—1.73(2H，m)，1.85—1.90(2H，m)，2.18(3H，s)，2.52-2.57(2H，m)，2.67(2H，t，J=7.8Hz)，3.45(4H，d，J=4.3Hz)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，5.30(2H，t，J=4.6Hz)，6.99—7.08(4H，m)，7.10(lH，d，J=8.4Hz)，7.37(1H，d，J=8.4Hz)，7.41(1H，d，J=1.7Hz)，7.74(3H，brs).实施例152-氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(15-1)3-(3-甲基苯基)-l-丙醇(化合物15-1)的合成在冰浴条件下，将3-甲基苯乙烯酸(3.00克)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.75克)和四氢呋喃(100ml)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌l小时，室温下继续搅拌15.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为黄色油状物2.97克。将黄色油状物溶解到乙酸乙酯(30毫升)中，加入10%钯炭(500毫克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=2:i-i:i)可得到无色油状目标产物1.88克。力-nmr(cdci》S(ppm):1.26(1H，brs)，1.85—1.93(2H，m)，2.33(3H，s)，2.67(2H，t，J=7.5Hz)，3.72(2H，t，J=6.4Hz)，6.99-7.02(3H，m)，7.18(1H，t，J=7.5Hz)(15-2)1-(3-溴丙基)-3-甲基苯(化合物15-2)的合成将化合物15-1(1.88克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.64克)和N-溴代琥珀亚胺(2.46克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物(己烷乙56酸乙酯=100:1)获得无色油状目标产物2.25克？H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.09-2.17(2H，m)，2.33(3H，s)，2.74(2H，t，J=7.4Hz)，3.40(2H，t，J=6.5Hz)，6.98-7.03(3H，m)，7.18(1H，t，J=7.4Hz).(15-3)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物15-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物15-2(305毫克)后在80°C下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物720毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.05—2.12(2H，m)，2.32(3H，s)，2.51-2.57(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.6Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.97(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，6.98-7.01(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.7Hz)(15-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物15-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将化合物15-3(720毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物530毫克。MS(ESI)m/z:412[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.78(2H，m)，1.97—2.03(2H，m)，2.26(3H，s)，2.58-2.63(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=3.9Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.34(2H，brs)，6.96—7.01(3H，m)，7.16(2H，t，J=7.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，d，J=1.6Hz)，7.69(3H，brs).实施例162-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(16-1)3-(3-甲氧基苯基)-l-丙醇(化合物16-1)的合成在冰浴条件下，将3-甲氧基苯乙烯酸(3.00克)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.60克)和四氢呋喃(80毫升)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌l小时，室温下继续搅拌15.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为黄色油状物2.75克。将黄色油状物溶解到乙酸乙酯(30毫升)中，加入10%钯炭(500毫克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=l:3-i:4)可得到无色油状目标产物2.oo克。力-nmr(cdc13)S(ppm):1.26(1H，brs)，1.86—1.93(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.6Hz)，3.68(2H，t，J=6.4Hz)，3.80(3H，s)，6.72—6.75(2H，m)，6.80(1H，d，J=7.6Hz)，7.18(1H，t，J=7.6Hz).(16-2)1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯(化合物16-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将化合物16-1(2.00克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.58克)和N-溴代琥珀亚胺(2.40克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌15小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状目标产物2.07克。力-NMR(CDCgS(卯m):2.13-2.20(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.40(2H，t，J=6.6Hz)，3.80(3H，s)，6.74—6.70(3H，m)，7.18-7.23(1H，m).(16-3)[5-(2-{4-[3-(3_甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物16-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物16-2(328毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物800毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.76(3H，s)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.98(1H，brs)，6.72-6.84(4H，m)，7.19(1H，t，J=7.5Hz)，7.24(1H，d，J=1.8Hz)，7.36(1H，d，J=1.8Hz)(16-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲氧基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物16-4)的合成将化合物16-3(800毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末目标产物560毫克。MS(ESI)m/z:428[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.78(2H，m)，1.99—2.05(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.4Hz)，3.51(4H，d，J=4.8Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，t，J=6.lHz)，5.34(2H，t，J=4.8Hz)，6.73—6.78(3H，m)，7.14—7.22(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.7Hz)，7.47(1H，brs)，7.69(3H，brs).实施例172-氨基-2-(2-{4_[3-(2-甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(17-1)3-(2-甲氧基苯基)-l-丙醇(化合物17-1)的合成OCH3在冰浴条件下，将2-甲氧基苯乙烯酸(3.00克)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.60克)和四氢呋喃(70毫升)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌l小时，室温下继续搅拌15.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为无色油状物2.95克。将无色油状物溶解到乙酸乙酯(30毫升)中，加入10%钯炭(500毫克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=2:i-i:2)可得到无色油状目标产物2.oo克。力-nmr(cdci》S(ppm):1.26(1H，brs)，1.81-1.89(2H，m)，2.73(2H，t，J=7.3Hz)，3.60(2H，brs)，3.84(3H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.13-7.21(2H，m)(17-2)1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯(化合物17-2)的合成将化合物17-1(2.00克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.58克)和N-溴代琥珀亚胺(2.40克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌15小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状目标产物2.24克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.11-2.18(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.40(2H，t，J=6.9Hz)，3.82(3H，s)，6.83-6.90(2H，m)，7.13-7.22(2H，m).(17-3)[5-(2-{4-[3-(2-甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物17-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物17-2(328毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物780毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.80(3H，s)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.98(1H，brs)，6.83—6.88(3H，m)，7.13(1H，d，J=7.OHz)，7.18(1H，t，J=7.8Hz)，7.24(1H，brs)，7.36(1H，d，J=1.4Hz)(17-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物17-4)的合成NH2HCI将化合物17-3(780毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末560毫克。MS(ESI)m/z:428[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，1.94—2.04(2H，m)，2.57—2.64(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.3Hz)，3.75(3H，s)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.36(2H，brs)，6.85(1H，t，J=7.3Hz)，6.95(1H，d，J=8.2Hz)，7.08(1H，d，J=7.3Hz)，7.13-7.18(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs)，7.77(3H，brs).实施例182-氨基-2-(2-{4_[3-(3，4_二甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(18-1)3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(化合物18-1)的合成在冰浴条件下，将3，4-二甲氧基苯乙烯酸(3.00克)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.37克)和四氢呋喃(70毫升)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌15.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为无色油状物2.96克。将无色油状物溶解到乙酸乙酯(50毫升)中，加入10%钯60炭(1.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=1:i-i:3)可得到浅黄色油状目标产物2.oo克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.21—1.25(1H，m)，1.84—1.92(2H，m)，2.66(2H，t，J=7.8Hz)，3.69(2H，q，J=6.lHz)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，6.73—6.75(2H，m)，6.78—6.81(1H，m).(18-2)1-(3-溴丙基)-3，4-二甲氧基苯(化合物18-2)的合成,OCH3OCH3将化合物18-1(2.00克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.97克)和N-溴代琥珀亚胺(1.99克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌15小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=5:1-3:1)纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状目标产物2.17克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):2.11-2.18(2H，m)，2.73(2H，t，J=7.3Hz)，3.40(2H，t，J=6.5Hz)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.72-6.75(2H，m)，6.79-6.81(1H，m)(18-3)[5-(2-{4_[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物18-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物18-2(371毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色固体目标产物1.00克ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.3Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.79(3H，s)，3.84—3.90(5H，m)，3.97(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.71—6.75(2H，m)，6.77—6.84(2H，m)，7.24—7.26(1H，m)，7.37(lH，d，J=1.6Hz).(18-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物18-4)的合成,〇CH3NH2HCI将化合物18-3(1.00克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得浅黄色粉末状目标产物580毫克。MS(ESI)m/z:458[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.78(2H，m)，1.97—2.04(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.3Hz)，3.52(4H，d，J=4.7Hz)，3.66(3H，s)，3.70(3H，s)，4.02(2H，t，J=6.OHz)，5.36(2H，t，J=4.7Hz)，6.69(1H，dd，J=8.4，1.5Hz)，6.76(1H，d，J=1.5Hz)，6.84(1H，d，J=8.OHz)，7.15(1H，d，J=8.4Hz)，7.43(1H，d，J=8.4Hz)，7.47(1H，s)，7.76(3H，brs).实施例192-氨基-2-(2-{4-[3-(2，4_二甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(19-1)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(化合物19-1)的合成OCH3在冰浴条件下，将2，4-二甲氧基苯乙烯酸(5.00克)的四氢呋喃(50毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(2.28克)和四氢呋喃(100毫升)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌2小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮为黄色油状物4.30克。将黄色油状物溶解到乙酸乙酯(50毫升)中，加入10%钯炭(1.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌2小时后用氮清洗反应容器，将滤过液浓縮后用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=1:i-i:2)可得到黄色油状目标产物2.68克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.54(1H，brs)，1.77-1.85(2H，m)，2.65(2H，t，J=7.3Hz)，3.59(2H，q，J=6.2Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.42—6.47(2H，m)，7.04(1H，d，J=7.9Hz).(19-2)1-(3-溴丙基)-2，4-二甲氧基苯(化合物19-2)的合成OCH3将化合物19-1(2.68克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.99克)和N-溴代琥珀亚胺(2.69克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=50:1)纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状目标产物2.17克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.07-2.14(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.2Hz)，3.39(2H，t，J=6.7Hz)，3.79(6H，s)，6.40—6.45(2H，m)，7.04(1H，d，J=8.0Hz).(19-3)[5-(2-{4-[3-(2，4-二甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物19-3)的合成62o、,OCF3OCH3将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物19-2(371毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物930毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.02-2.06(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，3.87-3.90(2H，m)，3.97(2H，t，J=6.1Hz)，4.98(1H，brs)，6.39(1H，dd，J=8.1，2.3Hz)，6.44(1H，d，J=2.3Hz)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.01(1H，d，J=8.1Hz)，7.24—7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.8Hz).(19-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，4-二甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物19-4)的合成将化合物19-3(930毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末。经HPLC纯化白色粉末，并加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，15毫升)将残留物转变为盐酸盐。经过滤收集沉淀，干燥后获得白色粉末状目标产物460毫克。MS(ESI)m/z:458[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.79-1.84(2H，m)，1.96—2.00(2H，m)，2.64—2.72(4H，m)，3.57(4H，d，J=4.1Hz)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，4.07(2H，t，J=6.1Hz)，5.40(2H，brs)，6.48(1H，dd，J=8.1，2.3Hz)，6.58(1H，d，J=2.3Hz)，7.03(1H，d，J=8.1Hz)，7.19(1H，d，J=8.5Hz)，7.49(1H，d，J=8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.75(3H，brs).实施例202-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(20-1)3-(4-氟苯基)-1-丙醇(化合物20-l)的合成将4-氟苯乙烯酸(IO.O克)溶解到甲醇(IO毫升)和四氢呋喃(100毫升)中，加入10%钯炭(2.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌5小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到无色粉末10.2克。将此无色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，逐滴加入NH2HCI四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，72.2毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌30分钟，室温下继续搅拌2小时。向反应混合物中加入水和l摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物9.39克。力-NMR(CDCgS(ppm):1.22-1.25(1H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.6Hz)，3.67(2H，q，J=6.1Hz)，6.94—6.99(2H，m)，7.13-7.17(2H，m).(20-2)1-(3-溴丙基)-4-氟苯(化合物20-2)的合成将化合物20-1(9.39克)溶解到二乙醚(100毫升)中，冰浴条件下加入三溴化磷(8.58毫升)后，在冰浴条件下搅拌3.5小时。缓慢加入水后，用乙醚萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得浅黄色油状目标产物4.93克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10-2.18(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，6.98(2H，t，J=8.3Hz)，7.15(2H，t，J=6.5Hz)(20—3)[5-(2-{4-[3-(4_氟苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物20-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物20-2(310毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物720毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.9Hz)，4.97(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，6.93—6.98(2H，m)，7.12—7.16(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.9Hz).(20-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物20-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将化合物20-3(720毫克)溶解到乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物523毫克。MS(ESI)m/z:416[M+H]力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74—1.79(2H，m)，1.98—2.05(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.7Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.37(2H，t，J=4.7Hz)，7.07—7.17(3H，m)，7.20—7.24(2H，m)，7.44(1H，dd，J=8.5，1.7Hz)，7.47(1H，brs)，7.80(3H，brs).实施例212-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_亚甲基二氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(21-1)3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1-丙醇(化合物21-1)的合成将3，4-亚甲基二氧基苯乙烯酸(IO.O克)溶解到甲醇(30毫升)和四氢呋喃(50毫升)中，加入10%钯炭(2.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌6小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到无色粉末9.88克。将此无色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃-硼烷*四氢呋喃(1摩尔/升，61.l毫升)溶液后搅拌30分钟，室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物9.72克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.21-1.26(1H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.64(2H，t，J=7.6Hz)，3.67(2H，q，J=6.OHz)，5.92(2H，s)，6.63-6.66(1H，m)，6.69-6.74(2H，m)(21-2)1-(3-溴丙基)_3，4-亚甲基二氧基苯(化合物21-2)的合成将化合物21-1(9.72克)溶解到二乙醚(100毫升)中，冰浴条件下加入三溴化磷(5.27毫升)后搅拌，在冰浴条件下6.5小时。缓慢加入水后，用乙醚萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得浅黄色油状目标产物5.05克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.08-2.15(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，5.92(2H，s)，6.63—6.69(2H，m)，6.74(1H，d，J=7.8Hz)(21-3)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_1，3_二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物21-3)的合成[OSOS]将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物21-2(388毫克)后在8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得黄色油状目标产物860毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.9Hz)，4.97(1H，brs)，5.91(2H，s)，6.62—6.73(3H，m)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.8Hz)(21-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_亚甲基二氧苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物21-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>将化合物21-3(860毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物570毫克。MS(ESI)m/z:442[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.70-1.75(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.54-2.59(2H，m)，2.62(2H，t，J=7.4Hz)，3.47(4H，d，J=4.7Hz)，3.98(2H，t，J=6.lHz)，5.32(2H，t，J=4.7Hz)，5.91(2H，s)，6.59(1H，dd，J=7.8，1.3Hz)，6.73—6.77(2H，m)，7.11(1H，d，J=8.5Hz)，7.37—7.43(2H，m)，7.70(3H，brs).实施例222-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(22-1)3-(2-氟苯基)-1-丙醇(化合物22-l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>将2-氟苯乙烯酸(IO.O克)溶解到甲醇(20毫升)和四氢呋喃(30毫升)中，加入10%钯炭(5.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌4小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到白色粉末10.3克。将此白色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，逐滴加入四氢呋喃-硼烷*四氢呋喃(l摩尔/升，78.3毫升)溶液后搅拌30分钟，室温下继续搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物8.68克。力-NMR(CDCgS(ppm):1.52-1.58(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.6Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，6.98—7.08(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)(22-2)1-(3-溴丙基)-2-氟苯(化合物20-2)的合成将化合物22-1(8.68克)溶解到二乙醚(100毫升)中，冰浴条件下加入三溴化磷(6.35毫升)后，在冰浴条件下搅拌3小时。缓慢加入水后，用乙醚萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得黄色油状目标产物5.00克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.13-2.21(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.4Hz)，3.40(2H，t，J=6.6Hz)，6.99-7.08(2H，m)，7.16-7.23(2H，m).(22-3)[5-(2-{4_[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物22-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物22-2(310毫克)后在8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物740毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.00(2H，t，J=6.lHz)，4.97(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，6.98—7.05(2H，m)，7.16—7.19(2H，m)，7.27(1H，brs)，7.37(1H，brs)(22-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物22-4)的合成NH2HCI将化合物22-3(740毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物540毫克。MS(ESI)m/z:416[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.71-1.75(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.6Hz)，3.48(4H，d，J=4.5Hz)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，5.33(2H，t，J=4.5Hz)，7.07—7.13(3H，m)，7.21—7.25(2H，m)，7.40(1H，d，J=8.6Hz)，7.44(1H，brs)，7.73(3H，brs).实施例232-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)67丙烷-l，3-二醇盐酸盐(23-1)3-(3-氟苯基)-1-丙醇(化合物23-l)的合成将3-氟苯乙烯酸(10.0克)溶解到甲醇(20毫升)和四氢呋喃(30毫升)中，加入10%钯炭(3.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌6小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到黄色粉末10.6克。将此无色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，逐滴加入四氢呋喃-硼烷*四氢呋喃(l摩尔/升，78.3毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌30分钟，室温下继续搅拌4小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物10.0克？H-NMR(CDCgS(卯m):1.25(1H，brs)，1.85-1.93(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.6Hz)，3.68(2H，t，J=6.4Hz)，6.86—6.92(2H，m)，6.97(1H，d，J=7.5Hz)，7.20-7.25(1H，m)(23-2)1_(3_溴丙基)_3_氟苯(化合物23-2)的合成Br将化合物23-1(10.0克)溶解到二氯甲烷(IOO毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(17.5克)和N-溴代琥珀亚胺(11.8克)后，在冰浴条件下搅拌3.5小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物11.1克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.12-2.20(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.3Hz)，3.39(2H，t，J=6.4Hz)，6.88-6.92(2H，m)，6.98(1H，d，J=7.6Hz)，7.22-7.28(1H，m).(23-3)[5-(2-{4-[3-(3-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物23-3)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物23-2(310毫克)后在8(TC下搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物700毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，68J=5.9Hz)，4.97(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.4Hz)，6.88—6.92(2H，m)，6.97(1H，d，J=7.6Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.37(IH，brs).(23-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物23-4)的合成图2HCI将化合物23-3(700毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物525毫克。MS(ESI)m/z:416[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.8Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.36(2H，t，J=4.8Hz)，7.01-7.05(3H，m)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs)，7.75(3H，brs).实施例242-氨基-2-(2-{3_三氟甲基_4_[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(24-1)3-(2-三氟甲基苯基)-1-丙醇(化合物24-l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将2-三氟甲基苯乙烯酸(5.43克)溶解到甲醇(30毫升)和四氢呋喃(30毫升)中，加入10%钯炭(2.00克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌15小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到白色粉末5.8克。将此无色粉末溶解到四氢呋喃(100毫升)中，冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，32.4毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌30分钟，室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物5.07克。^-NMR(CDCl》S(ppm):1.55(1H，brs)，1.86—1.94(2H，m)，2.88(2H，t，J=7.9Hz)，3.73(2H，t，J=6.3Hz)，7.29(1H，t，J=7.8Hz)，7.36(1H，d，J=7.8Hz)，7.47(1H，d，J=7.8Hz)，7.47(1H，d，J=7.8Hz)(24-2)1-(3-溴丙基)-2-三氟甲基苯(化合物24-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将化合物24-1(5.07克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(7.24克)和N-溴代琥珀亚胺(4.86克)后，在冰浴条件下搅拌4.5小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物11.1克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.14-2.21(2H，m)，2.95(2H，t，J=7.7Hz)，3.45(2H，t，J=6.6Hz)，7.29-7.36(2H，m)，7.48(1H，t，J=7.6Hz)，7.63(1H，d，J=7.6Hz).(24-3)[2，2-二甲基-5-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物24-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物24-2(310毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物800毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.94-1.99(2H，m)，2.11-2.14(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，3.00(2H，t，J=7.8Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.87(1H，d，J=8.5Hz)，7.29(2H，t，J=7.3Hz)，7.34—7.38(2H，m)，7.46(1H，t，J=7.6Hz)，7.62(1H，d，J=7.6Hz).(24-4)2-氨基-2-(2-{3_三氟甲基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物24-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将化合物24-3(800毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物600毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.80(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.94(2H，t，J=7.8Hz)，3.52(4H，d，J=4.9Hz)，4.15(2H，t，J=5.8Hz)，5.37(2H，t，J=4.9Hz)，7.19(1H，t，J=8.5Hz)，7.42—7.52(4H，m)，7.62(1H，t，J=7.7Hz)，7.68(1H，d，J=7.7Hz)，7.77(3H，brs).实施例252-氨基-2-(2-{4_[3-(3-氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(25-1)3-(3-氯苯基)-1-丙醇(化合物25-l)的合成[O340]将3-(3-氯苯基)丙酸(5.00克)溶解到四氢呋喃(100毫升)中，冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，34.5毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌30分钟，室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物3.48克ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.56(1H，brs)，1.84-1.92(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.4Hz)，7.06—7.16(1H，m)，7.18-7.23(3H，m).(25-2)1-(3-溴丙基)-2-氯苯(化合物25-2)的合成将化合物25-1(1.00克)溶解到二氯甲烷(100毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.71克)和N-溴代琥珀亚胺(1.15克)后，在冰浴条件下搅拌5小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物970毫克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.12-2.19(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，7.08(1H，d，J=7.OHz)，7.18-7.24(3H，m)(25-3)[5-(2-{4-[3-(3_氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(化合物25-3)的合成o将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物25-2(333毫克)后在8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物760毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.69(2H，d，J=11.6Hz)，3.89(2H，d，J=11.6Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.4Hz)，7.07(1H，t，J=7.1Hz)，7.15—7.22(3H，m)，7.27(1H，brs)，7.37(1H，d，J=1.8Hz).(25-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(3-氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷基-l，3-二醇盐酸盐(化合物25-4)的合成71<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将化合物25-3(760毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤残留物获得白色粉末状目标产物600毫克。MS(ESI)m/z:432[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.80(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.9Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.37(2H，t，J=4.9Hz)，7.17(2H，d，J=8.2Hz)，7.24—7.32(3H，m)，7.44(1H，d，J=8.9Hz)，7.48(1H，brs)，7.81(3H，brs).实施例262-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷基-l，3-二醇盐酸盐(26-1)1-(3-溴丙基)-4-氯苯(化合物26-l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将3-(4-氯苯基)-l-丙醇(l.OO克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.66克)和N-溴代琥珀亚胺(1.ll克)后，在冰浴条件下搅拌6小时。水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.30克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10-2.18(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，7.13(2H，d，J=8.3Hz)，7.31-7.35(2H，m)(26-2)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物26-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(493毫克)和化合物26-1(334毫克)后在8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得黄色油状物860毫克。将此油状物溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后再8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后经乙醚洗涤获得白色粉末，HPLC纯化白色粉末后通过加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，15毫升)将残留物转化为盐酸盐。经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物130毫克。MS(ESI)m/z:432[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，1.97—2.05(2H，m)，2.58—2.63(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.8Hz)，4.03(2H，t，J=6.0Hz)，5.37(2H，t，J=4.8Hz)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.22(2H，d，J=8.2Hz)，7.34(2H，d，J=8.2Hz)，7.43(1H，d，J=8.3Hz)，7.47(1H，brs)，7.78(3H，brs).实施例272-氨基-2-甲基_4_{3_三氟甲基_4_[3_(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(27-1)(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基)乙基氨基甲酸t-丁基酯(化合物27-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇盐酸盐(14.0克)溶解o到甲醇(200毫升)，冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(46.3毫升)中和二-t-丁基-二碳酸酯(43.7克)后室温下搅拌27小时。冰浴下向反应混合物加入1M氢氧化钠溶液lOOml，混合物搅拌40分钟，减压蒸发甲醇，加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色粉末状目标产物25.3克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.17(3H，s)，1.44(9H，s)，3.45(2H，brs)，3.62(2H，dd，J=7.1，11.3Hz)，3.78(2H，dd，J=5.4，11.3Hz)，4.96(1H，brs).(27-2)(l-羟甲基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基)乙基氨基甲酸t-丁基酯(化合物27-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将化合物27-1(25.3克)溶解到二氯甲烷(300毫升)，冰浴下加入N，N_二异丙基乙胺(26.8毫升)中和甲氧基甲基氯(11.6毫升)后，在冰浴条件下搅拌20分钟后，室温下继续搅拌22小时。向反应混合物加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层析法纯化残留物获得无色油状目标产物14.2克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.26(3H，s)，1.44(9H，s)，3.38(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.7Hz)，3.61(1H，dd，J=7.8，11.5Hz)，3.66(1H，d，J=9.7Hz)，3.71(1H，dd，J=5.0，11.5Hz)，3.91(1H，brs)，4.64(2H，s)，5.10(1H，brs).(27-3)(1-甲酸基_2_甲氧基甲氧基-l-甲基)乙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物27-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将化合物27-2(14.2克)和溴化钠(5.86克)的甲苯溶液(100毫升)及乙酸乙酯(100毫升)和水(20毫升)相混合，在冰浴下加入2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基和自由基(178毫克)后，再在1.5小时内逐滴加入10%的次氯化钠溶液(46.7克)和碳酸氢钠(13.8克)水溶液(150毫升)，在冰浴下继续搅拌混合物1.5小时，用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅棕色油状目标产物13.1克。^-NMR(CDCl》S(ppm):1.39(3H，s)，1.45(9H，s)，3.34(3H，s)，3.75(2H，s)，4.60(2H，s)，5.39(1H，brs)，9.51(1H，s).(27-4)[3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基]丙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物27-4),OCH3将参考实施例化合物2-5(21.8克)悬浮于四氢呋喃(200毫升)中，在冰浴下加入t-丁醇钾(4.35克)，在冰浴条件下搅拌1小时。向反应混合溶液中加入化合物27-3(4.80克)的四氢呋喃溶液(40毫升)，冰浴下搅拌1.5小时后，室温下继续搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，再经硅胶柱层析法纯化残留物获得无色油状物[3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基]烯丙基氨基甲酸t-丁基酯8.45克。获得化合物的几何异构体的比率为E:Z=3:7。向此油状物的1，4-二氧六环油溶液(150毫升)中加入10%钯炭(水占50%，845毫克)，在氢气氛存在的情况下室温搅拌24小时，用硅藻土过滤反应混合物并浓縮得到无色油状目标产物6.92克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.95(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.38(3H，s)，3.47(1H，d，J=9.5Hz)，3.65(1H，d，J=9.5Hz)，4.65(2H，s)，4.78(1H，brs)，5.98(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.4Hz)，7.18(1H，dd，J=1.5，8.4Hz)，7.29(1H，d，J=1.5Hz).(27-5)(l-(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基})丙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物27-5)74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将化合物27-4(480毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)，加入碳酸钾(488毫克)和化合物11-2(378毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物700毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.99(1H，m)，2.00—2.21(3H，m)，2.58(2H，t，J=8.5Hz)，2.88—2.92(2H，m)，3.38(3H，s)，3.48(1H，d，J=9.5Hz)，3.64(1H，d，J=9.5Hz)，3.98(2H，t，J=5.4Hz)，4.64(2H，s)，4.72(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.2Hz)，7.25—7.32(2H，m)，7.38(1H，brs)，7.52—7.57(3H，m).(27-6)2-氨基-2-甲基-4-{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物27-6)将化合物27-5(400毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物，并用二异丙醚洗涤浓縮获残留物获得浅黄色油状目标产物440毫克。MS(ESI)m/z:450[M+H]'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.21(3H，s)，1.70-1.85(2H，m)，2.02—2.10(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.41(1H，dd，J=4.8，11.2Hz)，3.48(1H，dd，J=4.8，11.2Hz)，4.06(2H，t，J=6.OHz)，5.50(1H，t，J=5.OHz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42—7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.OHz)，7.90(3H，brs).实施例28(S)-2-氨基_2_甲基_4_{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(28-1)(5)-2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(化合物28-1-1)和00_2-氨基-2-甲基-4-{3_三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(化合物28-1-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>[O367]将化合物27-5(1.90克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后加入氯仿(50毫升)和1M氢氧化钠水溶液(50毫升)后于5(TC下搅拌1小时。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得化合物28-1-1和化合物28-1-2的混合物1.24克。使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(己烷/乙醇/异丙烷)经HPLC分离混合物后获得无色油状物的对映体混合物。保留时间较短的第一峰是S-构型(0.41克，化合物28-1-1)，保留时间较长的第二峰是R-构型(0.53克，化合物28-1-2)。(28-2)(S)-2-氨基-2-甲基-4_{3_三氟甲基_4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物28-2)NH2HCI将28-1-1(0.41克)溶解到甲醇(5毫升)和二氯甲烷(IO毫升)中，加入含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，15毫升)后室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物424毫克。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.21(3H，s)，1.71-1.86(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.41(1H，dd，J=5.3，11.3Hz)，3.48(1H，dd，J=5.3，11.3Hz)，4.06(2H，t，J=6.0Hz)，5.53(1H，t，J=5.2Hz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42—7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.1Hz)，7.91(3H，brs).实施例29(R)-2-氨基_2_甲基_4_{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(29-1)(R)-2-氨基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(化合物29-1)的合成CF3NH2HCI将28-1-2(0.53克)溶解到甲醇(5毫升)和二氯甲烷(IO毫升)中，加入含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，15毫升)后室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物427毫克。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.20(3H，s)，1.71-1.84(2H，m)，2.01—2.10(2H，m)，2.61(2H，t，J=8.7Hz)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.40(1H，dd，J=5.2，11.5Hz)，3.48(1H，dd，J=5.2，11.5Hz)，4.06(2H，t，J=6.OHz)，5.53(1H，t，J=5.2Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.42—7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.OHz)，7.86(3H，brs).实施例302-氨基-2-乙基_4_{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]76苯基}丁醇盐酸盐C30-l)[l，l-二(羟甲基)丙基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物30-1)的合成H3COHXX，o将2-氨基-2-乙基-1，3_丙二醇(22.0克)和N，N-二异丙基乙胺(64.3毫升)溶解到甲醇(500毫升)中，冰浴下加入中和二-t-丁基-二碳酸酯(60.5克)，在冰浴条件下搅拌40分钟，在室温下继续搅拌16小时。冰浴条件下向反应混合物加入1M氢氧化钠溶液(184毫升)后搅拌40分钟，减压下去除甲醇。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物41.0克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.59(2H，q，J=7.5Hz)，3.45(2H，brs)，3.60(2H，dd，J=6.9，11.6Hz)，3.84(2H，dd，J=4.8，11.6Hz)，4.89(1H，brs).(30-2)[1-羟甲基-1-(甲氧基甲氧基)-甲基]丙基氨基甲酸t-丁基酯(化合物30-2)的合成,0^〇CH3冰浴下向化合物30-1(41.0克)的二氯甲烷(400毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(40.7毫升)和甲氧基甲基氯(17.6毫升)，在冰浴条件下搅拌40分钟，室温下继续搅拌4小时。向反应混合物加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层析法纯化浓縮残留物获得无色油状目标产物21.3克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.89(3H，t，J=7.5Hz)，1.44(9H，s)，1.55—1.62(1H，m)，1.75-1.84(1H，m)，3.38(3H，s)，3.49(1H，d，J=9.8Hz)，3.68(2H，d，J=6.6Hz)，3.74(1H，d，J=9.8Hz)，4.04(1H，brs)，4.63(2H，s)，5.05(1H，brs).(30-3)(1-甲酸基+甲氧基甲氧基-甲基)丙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物30-3)H3C,Ov。CH3-CHO丫O在冰浴下向化合物30-2(21.3克)和溴化钠(8.32克)的甲苯溶液(170毫升)及乙酸乙酯(170毫升)和水(30毫升)的混合溶液中，加入2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基77自由基(253毫克)后，再在1.5小时内逐滴加入10%的次氯化钠溶液(66.3克)和碳酸氢钠(19.6克)的水溶液(200毫升)。冰浴条件下继续搅拌1.5小时后，在30分钟内逐滴加入10%的次氯化钠溶液(22.1克)和碳酸氢钠(6.53克)的水溶液(67毫升)。混合物继续搅拌30分钟，用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得浅棕色油状目标产物22.0克。丄H-画R(CDCl3)S(卯m):0.81(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.74-1.83(1H，m)，2.04—2.11(1H，m)，3.32(3H，s)，3.81(1H，d，J=10.0Hz)，4.03(1H，d，J=10.0Hz)，4.59(2H，s)，5.37(1H，brs)，9.39(1H，s).(30—4)[1-乙基-3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物30-4)将参考实施例化合物2-5(26.3克)悬浮于四氢呋喃(120毫升)中，在冰浴下加入特丁醇钾(5.24克)，在冰浴条件下搅拌50分钟。向反应混合溶液中加入化合物30-3(6.10克)的四氢呋喃溶液(80毫升)，冰浴下搅拌2小时后，室温下继续搅拌4小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层析法纯化浓縮残留物获得无色油状物[1-乙基_3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]烯丙基氨基甲酸t-丁基酯10.3克。获得化合物的几何异构体的比率为E:Z=1:2.8。将此油状物的1，4-二氧六环油溶液(200毫升)加入10%钯炭(水占50%，2克)，在氢气氛存在的情况下室温搅拌9小时，用硅藻土过滤反应混合物并浓縮得到白色粉末状目标产物8.67克。力-腿(CDCl3)S(卯m):0.89(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.65-1.74(1H，m)，1.76—1.86(1H，m)，1.93—1.97(2H，m)，2.52—2.56(2H，m)，3.39(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.7Hz)，3.63(1H，d，J=9.7Hz)，4.64(3H，m)，5.85(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.3Hz)，7.20(1H，brd，J=8.3Hz)，7.29(1H，d，J=1.4Hz).(30-5)1-乙基-(l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基})丙基氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物30-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>将化合物30-4(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(492毫克)和化合物11-2(381毫克)后8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物740毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.88(2H，m)，1.92—1.99(2H，m)，2.10—2.16(2H，m)，2.53—2.58(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.4Hz)，3.38(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.8Hz)，3.63(1H，d，J=9.8Hz)，3.98(2H，t，J=5.8Hz)，4.60(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.83(1H，d，J=8.4Hz)，7.25—7.32(3H，m)，7.38(1H，brs)，7.52-7.56(2H，m).(30-6)2-氨基-2-乙基_4-{3_三氟甲基_4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物;30-e)将化合物30-5(740毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物，并用二异丙醚洗涤浓縮获残留物获得白色粉末状目标产物550毫克。MS(ESI)m/z:464[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):0.90(3H，t，J=7.4Hz)，1.58-1.69(2H，m)，1.70—1.79(2H，m)，2.01—2.10(2H，m)，2.56—2.62(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.06(2H，t，J=5.9Hz)，5.45(1H，brs)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42-7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.OHz)，7.80(3H，brs).实施例31(S)-2-氨基-2-乙基-4-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(31-1)(5)-2-氨基-2-乙基_4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(化合物31-1-1)和(R)-2-氨基-2-乙基-4-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(化合物31-1-2)的合成NH7NH.合物31-1-1)(化合物31-1-2)向化合物30-5(1.64克)的乙醇(20毫升)溶液中，加入浓盐酸(3.0毫升)后8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后加入氯仿(50毫升)和1M氢氧化钠水溶液(50毫升)后于5(TC下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，并用饱和盐水洗涤有机层后，以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得化合物31-1-1和化合物31-1-2的混合物1.18克。使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(己烷/乙醇/异丙烷)经HPLC分离混合物后获得无色油状物的对映体混合物。保留时间较短的第一峰是S-构型(0.36克，化合物31-1-1)，保留时间较长的第二峰是R-构型(0.36克，化合物31-1-2)。(31-2)(S)-2-氨基-2-乙基-4-{3_三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物31-2)79NH2HCI将化合物31-1-1(0.36克)溶解到甲醇(5毫升)和二氯甲烷(IO毫升)中，加入含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，15毫升)后室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物370毫克。MS(ESI)m/z:464[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.70—1.78(2H，m)，2.04—2.10(2H，m)，2.56—2.62(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.06(2H，t，J=6.OHz)，5.48(1H，brs)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42-7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.OHz)，7.81(3H，brs).实施例32(R)-2-氨基-2-乙基_4_{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐(32-1)(R)-2-氨基-2-乙基_4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物32-1)将化合物31-1-2(0.36克)溶解到甲醇(5毫升)和二氯甲烷(IO毫升)中，加入含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，15毫升)后室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物370毫克。MS(ESI)m/z:464[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.70—1.78(2H，m)，2.02—2.09(2H，m)，2.54—2.61(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.06(2H，t，J=6.OHz)，5.48(1H，brs)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.42-7.48(4H，m)，7.65(2H，d，J=8.1Hz)，7.79(3H，brs).实施例332-氨基-2-(2-{4-[2-(4_甲基苯基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(33-1)2-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物33-l)的合成在冰浴条件下，将4-甲基苯甲基醋酸酯(5.00克)的四氢呋喃(20毫升)溶液逐滴加入氢化铝锂(1.40克)和四氢呋喃(40毫升)的悬浮液中，在冰浴条件下搅拌1.5小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液以终止反应，过滤后将滤过液浓縮，用硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:l-2:i)可得到无色油状目标产物3.96克。力-nmr(cdc13)s(ppm):1.35(1H，t，J=5.9Hz)，2.33(3H，s)，2.83(2H，t，J=6.5Hz)，3.84(2H，q，J=6.3Hz)，7.12(4H，s).(33-2)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[2-(4_甲基苯基)乙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物33-2)NH2HCI80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将三苯基膦(632毫克)溶解到四氢呋喃(IO毫升)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%苯溶液，1.28毫升)、化合物33-1(324毫克)和参考实施例化合物2-6(500毫克)后室温下搅拌10小时。加入水后以乙酸乙酯萃取，饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=4:i-2:i)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物820毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.92-1.97(2H，m)，2.33(3H，s)，2.50—2.56(2H，m)，3.07(2H，t，J=7.OHz)，3.68(2H，d，J=11.7Hz)，3.83—3.90(2H，m)，4.16(2H，t，J=6.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.4Hz)，7.09-7.20(4H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.34(1H，d，J=1.8Hz).(33-3)2-氨基-2-(2-{4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物33-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>[O400]将化合物33-2(820毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后经乙醚洗涤获得白色粉末，HPLC纯化90毫克白色粉末后通过加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，10毫升)将残留物转化为盐酸盐。经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物75毫克。MS(ESI)m/z:398[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.72-1.77(2H，m)，2.26(3H，s)，2.56—2.63(2H，m)，2.98(2H，t，J=6.6Hz)，3.51(4H，d，J=4.8Hz)，4.23(2H，t，J=6.6Hz)，5.39(2H，brs)，7.10(2H，d，J=7.8Hz)，7.20(3H，d，J=7.8Hz)，7.41—7.45(2H，m)，7.80(3H，brs).实施例342-(2-{4-[2-(4_乙酰苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-氨基丙烷-l，3-二醇盐酸盐(34-1)4-乙酰基苯乙基乙酸酯(化合物34-l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在冰浴条件下，向氯化铝(20.8克)的1，2-二氯乙烷溶液(100毫升)中加入乙酰氯(7.39毫升)并在冰浴条件下搅拌15分钟后，再逐滴加入苯乙基乙酰(8.54克)的1，2-二氯乙烷溶液(50毫升)后，在冰浴条件下搅拌2小时。缓慢加入冰水以终止反应，以二氯甲烷萃取反应混合物后用1M的氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:i-i:i)纯化残留物后获得黄色油状目标产物s.65克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.03(3H，s)，2.60(3H，s)，3.00(2H，t，J=6.8Hz)，4.31(2H，t，J=6.8Hz)，7.32(2H，d，J=7.7Hz)，7.91(2H，d，J=7.7Hz)(34-2)4-乙酰苯基乙醇(化合物34-2)的合成向化合物34-1(3.65克)的四氢呋喃溶液(30毫升)中加入1M氢氧化钠水溶液(40毫升)和甲醇1(20毫升)后室温搅拌l小时。加入水后以乙酸乙酯萃取，饱合盐水洗涤混合物后以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=l:2-i:3)纯化浓縮物后获得黄色油状目标产物2.73克。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.39(1H，t，J=5.6Hz)，2.60(3H，s)，2.94(2H，t，J=6.5Hz)，3.88—3.93(2H，m)，7.34(2H，d，J=8.1Hz)，7.92(2H，d，J=8.1Hz).(34-3)2-(2-{4-[2-(4-乙酰苯基)乙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-2-氨基丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物34-3)的合成将三苯基膦(632毫克)溶解到四氢呋喃(IO毫升)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.28毫升)、化合物34-2(391毫克)和参考实施例化合物2-6(500毫克)后室温下搅拌18小时。加入水后以乙酸乙酯萃取，水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。将减压蒸发溶剂的残留物溶解到乙醇中(15毫升)，加入浓盐酸(1.5毫升)后于8(TC搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后经乙醚洗涤获得白色粉末，HPLC纯化白色粉末后通过加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，15毫升)将残留物转化为盐酸盐。经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物206毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HyH-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.72-1.77(2H，m)，2.56(3H，s)，2.56—2.63(2H，m)，3.12(2H，t，J=6.3Hz)，3.51(4H，d，J=4.8Hz)，4.31(2H，t，J=6.3Hz)，5.39(2H，brs)，7.21(1H，d，J=8.8Hz)，7.43—7.48(4H，m)，7.82(3H，brs)，7.89(2H，d，J=8.OHz).实施例352-氨基-2-(2-{4-[3-(3，5-二氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(35-1)3-(3，5-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物35-1)。苯基膦(120毫克)，三(二亚苄苯丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(189毫克)，炔丙醇瞎3，5-二氯碘苯(2.50克)，碘化铜(I)(34.9毫克)，(0.596毫升)，二异丙基乙胺(6.38毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取后用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=95:5-80:20))纯化残留物后获得棕色固体目标产物1.73克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.68(1H，t，J=6.3Hz)，4.49(2H，d，J=6.3Hz)，7.31-7.33(3H，m).(35-2)3-(3，5-二氯苯基)-1-丙醇的合成(化合物35-2)在氢气氛存在条件下，将化合物35-l(1.73克)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.00克)的甲苯悬浮液(90毫升)在6(TC下搅拌IO小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-80:20))纯化残留物后获得棕色固体目标产物1.22克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.31(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.65-3.69(2H，m)，7.09(2H，d，J=1.7Hz)，7.20(1H，t，J=1.8Hz)(35-3)1_(3_溴丙基)-3，5-二氯苯(化合物35-3)的合成将化合物35-2(1.23克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.75克)和N-溴代琥珀亚胺(1.17克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌12小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.30克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.13-2.17(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.2Hz)，3.39(2H，t，J=6.3Hz)，7.09(2H，s)，7.22(1H，s).(35—4)[5-(2-{4_[3_(3，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物35-4)的合成将参考实施例化合物2-6(500;碳酸钾(494毫克)和化合物35-3(383;克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入i克)后8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物790毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.94-1.99(2H，m)，2.01—2.11(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.77—2.82(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=5.6Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.09(2H，brs)，7.20(1H，brs)，7.26-7.29(1H，m)，7.38(1H，brs).(35-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物35-5)的合成ClNH2HCI将化合物35-4(790毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物590毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.81(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.39(2H，t，J=5.OHz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.27(1H，s)，7.28(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)，7.48(1H，brs)，7.80(3H，brs).实施例362-氨基-2-(2-{4-[3-(3，5_二甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(36-1)3-(3，5-二甲基苯基)-2-丙炔-1-醇(化合物36-1)的合成Hcrs^yYCH3CH3将1-碘-3，5-二甲苯(5.00克)，碘化铜(I)(82.l毫克)，三苯基膦(283毫克)，三(二亚苄苯丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(446毫克)，炔丙醇(1.40毫升)，二异丙基乙胺(15.0毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取后用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-90:10))纯化浓縮残留物后获得棕色固体目标产物2.39克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.65(1H，t，J=6.1Hz)，2.28(6H，s)，4.48(2H，d，J=6.2Hz)，6.96(1H，brs)，7.07(2H，brs)(36-2)3-(3，5-二甲基苯基)+丙醇的合成(化合物36-2)84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在氢气氛存在条件下，将化合物36-l(2.39克)和钯炭(0.50克)的l，4-二氧六环溶液(40毫升)一起在室温下搅拌22小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物获得棕油状目标产物2.37克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.26(1H，brs)，1.84-1.91(2H，m)，2.29(6H，s)，2.63(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，6.82-6.83(3H，m)(36-3)1-(3-溴丙基)-3，5-二甲基苯的合成(化合物36-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将化合物36-2(2.36克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.19克)和N-溴代琥珀亚胺(2.81克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌3小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.82克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.12-2.18(2H，m)，2.29(6H，s)，2.69(2H，t，J=7.3Hz)，3.40(2H，t，J=6.6Hz)，6.81(2H，s)，6.85(1H，s).(36—4)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3，5-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_1，3_二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物36-4)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物36-3(383毫克)后8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物750毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.28(6H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.89(2H，d，J=11.8Hz)，3.99(2H，t，J=6.lHz)，4.99(1H，brs)，6.82-6.85(4H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.36(1H，brs)(36-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，5-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐(化合物36-5)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将化合物36-4(750毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物540毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74—1.79(2H，m)，1.96—2.04(2H，m)，2.51(6H，s)，2.58-2.63(2H，m)，2.66(2H，t，J=7.4Hz)，3.51(4H，d，J=6.0Hz)，4.04(2H，t，J=6.0Hz)，5.39(2H，t，J=4.8Hz)，6.79—6.81(3H，m)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.79(3H，brs).实施例372-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_二甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(37-1)3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物37-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将1-碘-3，4_二甲苯(5.00克)，碘化铜(I(82.1毫克)，三苯基膦(283毫克)，三(二亚苄苯丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(446毫克)，炔丙醇(1.40毫升)，二异丙基乙胺(15.0毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取后用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-90:io))纯化浓縮残留物后获得棕色固体目标产物2.12克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.64(1H，t，J=6.2Hz)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，4.48(2H，d，J=6.0Hz)，7.07(1H，d，J=7.7Hz)，7.18(1H，d，J=7.7Hz)，7.22(1H，s).(37—2)3-(3，4-二甲基苯基)-1-丙醇(化合物37-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在氢气氛存在条件下，将化合物37-1(2.12克)和10%钯炭(l.OO克)的l，4-二氧六环溶液(100毫升)在室温下搅拌16小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物获得棕油状目标产物2.11克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.28(1H，brs)，1.84-1.91(2H，m)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.64(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，t，J=6.4Hz)，6.94(1H，d，J=7.6Hz)，6.80(1H，s)，7.05(1H，d，J=7.6Hz).(37-3)1-(3-溴丙基)_3，4-二甲基苯(化合物37-3)的合成将化合物37-2(1.95克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.46克)和N-溴代琥珀亚胺(2.33克)后搅拌，在冰浴条件下2小时，在室温下继续搅拌2小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.20克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.10-2.18(2H，m)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.71(2H，t，J=7.3Hz)，3.40(2H，t，J=6.6Hz)，6.93(1H，d，J=7.5Hz)，6.96(1H，s)，7.06(1H，d，J=7.5Hz).(37-4)[2，2_二甲基-5-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物37-4)将参考实施例化合物2-6(432毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(427毫克)和化合物37-3(281毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物640毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04—2.12(2H，m)，2.23(6H，s)，2.51—2.56(2H，m)，2.73—2.77(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.89(2H，d，J=11.8Hz)，3.99(2H，t，J=6.1Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，6.93(1H，d，J=7.5Hz)，6.97(1H，s)，7.04(1H，d，J=7.5Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.9Hz).(37-5)2-氨基-2-(2-{4_[3_(3，4-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物37-5)的合成NH2HCI将化合物37-4(640毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物470毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74—1.79(2H，m)，1.95—2.02(2H，m)，872.17(6H，s)，2.58-2.63(2H，m)，2.66(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.8Hz)，4.03(2H，t，J=6.lHz)，5.39(2H，t，J=5.1Hz)，6.89(1H，d，J=7.3Hz)，6.96(1H，s)，7.02(1H，d，J=7.7Hz)，7.15(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，d，J=1.4Hz)，7.80(3H，brs).实施例382-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(38-1)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇(化合物38-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>将3，4-二氯碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(69.8毫克)，三苯基膦(240毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(378毫克)，炔丙醇(1.19毫升)，二异丙基乙胺(12.8毫升)和四氢呋喃(80毫升)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-80:20))纯化浓縮残留物后获得浅棕色固体目标产物3.21克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.65(1H，t，J=6.2Hz)，4.49(2H，d，J=6.2Hz)，7.26(1H，dd，J=1.6，8.4Hz)，7.39(1H，d，J=8.4Hz)，7.52(1H，d，J=1.6Hz).(38-2)3-(3，4-二氯苯基)-1-丙醇(化合物38-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在氢气氛存在条件下，将化合物38-l(3.21克)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.00克)的甲苯悬浮液(100毫升)在6(TC下搅拌10小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-80:20))纯化残留物后获得棕色油状目标产物2.83克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.33(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.3Hz)，7.04(1H，dd，J=8.1，1.8Hz)，7.29(1H，d，J=1.8Hz)，7.34(1H，d，J=8.lHz).(38-3)1-(3-溴丙基)-3，4-二氯苯(化合物38-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>将化合物38-2(2.82克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.02克)和N-溴代琥珀亚胺(2.71克)后搅拌1小时，在室温下继续搅拌2小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物3.42克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10-2.18(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，7.04(1H，dd，J=8.3，1.9Hz)，7.30(1H，d，1.9Hz)，7.36(1H，d，J=8.3Hz).(38-4)[5-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物38-3(383毫克)后8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物790毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-2.05(2H，m)，2.04—2.12(2H，m)，2.52—2.56(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，5.00(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.4Hz)，7.03(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.28—7.30(2H，m)，7.33(1H，d，J=8.2Hz)，7.37-7.38(1H，m).(38-5)2-氨基-2-(2-{4_[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物38-5)的合成将化合物38-4(790毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物590毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(卯m):1.73—1.79(2H，m)，1.99—2.08(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.5Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.39(2H，t，J=4.8Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.20(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.47—7.49(2H，m)，7.54(1H，d，J=8.4Hz)，7.76(3H，brs).[(M52]实施例392-氨基-2-(2-{4-[3-(4-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(39-1)3-(4-乙基苯基)-2-丙醇-l-醇(化合物39-l)的合成将4-乙基碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(82.1毫克)，三苯基膦(283毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(446毫克)，炔丙醇(1.40毫升)，二异丙基乙胺(15.0毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌12小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-80:20))纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物2.10克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.23(3H，t，J=7.6Hz)，1.65(1H，t，J=6.0Hz)，2.64(2H，q，J=7.6Hz)，4.49(2H，d，J=5.9Hz)，7.15(2H，d，J=7.6Hz)，7.36(2H，d，J=7.6Hz).(39-2)3-(4-乙基苯基)-1-丙醇(化合物39-2)的合成在氢气氛存在条件下，将化合物39-1(2.IO克)和10%钯炭(l.OO克)的l，4-二氧六环溶液(80毫升)在室温下搅拌10小时。用硅藻土过滤后浓縮获得棕色油状目标产物1.98克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.22(3H，t，J=7.6Hz)，1.29(1H，brs)，1.85-1.92(2H，m)，2.62(2H，q，J=7.6Hz)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，t，J=6.4Hz)，7.12(4H，s).(39-3)(3-溴丙基)-4-乙基苯的合成(化合物39-3)将化合物39-2(1.97克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.50克)和N-溴代琥珀亚胺(2.35克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌1小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.26克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.22(3H，t，J=7.5Hz)，2.10-2.18(2H，m)，2.62(2H，q，J=7.5Hz)，2.75(2H，t，J=7.3Hz)，3.40(2H，t，J=6.5Hz)，7.10-7.13(4H，m)(39-4)[5-(2-{4_[3-(4-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物39-4)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物39-3(325毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物770毫克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.20-1.28(3H，m)，1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.89(2H，d，J=11.8Hz)，3.98(2H，t，J=6.1Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.11(4H，s)，7.24-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.6Hz).(39-5)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-乙基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物39-5)的合成将化合物39-4(770毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物590毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.51(3H，t，J=7.8Hz)，1.74-1.78(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.55(2H，q，J=7.8Hz)，2.58—2.64(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=4.8Hz)，7.08-7.16(5H，s)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，d，J=1.6Hz)，7.81(3H，brs).实施例402-氨基-2-(2-{4_[3-(3-溴苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(40-1)3-(3-溴苯基)-2-丙炔-1-醇(化合物40-1)的合成将3-溴基碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(67.4毫克)，三苯基膦(232毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(366毫克)，炔丙醇(1.15毫升)，二异丙基乙胺(12.3毫升)和四氢呋喃(90毫升)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-70:30)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.42克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.67(1H，t，J=6.2Hz)，4.50(2H，d，J=6.2Hz)，7.19(1H，t，J=7.9Hz)，7.36(1H，d，J=7.8Hz)，7.46(1H，d，J=7.8Hz)，7.59(1H，t，J=1.7Hz).(40-2)3-(3-溴苯基)-1-丙醇(化合物40-2)的合成在氢气氛存在条件下，将化合物40-l(3.42克)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.70克)的甲苯悬浮液(130毫升)在6(TC下搅拌9小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-80:20))纯化残留物后获得棕色油状目标产物2.79克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.28(1H，t，J=4.4Hz)，1.84-1.91(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.7Hz)，3.65-3.69(2H，m)，7.11—7.14(1H，m)，7.16(1H，t，J=7.7Hz)，7.31—7.34(1H，m)，7.36(1H，brs)(40-3)3-溴+(3-溴丙基)苯(化合物40-3)的合成NH2HCI将化合物40-2(2.78克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.72克)和N-溴代琥珀亚胺(2.53克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌12小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.34克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.12-2.19(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.35(2H，m).(40-4)[5-(2-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环_5_基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物40-4)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物40-3(479毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物980毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.07—2.12(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，2.78—2.82(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.30-7.34(3H，m)(40-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物40-5)的合成将化合物40-4(980毫克)溶解到乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物590毫克。MS(ESI)m/z:476，478[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.74-1.79(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.5Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=4.9Hz)，7.15-7.28(3H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.48(1H，brs)，7.81(3H，brs).实施例412-氨基-2-(2-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(41-1)3-(4-溴苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物41-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>将4-溴基碘代苯(8.00克)，碘化铜(I)(108毫克)，三苯基膦(372毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(586毫克)，炔丙醇(1.84毫升)，二异丙基乙胺(19.7毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌13小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-90:10)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物4.34克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.64(1H，t，J=6.2Hz)，4.48(2H，d，J=6.2Hz)，7.30(2H，d，J=8.4Hz)，7.45(2H，d，J=8.4Hz)(41-2)3-(4-溴苯基)+丙醇的合成(化合物41-2)在氢气氛存在条件下，将化合物41-1(4.34克)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.50克)的甲苯悬浮液(170毫升)在6(TC下搅拌7小时。用硅藻土过滤后浓縮反应混合物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-70:30))纯化残留物后获得棕色油状目标产物3.62克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.28(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.67(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.3Hz)，7.08(2H，d，J=8.2Hz)，7.40(2H，d，J=8.2Hz)(41-3)4-溴-1-(3-溴丙基)苯(化合物41-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>将化合物41-2(3.63克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.88克)和N-溴代琥珀亚胺(3.31克)，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌4小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.87克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):2.10-2.17(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.4Hz)，3.38(2H，t，J=6.5Hz)，7.08(2H，d，J=8.3Hz)，7.41(2H，dd，J=8.3，1.9Hz).(41-4)[5-(2-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物41-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物41-3(447毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物820毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.06—2.10(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，2.77—2.81(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.96(2H，t，J=6.OHz)，5.OO(IH，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.36-7.43(3H，m)(41-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物41-5)将化合物41-4(820毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物600毫克。MS(ESI)m/z:476，478[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.74-1.79(2H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.7Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.39(2H，t，J=4.9Hz)，7.14—7.18(3H，m)，7.42—7.48(4H，m)，7.83(3H，brs).实施例422-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲氧基_3_甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(42-l)l-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃_2-基氧基)-1-丙炔(化合物42-1)的合成将4-溴-2-甲基苯甲醚(3.02克)，碳酸铯(12.7克)，2-(2-丙炔氧基)四氢吡喃(3.16毫升)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(429毫克)，双(乙腈)氯化钯(II)(77.8毫克)和乙腈(100毫升)的混合物在8(TC下搅拌5小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:0-90:io)纯化浓縮残留物后获得浅棕色油状目标产物1.76克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.54-1.70(4H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.17(3H，s)，3.54-3.59(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85—3.92(1H，m)，4.44(1H，d，J=15.6Hz)，4.50(1H，d，J=15.6Hz)，4.90(1H，t，J=3.4Hz)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，7.24(1H，s)，7.28(1H，dd，J=1.7,8.2Hz).(42-2)1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烷(化合物42-2)的合成NH2HCI在氢气氛存在条件下，将化合物42-1(1.76克)和10%钯炭(0.90克)的1，4-二氧六环溶液(25毫升)室温下搅拌5小时。用硅藻土过滤后并浓縮反应混合物获得棕色油状目标产物1.78克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.51-1.61(4H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.81-1.92(3H，m)，2.19(3H，s)，2.55—2.68(2H，m)，3.40(1H，dt，J=9.9，6.4Hz)，3.47-3.53(1H，m)，3.76(1H，dt，J=9.6，6.5Hz)，3.80(3H，s)，3.85—3.91(1H，m)，4.58(1H，t，J=3.6Hz)，6.73-6.76(1H，m)，6.97-6.99(2H，m).(42-3)3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-丙醇(化合物42-3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将化合物42-2(1.78克)的溶液和p-甲苯磺酸一水化合物(17.0毫克)的甲醇溶液(100毫升)在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后经减压蒸发反应混合物中的甲醇，加入水后用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂获得浅黄色固体目标产物1.03克ZH-NMR(CDCgS(ppm):1.26(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.20(3H，s)，2.62(2H，t，J=7.6Hz)，3.67(2H，t，J=6.4Hz)，3.81(3H，s)，6.75(1H，d，J=8.8Hz)，6.97-6.99(2H，m)(42-4)1_(3_溴丙基)+甲氧基-3-甲苯(化合物42-4)的合成将化合物42-3(860毫克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.39克)和N-溴代琥珀亚胺(0.934克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌2小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物800毫克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.09-2.16(2H，m)，2.20(3H，s)，2.68(2H，t，J=7.3Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，3.81(3H，s)，6.75(1H，d，J=8.OHz)，6.96-6.99(2H，m).(42-5)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(4_甲氧基-3-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物42-5)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物42-4(348毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物810毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.03—2.12(2H，m)，2.19(3H，s)，2.51—2.55(2H，m)，2.71—2.75(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.80(3H，s)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=6.lHz)，4.99(1H，brs)，6.72-6.76(1H，m)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.6Hz)(42-6)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物42-6)的合成^^^0CH3,O、AA-NH2HCI将化合物42-5(810毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物570毫克。MS(ESI)m/z:442[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.10(3H，s)，2.58—2.66(4H，m)，3.52(4H，d，J=4.5Hz)，3.73(3H，s)，4.02(2H，t，J=6.0Hz)，5.39(2H，t，J=4.9Hz)，6.80—6.83(1H，m)，6.94—6.96(2H，m)，7.15(1H，d，J=8.6Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，d，J=1.4Hz)，7.80(3H，brs).实施例432-氨基-2-(2-{4-[2-(4_乙基苯基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(43-1)4-乙基苯基乙基醋酸酯(化合物43-l)的合成H3C向化合物34-1(5.00克)的二氯甲烷溶液(20毫升)中加入三氟醋酸(20毫升)和三乙基硅烷(12毫升)，冰浴下搅拌1小时后室温搅拌15小时。加入水后以氯仿萃取反应混合物，用1M的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=30:i-io:i)纯化减压蒸发溶剂物获得无色油状目标产物5.32克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.22(3H，t，J=7.5Hz)，2.04(3H，s)，2.63(2H，q，J96=7.5Hz)，2.90(2H，t，J=7.0Hz)，4.26(2H，t，J乙醇(化合物43-2)的合成HO、7.0Hz)，7.14(4H，s)(43-2)4-乙基苯将化合物43-1(5.32克)溶解到四氢呋喃(30毫升)中，加入1M氢氧化钠水溶液(40毫升)和甲醇(30毫升)后在室温下搅拌4小时，加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=2:i-i:i)纯化浓縮残留物后获得无色油状目标产物3.35克？H-NMR(CDCgS(卯m):1.21-1.26(3H，m)，1.37(1H，t，J=5.9Hz)，2.60-2.66(2H，m)，2.85(2H，t，J=6.5Hz)，3.85(2H，q，J=6.3Hz)，7.15(4H，s)(43-3)2-氨基-2-(2-{4_[2-(4-乙基苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物43-3)的合成NH2HCI将三苯基膦(632毫克)溶解到四氢呋喃(10毫升)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.28毫升)、化合物43-2(356毫克)和参考实施例化合物2-6(500毫克)后室温下搅拌18小时。加入水后以乙酸乙酯萃取，水和饱合盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。将减压蒸发溶剂的残留物溶解到乙醇中(15毫升)，加入浓盐酸(1.5毫升)后于8(TC搅拌2小时。浓縮反应混合物后经乙醚洗涤获得白色粉末状目标产物360毫克。MS(ESI)m/z:412[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.15(3H，t，J=7.4Hz)，1.73-1.78(2H，m)，2.50-2.62(4H，m)，2.99(2H，t，J=6.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.7Hz)，4.23(2H，t，J=6.8Hz)，5.39(2H，t，J=4.9Hz)，7.13(2H，d，J=7.8Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.81(3H，brs).实施例442-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氟_3_甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(44-1)1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丙炔(化合物44-1)的合成■CH3将5-溴-2-氟代甲苯(10.0克)，碳酸铯(45.0克)，2-(2-丙炔氧基)四氢吡喃(11.2毫升)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.51克)，双(乙腈)氯化钯(II)(274毫克)和乙腈(300毫升)的混合物在85t:下搅拌10小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=98:2-90:io)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物s.08克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.53-1.70(4H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.24(3H，d，J=1.4Hz)，3.54-3.59(1H，m)，3.86—3.92(1H，m)，4.43(1H，d，J=15.8Hz)，4.49(1H，d，J=15.8Hz)，4.89(lH，t，J=3.4Hz)，6.93(1H，t，J=8.9Hz)，7.23-7.30(2H，m).(44-2)1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)丙烷(化合物44-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>在氢气氛存在的条件下，将化合物44-1(8.08克)的溶液和10%钯炭(2.02克)的1，4-二氧六环溶液(150毫升)室温下搅拌9小时。用硅藻土过滤并浓縮后获得无色油状目标产物8.07克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.51-1.63(4H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.80-1.92(3H，m)，2.24(3H，d，J=1.4Hz)，2.58—2.70(2H，m)，3.39(1H，dt，J=9.6，6.6Hz)，3.47-3.53(1H，m)，3.76(1H，dt，J=9.5，6.7Hz)，3.84—3.90(1H，m)，4.57(1H，t，J=3.5Hz)，6.89(1H，t，J=8.9Hz)，6.94-7.01(2H，m)(44-3)3-(4-氟-3-甲基苯基)+丙醇(化合物44-3)的合成将化合物44-2(8.07克)的溶液和p-甲苯磺酸一水化合物(15.0毫克)的甲醇溶液(120毫升)在室温下搅拌18小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液后经减压蒸发反应混合物中的甲醇，加入水后用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂获得浅黄色固体目标产物5.48克ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.28(1H，brs)，1.82-1.89(2H，m)，2.25(3H，d，J=1.4Hz)，2.64(2H，t，J=7.6Hz)，3.67(2H，t，J=6.2Hz)，6.90(1H，t，J=8.9Hz)，6.94-7.01(2H，m)(44-4)1-(3-溴丙基)+氟_3_甲苯(化合物44-4)的合成将化合物44-3(5.47克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(9.39克)和N-溴代琥珀亚胺(6.37克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌4小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状3.10克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.09-2.16(2H，m)，2.25(3H，d，J=1.5Hz)，2.71(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.4Hz)，6.88-7.00(3H，m).(44-5)[5-(2-{4-[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物44-5)的合成将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物44-4(331毫克)后8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得白色固体目标产物800毫克。^-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04—2.12(2H，m)，2.23(3H，d，J=1.7Hz)，2.51—2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.88(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=6.OHz)，4.99(1H，brs)，6.82-7.00(4H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.9Hz).(44-6)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物44-6)的合成NH2HCI将化合物44-5(800毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物540毫克。MS(ESI)m/z:430[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73-1.78(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.19(3H，brs)，2.58—2.63(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.2Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.38(2H，brs)，7.01-7.03(2H，m)，7.10(1H，d，J=7.4Hz)，7.16(1H，d，J=8.6Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs)，7.76(3H，brs)实施例452-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐(45-1)1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丙炔的合成(化合物45-1)将3-溴-4-氟代甲苯(IO.O克)，碳酸铯(45.0克)，2-(2-丙炔氧基)四氢吡喃(11.2毫升)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.51克)，双(乙月青)氯化钯(II)(274毫克)和乙腈(250毫升)的混合物在9(TC下搅拌11小时。将反应混合物99加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-95:5)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物8.32克。丄H-画R(CDCl3)S(ppm):1.52-1.70(4H，m)，1.74-1.90(2H，m)，2.29(3H，s)，3.55-3.59(1H，m)，3.87—3.92(1H，m)，4.49(1H，d，J=15.8Hz)，4.53(1H，d，J=15.8Hz)，4.92(1H，t，J=3.4Hz)，6.94(1H，t，J=8.8Hz)，7.06—7.10(1H，m)，7.24(1H，dd，J=2.0，6.SHz).(45-2)1-(2_氟_5_甲基苯基)_3_(四氢_2H-吡喃_2_基氧基)丙烷的合成(化合物45_2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>3在氢气氛存在的条件下，将化合物45-1(8.32克)的溶液和10%钯炭(2.00克)的l，4-二氧六环溶液(40毫升)室温下搅拌4小时。经硅藻土过滤并浓縮后获得无色油状目标产物8.32克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.51-1.63(4H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.80—1.94(3H，m)，2.28(3H，s)，2.63—2.76(2H，m)，3.40(1H，dt，J=9.6，6.6Hz)，3.47-3.53(1H，m)，3.78(1H，dt，J=9.6，6.6Hz)，3.85—3.90(1H，m)，4.58(1H，t，J=3.5Hz)，6.87(1H，t，J=9.0Hz)，6.92-6.96(1H，m)，7.00(1H，dd，J=1.6，7.4Hz).(45-3)3-(2-氟-5-甲基苯基)-l-丙醇的合成(化合物45-3)将化合物45-2(8.32克)的溶液和p-甲苯磺酸一水化合物(20.0毫克)的甲醇溶液(200毫升)在室温下搅拌14小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液后经减压蒸发反应混合物中的甲醇，加入水后用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物5.53克ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.34(1H，t，J=4.5Hz)，1.84-1.91(2H，m)，2.29(3H，s)，2.70(2H，t，J=7.6Hz)，3.65—3.69(2H，m)，6.86-6.91(1H，m)，6.94-6.96(1H，m)，6.98-7.00(1H，m)(45-4)1-(3-溴丙基)-2-氟-5-甲苯的合成(化合物45-4)将化合物44-3(5.47克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(9.39克)和N-溴代琥珀亚胺(6.44克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌4小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状3.78克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.12-2.19(2H，m)，2.29(3H，s)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.41(2H，t，J=6.6Hz)，6.87-6.92(1H，m)，6.95-7.00(2H，m).(45-5)[5-(2-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物45-5)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物45-4(331毫克)后8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:l-2:i)纯化浓縮残留物后获得白色固体目标产物640毫克。丄H-画R(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.26(3H，s)，2.51—2.56(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.00(2H，t，J=6.1Hz)，4.99(1H，brs)，6.84—6.90(2H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.8Hz).(45-6)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物45-6)NH2HCI将化合物45-5(640毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物480毫克。MS(ESI)m/z:430[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74—1.79(2H，m)，1.97—2.01(2H，m)，2.243H，s)，2.59-2.64(2H，m)，2.71—2.76(2H，m)，3.52(4H，d，J=4.4Hz)，4.08(2H，t，J=5.9Hz)，5.40(2H，t，J=4.8Hz)，7.00—7.08(3H，m)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.451H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.83(3H，brs).实施例462-氨基-2-(2-{4_[3-(2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(46-1)3-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇(化合物46-1)的合成将2-碘代噻吩(5.00克)，碘化铜(I)(91毫克)，三苯基膦(315毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(497毫克)，炔丙醇(1.54毫升)，二异丙基乙胺(16.6101CN毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物在室温下搅拌20小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:1-2:1)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1.45克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.66(1H，t，J=6.2Hz)，4.51(2H，d，J=6.1Hz)，6.96—6.99(1H，m)，7.21—7.22(1H，m)，7.27(1H，s).(46-2)3-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成(化合物46-2)HO1》在氢气氛存在的条件下，将化合物46_1(1.45克)的溶液和10%钯炭(l.OO克)的l，4-二氧六环溶液(30毫升)室温下搅拌23小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，并经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=2:i)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物l.29克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.31(1H，brs)，1.91-1.99(2H，m)，2.95(2H，t，J=7.6Hz)，3.71(2H，brs)，6.81(1H，d，J=2.8Hz)，6.91—6.93(1H，m)，7.11—7.13(1H，m).(46-3)2-(3-溴丙基)噻吩的合成(化合物46-3)将化合物46-2(1.29克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.62克)和N-溴代琥珀亚胺(1.76克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，在室温下继续搅拌4小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得浅黄色油状760毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):2.17-2.25(2H，m)，3.02(2H，t，J=7.2Hz)，3.43(2H，t，J=6.5Hz)，6.84(1H，d，J=2.9Hz)，6.92-6.94(1H，m)，7.13-7.15(1H，m).(46-4)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(2_噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物46-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(493毫克)和化合物46-3(293毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得黄色油状目标产物740毫克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.10—2.21(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，3.06(2H，t，J=7.3Hz)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.89(2H，d，J=11.8Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.80(1H，d，J=3.OHz)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，6.91(1H，dd，J=5.1，3.5Hz)，7.12(1H，d，J=5.8Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.36(1H，brd，J=1.4Hz).(46-5)2-氨基-2-(2-{4_[3-(2-噻102吩基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物46-5)NHHCI2将化合物46-4(740毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末。HPLC纯化白色粉末后通过加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，15毫升)将残留物转化为盐酸盐。经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物360毫克。MS(ESI)m/z:404[M+H]力-NMR(DMS0-cgS(ppm):1.74-1.79(2H，m)，2.02—2.08(2H，m)，2.59—2.63(2H，m)，2.96(2H，t，J=7.3Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.08(2H，t，J=5.9Hz)，5.39(2H，t，J=4.9Hz)，6.85(1H，d，J=3.OHz)，6.93-6.95(1H，m)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.31—7.33(1H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.82(3H，brs).实施例472-氨基-2-(2-{4_[3-(3-乙基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(47-1)1-(3-乙基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丙炔的合成(化合物47-1)将l-溴-3-乙基苯(9.79克)，碳酸铯(45.0克)，2_(2-丙炔氧基)四氢吡喃(11.2毫升)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.51克)，双(乙腈)氯化钯(II)(274毫克)和乙腈(300毫升)的混合物在9(TC下搅拌10小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-95:5)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物5.25克？H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.22(3H，t，J=7.5Hz)，1.53—1.71(4H，m)，1.74—1.91(2H，m)，2.62(2H，q，J=7.5Hz)，3.54-3.60(1H，m)，3.87—3.92(1H，m)，4.46(1H，d，J=15.7Hz)，4.51(1H，d，J=15.7Hz)，4.91(1H，t，J=3.4Hz)，7.14—7.16(1H，m)，7.22(1H，t，J=7.5Hz)，7.26—7.28(1H，m)，7.30(1H，brs)(47-2)1-(3-乙基苯基)-3-(四氢普吡喃-2-基氧基)丙烷的合成(化合物47-2)o、o在氢气氛存在的条件下，将化合物47-l(5.25克)的溶液和10%钯炭(1.06克)的1，4-二氧六环溶液(120毫升)室温下搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮获得浅黄色油状目标产物5.31克？H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.23(3H，t，J=7.5Hz)，1.51-1.63(4H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.81—1.88(1H，m)，1.93(2H，quint，J=7.1Hz)，2.62(2H，q，J=7.6Hz)，2.63-2.75(2H，m)，3.41(1H，dt，J=9.7，6.6Hz)，3.47—3.53(1H，m)，3.78(1H，dt，J=9.8，6.5Hz)，3.85-3.91(1H，m)，4.58(1H，t，J=3.6Hz)，7.00—7.04(3H，m)，7.20(1H，t，J=7.4Hz).(47-3)3-(3-乙基苯基)_1_丙醇的合成(化合物47-3)将化合物47-2(5.31克)的溶液和p-甲苯磺酸一水化合物(10.0毫克)的甲醇溶液(100毫升)在室温下搅拌21小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液后经减压蒸发反应混合物中的甲醇，加入水后用乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂获得浅黄色油状目标产物3.53克ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.23(3H，t，J=7.5Hz)，1.28(1H，brs)，1.86—1.94(2H，m)，2.63(2H，q，J=7.6Hz)，2.69(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，m)，7.01—7.04(3H，m)，7.19—7.23(1H，m).(47—4)1-(3-溴丙基)—3-乙基苯的合成(化合物47-4)将化合物47-3(3.53克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(6.19克)和N-溴代琥珀亚胺(4.20克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌5小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状4.29克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.23(3H，t，J=7.5Hz)，2.14-2.20(2H，m)，2.63(2H，q，J=7.5Hz)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，3.40(2H，t，J=6.6Hz)，7.00-7.05(3H，m)，7.21(1H，t，J=7.4Hz).(47-5)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3_乙基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物47-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(493毫克)和化合物47-4(325毫克)后8(TC下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得无色油状目标产物790毫克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.20(3H，t，J=7.7Hz)，1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.61(2H，q，J=7.7Hz)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.99(2H，t，J=6.0Hz)，4.98(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.4Hz)，7.00-7.03(3H，m)，7.20(1H，t，J=7.7Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.9Hz)(47-6)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物47-6)NH2HCI将化合物47-5(790毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物570毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.13(3H，t，J=7.5Hz)，1.74-1.79(2H，m)，1.98-2.02(2H，m)，2.50—2.63(4H，m)，2.71(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.3Hz)，4.03(2H，t，J=6.lHz)，5.39(2H，brs)，6.98—7.02(3H，m)，7.14—7.20(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.82(3H，brs).实施例482-氨基-2-(2-{4-[3-(5_甲基-2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(48-1)3-(5-甲基-2-噻吩基)-2-丙炔-l-醇的合成(化合物48-1)CH3将2-碘-5-甲基噻吩(5.00克)，碘化铜(I)(82毫克)，三苯基膦(286毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(445毫克)，炔丙醇(1.91毫升)，二异丙基乙胺(15.1毫升)和四氢呋喃(30毫升)的混合物在室温下搅拌20小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:1-2:1)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1.48克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.64(1H，t，J=6.2Hz)，2.46(3H，s)，4.49(2H，d，J=6.1Hz)，6.62(1H，d，J=4.2Hz)，7.02(lH，d，J=3.6Hz).(48-2)3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙醇的合成(化合物48-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物48-1(1.48克)的溶液和10%钯炭(1.00克)的乙酸乙酯溶液(30毫升)室温下搅拌6小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，并经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=2:i-i:i)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物i.23克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.28(1H，brs)，1.87-2.05(2H，m)，2.43(3H，s)，2.85(2H，t，J=1057.5Hz)，3.67-3.73(2H，m)，6.55(1H，d，J=2.8Hz)6.58(1H，d，J=3.2Hz)(48-3)2-(3-溴丙基)-5-甲基噻吩的合成(化合物48-3)将化合物48-2(1.23克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.27克)和N-溴代琥珀亚胺(1.54克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，在室温下继续搅拌2小时。水和饱和盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物650毫克。^-NMR(CDCl3)S(ppm):2.13-2.20(2H，m)，2.43(3H，s)，2.92(2H，t，J=7.2Hz)，3.43(2H，t，J=6.4Hz)，6.55(1H，d，J=2.6Hz)，6.60(1H，d，J=3.4Hz).(48-4)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物48-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(493毫克)和化合物48-3(313毫克)后8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得黄色油状目标产物710毫克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.09—2.19(2H，m)，2.42(3H，s)，2.51—2.56(2H，m)，2.97(2H，t，J=7.3Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.53(1H，d，J=2.7Hz)，6.56(1H，d，J=3.2Hz)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J=1.6Hz).(48-5)2-氨基-2-(2-{4_[3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物48-5)NH2HCI将化合物48-4(710毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末。HPLC纯化白色粉末后通过加入含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，15毫升)将残留物转化为盐酸盐。经过滤收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物480毫克。MS(ESI)m/z:418[M+H]力-NMR(匿SO-cgS(ppm):1.74-1.79(2H，m)，1.98—2.04(2H，m)，2.37(3H，s)，2.59—2.64(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.07(2H，t，J=6.0Hz)，5.40(2H，t，J=4.9Hz)，6.59(2H，s)，7.16(1H，d，J=8.6Hz)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.85(3H，brs)实施例492-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3_二甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(49-1)3-(2，3-二甲基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物49-1)将l-碘-2，3-二甲基苯(5.00克)，碘化铜(I)(82.1毫克)，三苯基膦(283毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(446毫克)，炔丙醇(1.40毫升)，二异丙基乙胺(15.0毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-70:30)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1.91克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.66(1H，t，J=6.2Hz)，2.27(3H，s)，2.38(3H，s)，4.54(2H，d，J=6.2Hz)，7.04(1H，t，J=7.6Hz)，7.11(1H，d，J=7.4Hz)，7.28(1H，d，J=7.6Hz).(49-2)3-(2，3-二甲基苯基)-1-丙醇的合成(化合物49-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物49-l(1.91克)的溶液和10%钯炭(0.95克)的1，4-二氧六环溶液(80毫升)室温下搅拌15小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮后获得棕色油状目标产物1.93克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.29(1H，t，J=5.OHz)，1.80-1.88(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.71-2.74(2H，m)，3.69-3.73(2H，m)，6.99-7.06(3H，m).(49-3)1-(3-溴丙基)-2，3-二甲苯的合成(化合物49-3)Br,vy、将化合物49-2(1.83克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.25克)和N-溴代琥珀亚胺(2.18克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。加入水后以二氯甲烷萃取混合物，饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.12毫克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.96-2.03(2H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.71(2H，t，J=7.8Hz)，3.55(2H，t，J=6.5Hz)，6.97—7.00(3H，m)(49-4)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(2，3-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3_二氧六环_5_基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物4S-4)107<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物49-3(325毫克)后8(TC下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物670毫克。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.32(3H，s)，1.33(3H，s)，1.40(9H，s)，1.88-1.95(4H，m)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.45—2.50(2H，m)，2.72—2.78(2H，m)，3.66(2H，d，J=11.6Hz)，3.88(2H，d，J=11.3Hz)，4.07(2H，t，J=5.7Hz)，6.65(1H，brs)，6.94-7.01(3H，m)，7.14(1H，d，J=8.4Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.40(1H，s)(49-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物49-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>将化合物49-4(670毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物490毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.79(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.58—2.63(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=5.lHz)，4.08(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，6.94—6.99(3H，m)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.82(3H，brs).实施例502-氨基-2-[2-(4-{3-[3，5_二(三氟甲基)苯基]丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(50-1)3-[3，5-二(三氟甲基)苯基-2-丙炔-l-醇的合成(化合物50-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>将l-碘-3，5-二(三氟甲基)苯(5.00克)，碘化铜(I)(56.0毫克)，三苯基膦193毫克)，三(二亚节基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(304毫克)，炔丙醇(0.954毫升)，二异丙基乙胺(10.2毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.81克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.76(1H，t，J=6.3Hz)，4.53(2H，d，J=6.2Hz)，7.82(1H，brs)，7.87(2H，brs).(50-2)3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-l-丙醇的合成(化合物50-2)CF3在氢气氛存在的条件下，将化合物50-1(3.81克)的溶液和10%钯炭(1.50克)的l，4-二氧六环溶液(60毫升)室温下搅拌15小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮后获得棕色油状目标产物(3.47克)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.36(1H，brs)，1.90-1.97(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.8Hz)，3.71(2H，t，J=6.2Hz)，7.66(2H，brs)，7.72(1H，brs).(50-3)1-(3-溴丙基)-3，5-二(三氟甲基)苯的合成(化合物50-3)CF3将化合物50-2(3.48克)溶解到二氯甲烷(45毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.73克)和N-溴代琥珀亚胺(2.5克)后，在冰浴条件下搅拌1.5小时。加入水后以二氯甲烷萃取混合物，饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物3.27克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.18(2H，quint，J=6.8Hz)，2.92(2H，t，J=7.9Hz)，3.53(2H，t，J=6.8Hz)，7.93(1H，s)，7.98(2H，s)(50-4)2-氨基-2-[2-(4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物50-4)CF3NH2HCI将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物50-3(480毫克)后8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得浅黄色油状物，并将其溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物630毫克。MS(ESI)m/z:534[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.73—1.78(2H，m)，2.10—2.13(2H，m)，2.57—2.61(2H，109m)，2.95(2H，t，J=7.4Hz)，3.51(4H，d，J=5.1Hz)，4.05(2H，t，J=6.0Hz)，5.39(2H，t，J=5.OHz)，7.17(1H，d，J=8.4Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，s)，7.77(3H，brs)，7.92(3H，s).实施例512-氨基-2-{2-[3-二氟甲基-4-(3_苯基丙氧基)苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(51-1)2-节基氧基-5-溴苯甲醛的合成(化合物51-1)在冰浴条件下，向5-溴代水杨醛(25.0克)和碳酸钾(51.4克)的N，N_二甲基甲酰胺溶液(250毫升)加入苄基溴(15.4毫升)，在冰浴条件下搅拌40分钟后，在室温下继续搅拌15小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用0.1M的氢氧化钠水溶液洗涤后以无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂，将浓縮残留物重悬在己烷(200毫升)中，经过滤获得浅黄色粉末状目标产物32.7克。力-腿(CDCl3)S(卯m):5.19(2H，s)，6.95(lH，d，J=8.8Hz)，7.34-7.43(5H，m)，7.61(1H，dd，J=2.8，8.8Hz)，7.95(1H，d，J=2.8Hz)，10.46(1H，s).(51-2)1-苄氧基-4-溴-2-二氟甲苯的合成(化合物51-2)将化合物51-1(2.70克)溶解到二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟化二乙氨基硫(DAST，1.66克)的二氯甲烷溶液(5毫升)，室温下搅拌21小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层后以无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂后经硅胶住层析法纯化残留物获得无色油状目标产物2.16克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):5.11(2H，s)，6.86(1H，d，J=9.lHz)，6.95(1H，t，J=55.3Hz)，7.33-7.42(5H，m)，7.49(1H，dd，J=1.6，9.8Hz)，7.69(1H，d，J=1.9Hz).(51-3){5_[(4-节氧基-3-二氟甲基苯基)乙炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物51-3)将化合物51-2(9.48克)，(5-乙炔基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯(7.34克)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(868毫克)，双(乙腈)氯化钯(II)(157毫克)和碳酸铯(25.6克)的混合物于8(TC下在乙腈(200毫升)中搅拌8小时，其中(5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸t-丁基酯根110据已知的方法合成的(例如，Tetrahedronvol.57(2001)6531-6538页)。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物11.1克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.45(3H，s)，1.48(9H，s)，1.50(3H，s)，4.03(2H，d，J=11.2Hz)，4.10(2H，d，J=11.2Hz)，5.13(2H，s)，5.20(1H，brs)，6.91(1H，d，J=8.6Hz)，6.94(1H，t，J=55.4Hz)，7.33—7.40(5H，m)，7.46(1H，d，J=8.6Hz)，7.65(lH，s)(51-4){5-[2_(3_二氟甲基-4-羟苯基)乙基]_2，2-二甲基-1，3-二氧;;环_5-基}氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物51-4)^^F2在氢气氛存在的条件下，将化合物51-3(11.1克)的溶解到l，4-二氧六环(250毫升)中，加入10%钯炭(3.5克)室温下搅拌3.5小时。用氮清洗反应容器，过滤反应混合物后浓縮，将残留物悬浮到二异丙醚和己烷中，经过滤获得白色粉末状目标产物8.17克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.92-1.96(2H，m)，2.50—2.54(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，5.03(1H，brs)，5.57(1H，brs)，6.77(1H，d，J=8.4Hz)，6.84(1H，t，J=55.5Hz)，7.12(1H，d，J=8.4Hz)，7.23(1H，s).(51-5)2-氨基_2-{2-[3_二氟甲基-4_(3_苯基丙氧基)苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物51-5)将化合物51-4(600毫克)溶解到N，N-二甲NH2HCI基甲酰胺(10毫升)，加入氢氧化钠(66毫克)和3-苯丙基溴(0.272毫升)后冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后并将残留物溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末。HPLC纯化此白色粉末后加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，10毫升)，将残留物转化成盐酸盐获得白色粉末状目标产物98毫克。MS(ESI)m/z:380[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.73-1.78(2H，m)，2.00—2.08(2H，m)，2.56—2.62(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.8Hz)，4.01(2H，t，J=6.1Hz)，5.39(2H，J=4.6Hz)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.06(1H，t，J=51.9Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.26-7.33(3H，m)，，7.37(1H，brs)，7.79(3H，brs).实施例522-氨基-2-(2-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(52-1)3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物52-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>将1-碘-4-(三氟甲基)苯(5.00克)，碘化铜(I)(66.3毫克)，三苯基膦(228毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(360毫克)，炔丙醇(1.13毫升)，二异丙基乙胺(12.1毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.46克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.73(1H，t，J=6.1Hz)，4.50(2H，d，J=6.4Hz)，7.16(2H，d，J=8.2Hz)，7.46(2H，d，J=8.6Hz).(52-2)3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-丙醇的合成(化合物52-2)、OCF3在氢气氛存在的条件下，将化合物52-1(3.46克)的溶液和10%钯炭(1.50克)的1，4-二氧六环溶液(60毫升)室温下搅拌24小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮后获得棕色油状目标产物3.33克。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.29(1H，brs)，1.85-1.92(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.8Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，7.13(2H，d，J=8.2Hz)，7.21(2H，d，J=8.6Hz).(52-3)1-(3-溴丙基)-4-三氟甲氧基苯的合成(化合物52-3)。CF3将化合物52-2(3.33克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.35克)和N-溴代琥珀亚胺(2.95克)后搅拌1小时，室温下继续搅拌3小时。水或饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物1.39克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.12-2.19(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.4Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，7.14(2H，d，J=8.3Hz)，7.22(2H，d，J=8.6Hz)(52—4)[2，2_二甲基-5-(2-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物52-4)OCF,解到N，N-二甲基甲酰胺(10将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶:升)，加入碳酸钾(494112;克)和化合物52-3(405毫克)后8(TC下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得浅黄色油状物，并将其溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物790毫克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.05—2.13(2H，m)，2.52—2.56(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.6Hz).(52-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物52-5)将化合物52-4(790毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目标产物600毫克。MS(ESI)m/z:482[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(卯m):1.74—1.80(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.05(2H，t，J=6.lHz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.26—7.34(4H，m)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.85(3H，brs).实施例532-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_二氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(53-1)3-(3，4-二氟苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物53-1)将3，4-二氟碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(79.4毫克)，三苯基膦(273毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(432毫克)，炔丙醇(1.35毫升)，二异丙基乙胺(14.5毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.25克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.69(1H，t，J=6.2Hz)，4.48(2H，d，J=6.2Hz)，7.10(1H，dt，J=10.0，8.2Hz)，7.16—7.19(1H，m)，7.22—7.27(1H，m)(53-2)3-(3，4-二氟苯基)-l-丙醇的合成(化合物53-2)NH2HCI在氢气氛存在的条件下，将化合物53-1(3.25克)的溶液和11310%钯炭(0.75克)的l，4-二氧六环溶液(70毫升)室温下搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮后获得棕色油状目标产物3.12克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.28(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.64—3.68(2H，m)，6.88—6.91(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.06(1H，dt，J=10.5，8.2Hz)(53-3)1-(3-溴丙基)_3，4-二氟苯的合成(化合物53-3)将化合物53-2(3.ll克)溶解到二氯甲烷(60毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(5.21克)和N-溴代琥珀亚胺(3.54克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。加入水后用二氯甲烷萃取反应混合物以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物3.6克。丄H-腿(DMS0-d6)S(卯m):2.06-2.13(2H，m)，2.71(2H，t，J=7.8Hz)，3.50(2H，t，J=6.7Hz)，7.05-7.08(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)(53-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物53-4)'将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到NH2HCIN，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物53-3(340毫克)后80°C条件下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后并将残留物溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物475毫克。MS(ESI)m/z:434[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.59—2.63(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.01—7.04(1H，m)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.26-7.37(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，d，J=1.4Hz)，7.87(3H，brs).实施例542-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯-2_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(54-1)3-(3-氯-2-甲基苯基)-2-丙炔-l-醇的合成(化合物54-1)将2-氯-6-碘代甲苯(5.00克)，碘化铜(I)(75.4毫克)，三苯基膦(260毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(410毫克)，炔丙醇(1.29毫升)，二异丙基乙胺(13.8毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌25小时。将反应混合物114加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物2.58克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.74(1H，t，J=5.6Hz)，2.50(3H，s)，4.54(2H，d，J=5.6Hz)，7.07(1H，t，J=7.9Hz)，7.31—7.33(2H，m).(54—2)3-(3-氯-2-甲基苯基)_1_丙醇的合成(化合物54-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物54-1(2.58克)的和三(三苯基膦)氯化铑(D(1.50克)的甲苯悬浮液(80毫升)在6(TC搅拌11小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法纯化残留后获得棕色油状目标产物2.11克。工H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.34(1H，brs)，1.80-1.87(2H，m)，2.36(3H，s)，2.75(2H，t，J=7.8Hz)，3.70(2H，t，J=6.4Hz)，7.02-7.07(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)(54-3)1-(3-溴丙基)-3-氯-2-甲苯的合成(化合物54-3)将化合物54-2(2.IO克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.30克)和N-溴代琥珀亚胺(2.23克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。加入水后用二氯甲烷萃取反应混合物以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.56克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.99-2.06(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77(2H，t，J=7.8Hz)，3.56(2H，t，J=6.5Hz)，7.14-7.15(2H，m)，7.26-7.30(1H，m)(54-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯-2-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物54-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解NH2HCI到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物54-3(355毫克)后8(TC条件下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后并将残留物溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物535毫克。MS(ESI)m/z:446[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.74-1.79(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.31(3H，s)，2.58—2.63(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.09(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.13(1H，s)，7.14(1H，d，J=3.6Hz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.28(1H，q，J=3.2Hz)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.81(3H，brs).实施例552-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯-4_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(55-1)3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-丙炔-l-醇的合成(化合物55-1)三苯基膦(260毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(410毫克)，炔丙醇(1.29毫升)，二异丙基乙胺(13.8毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌25小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:0-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物2.80克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.65(1H，t，J=6.2Hz)，2.37(3H，s)，4.48(2H，d，J=6.2Hz)，7.16(1H，d，J=7.9Hz)，7.22(1H，d，J=7.9Hz)，7.42(1H，d，J=1.2Hz).(55-2)3-(3-氯-4-甲基苯基)_1_丙醇的合成(化合物55-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物55-l(2.80克)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.50克)的甲苯悬浮液(80毫升)在6(TC搅拌11小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-75:25)纯化残留后获得棕色油状目标产物2.35克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.29(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.33(3H，s)，2.66(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.2Hz)，6.99(1H，dd，J=1.2，7.8Hz)，7.13(1H，d，J=7.8Hz)，7.18(1H，d，J=1.2Hz).(55-3)1_(3_溴丙基)_3_氯-4-甲苯的合成(化合物55-3)将化合物55-2(2.34克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.66克)和N-溴代琥珀亚胺(2.23克)后，在冰浴条件下搅拌3小时。加入水后用二氯甲烷萃取反应混合物以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.88克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.04-2.11(2H，m)，2.28(3H，s)，2.67(2H，t，J=7.8Hz)，3.48(2H，t，J=6.6Hz)，7.09(1H，dd，J=7.8，1.8Hz)，7.26(1H，d，J=7.8Hz)，7.27(1H，s).(55-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯-4-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物55-4)瞎2-氯-4-碘甲苯(5.00克)，碘化铜(I)(75.4毫克)，116<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物55-3(355毫克)后8(TC条件下搅拌3小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后并将残留物溶解到15毫升乙醇中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物458毫克。MS(ESI)m/z:446[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.74—1.78(2H，m)，1.97—2.04(2H，m)，2.28(3H，s)，2.57-2.62(2H，m)，2.71(2H，t，J=7.6Hz)，3.51(4H，d，J=5.OHz)，4.02(2H，t，J=6.lHz)，5.39(2H，t，J=5.OHz)，7.06(1H，d，J=7.8Hz)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.24(1H，s)，7.25(1H，d，J=8.lHz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=1.5Hz)，7.78(3H，brs).实施例562-氨基-2-(2-{4-[3-(1-茚酮-5_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(56-1)1-(1-茚酮-5-基)-3-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)-1-丙炔的合成(化合物56-1)将5--l-茚酮(IO.O克)，碳酸铯(40.3克)2-(2-丙炔氧基)四氢呋喃(10.0毫升)，2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.40克)，双(乙腈)氯化钯(II)(246毫克)和乙腈(200毫升)的混合物于9(TC下搅拌6小时，加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=3:l-2:i)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物7.87克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.53—1.91(6H，m)，2.69—2.72(2H，m)，3.12(2H，t，J=6.OHz)，3.55-3.60(1H，m)，3.86-3.93(1H，m)，4.48(1H，d，J=15.9Hz)，4.55(1H，d，J=15.9Hz)，4.90(1H，t，J=3.3Hz)，7.43(1H，d，J=7.9Hz)，7.55(1H，s)，7.69(1H，d，J=7.9Hz).(56-2)3-(1-茚酮-5-基)-1-丙醇的合成(化合物56-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>在氢气氛存在的条件下，将化合物56-1(7.87克)的溶液和10%钯炭(3.00克)的乙酸乙酯溶液(50毫升)室温下搅拌12小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，用硅胶柱层析法纯化残留后获得呈黄色油状物的l-(l-茚酮_5-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烷(6.24克)。将2.02克黄色油状物和p-甲基苯基硫酸一水化合物(10.0毫克)溶解到甲醇(30毫升)中，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压蒸发其中的甲醇。加入水后用乙酸乙酯萃取反应混合物，并以无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=1:i-i:4)纯化残留物后获得棕色油状目标产物1.15克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.32(1H，t，J=5.1Hz)，1.89-1.96(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.09—3.13(2H，m)，3.67—3.72(2H，m)，7.22(1H，d，J=7.9Hz)，7.31(1H，s)，7.69(1H，d，J=7.9Hz).(56-3)5-(3-溴丙基)_1_茚酮的合成(化合物56-3)将化合物56-2(1.15克)溶解到二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.74克)和N-溴代琥珀亚胺(1.18克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，室温下继续搅拌15小时。水和饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物430毫克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.16-2.24(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.4Hz)，3.12(2H，t，J=5.9Hz)，3.40(2H，t，J=6.5Hz)，7.22(1H，d，J=7.9Hz)，7.31(1H，s)，7.70(1H，d，J=7.9Hz)(56-4)[5-(2-{4-[3-(1_茚酮-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物56-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>将参考实施例化合物2-6(500克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物56-3(430毫克)后8(TC条件下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得黄色油状目标产物840毫克。丄H-画R(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.99(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.66—2.71(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.08-3.14(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.21(1H，d，J=7.8Hz)，7.26—7.30(1H，m)，7.31(lH，s)，7.38(lH，d，J=1.4Hz)，7.68(1H，d，J=7.8Hz).(56-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(1-茚酮-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物56-5)NH2HCI将化合物56-4(840毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末。HPLC纯化此白色粉末后加入含氯化氢的乙醚(l摩尔/升，15毫升)将残留物转化成盐酸盐，过滤后收集沉淀并干燥获得白色粉末状目标产物410毫克。MS(ESI)m/z:452[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.74-1.79(2H，m)，2.04—2.08(2H，m)，2.59—2.63(4H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.06(2H，t，J=5.8Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.07(2H，t，J=6.OHz)，5.39(2H，t，J=4.9Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.26(1H，d，J=7.8Hz)，7.41—7.48(3H，m)，7.56(1H，d，J=7.8Hz)，7.78(3H，brs).实施例572-氨基-2-(2-{4_[3-(2-氯_5_三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(57-1)3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物57-1)将4-氯-3-碘三氟甲苯(IO.O克)，碘化铜(I)(124毫克)，三苯基膦(428毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(675毫克)，炔丙醇(2.12毫升)，二异丙基乙胺(22.6毫升)和四氢呋喃(180毫升)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物7.63克。^-NMR(CDCl3)S(卯m):1.73(1H，t，J=6.3Hz)，4.57(2H，d，J=6.3Hz)，7.50(1H，dd，J=1.7，8.5Hz)，7.53(1H，d，J=8.5Hz)，7.74(1H，d，J=1.7Hz).(57—2)3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-l-丙醇的合成(化合物57-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物57-l(7.63克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.00克)的甲苯悬浮液(100毫升)在6(TC搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-70:30)纯化残留后获得棕色油状目标产物6.33克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.37(1H，brs)，1.88-1.95(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.8Hz)，3.72(2H，brs)，7.41(1H，dd，J=1.7，8.3Hz)，7.46(1H，d，J=8.3Hz)，7.51(1H，d，J=1.7Hz).(57-3)1-(3-溴丙基)-2-氯-5-三氟甲苯的合成(化合物57-3)119将化合物57-2(6.32克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(7.64克)和N-溴代琥珀亚胺(5.18克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物7.53克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.16-2.24(2H，m)，2.96(2H，t，J=7.5Hz)，3.44(2H，t，J=6.4Hz)，7.41-7.51(3H，m).(57-4)[5-(2-{4-[3-(2_氯-5-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物57-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物57-3(431毫克)后8(TC条件下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物870毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.10—2.17(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，3.10(2H，t，J=7.6Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，5.00(1H，brs)，6.86(1H，d，J=8.4Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.37-7.48(4H，m)(57-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物57-5)NH2HCI将化合物57-4(870毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物630毫克。MS(ESI)m/z:500[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.80(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.96(2H，t，J=7.5Hz)，3.53(4H，d，J=4.OHz)，4.10(2H，t，J=5.7Hz)，5.41(2H，brs)，7.18(1H，d，J=8.5Hz)，7.46(1H，d，J=8.5Hz)，7.49(1H，s)，1207.60-7.70(3H，m)，7.86(3H，brs).实施例582-氨基-2-(2-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(58-1)3-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物58-1)OCF3将1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(5.00克)，碘化铜(I)(66.3毫克)，三苯基膦(228毫克)，三(二亚节基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(360毫克)，炔丙醇(1.13毫升)，二异丙基乙胺(12.1毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.28克。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.71(1H，t，J=6.2Hz)，4.51(2H，d，J=6.2Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.29(1H，brs)，7.34(1H，t，J=7.6Hz)，7.36-7.38(1H，m).(58-2)3-(3-三氟甲氧基苯基)-1-丙醇的合成(化合物58-2),OCF3在氢气氛存在的条件下，将化合物58-1(3.28克)的悬浮液和10%钯炭(0.75克)的l，4-二氧六环溶液(70毫升)在室温下搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮获得棕色油状目标产物3.17克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.30(1H，brs)，1.86-1.93(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.8Hz)，3.68(2H，t，J=6.OHz)，7.04—7.06(2H，m)，7.13(1H，d，J=7.6Hz)，7.28-7.32(1H，m)(58-3)1-(3-溴丙基)-3-三氟甲氧苯的合成(化合物58-3),OCF3将化合物58-2(3.15克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.13克)和N-溴代琥珀亚胺(2.79克)后搅拌1小时，室温下继续搅拌3小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得黄色油状目标产物3.54克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.13-2.20(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.4Hz)，3.39(2H，t，J=6.4Hz)，7.05-7.08(2H，m)，7.14(1H，d，J=7.7Hz)，7.31(1H，t，J=7.7Hz).(58—4)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物58-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物58-3(405毫克)后8(TC条件下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物790毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.08—2.15(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.8Hz)，3.89(2H，d，J=11.8Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.4Hz)，7.03-7.05(2H，m)，7.13(1H，d，J=7.8Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.37(1H，d，J=1.8Hz).(58-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物58-5)将化合物58-4(790毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物590毫克。MS(ESI)m/z:482[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.40(2H，t，J=5.0Hz)，7.14-7.19(3H，m)，7.25(1H，d，J=7.6Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.48(1H，d，J=1.3Hz)，7.84(3H，brs).实施例592-氨基-2-(2-{4-[3-(2-萘基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(59-1)3-(2-萘基)-1-丙醇的合成(化合物59-l)将3-(2-萘基)丙烯酸(5.00克)溶解到甲醇(30毫升)和四氢呋喃(50毫升)中，加入10%钯炭(2.40克)，氢气氛存在的情况下室温搅拌15小时后用氮清洗反应容器，过滤后浓縮滤过液得到浅黄色固体4.86克。将此浅黄色固体溶解到四氢呋喃(100毫升)中，冰浴条件下，逐滴加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃(1摩尔/升，27.0毫升)溶液后，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌18小时。向反应混合物中加入水和1摩尔/升的盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和盐水或饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥，再经减压蒸发溶剂获得无色油状目标产物4.33克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.26(1H，t，J=7.1Hz)，1.95-2.02(2H，m)，2.88(2H，t，J=7.6Hz)，3.71(2H，t，J=6.5Hz)，7.35(1H，dd，J=8.3，1.3Hz)，7.39—7.47(2H，m)，7.64(1H，s)，7.76—7.81(3H，m).(59-2)2-(3-溴丙基)萘的合成(化合物59_2)将化合物59-1(4.33克)溶解到二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(6.69克)和N-溴代琥珀亚胺(4.54克)后，在冰浴条件下搅拌2小时，室温下继续搅拌21小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物4.95克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):2.22—2.30(2H，m)，2.95(2H，t，J=7.3Hz)，3.43(2H，t，J=6.5Hz)，7.34(1H，dd，J=8.5，1.3Hz)，7.41—7.48(2H，m)，7.65(1H，s)，7.77-7.82(3H，m).(59-3)[2，2-二甲基_5-(2-{4-[3-(2-萘基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物59-3),CLaA入^毫升)，加入向反应混合将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10碳酸钾(494毫克)和化合物59-2(356毫克)后8(TC条件下搅拌1.5小时。物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物500毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.16—2.24(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，3.00(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.01(2H，t，J=6.OHz)，4.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.24(1H，brd，J=1.8Hz)，7.33—7.40(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.63(1H，brs)，7.74—7.81(3H，m).(59—4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2_萘基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物59-4)NH2HC12将化合物59-3(500毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物400毫克。MS(ESI)m/z:448[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73-1.78(2H，m)，2.09-2.18(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.2Hz)，4.09(2H，t，J=6.lHz)，5.36(2H，brs)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.38—7.49(5H，m)，7.70(4H，brs)，7.81-7.87(3H，m).实施例602-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3_二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(60-1)3-(2，3-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物60-1)将2，3-二氯碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(69.8毫克)，三苯基膦(240毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(378毫克)，炔丙醇(1.19毫升)，二异丙基乙胺(12.8毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌25小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.12克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.75(1H，t，J=6.3Hz)，4.56(2H，d，J=6.3Hz)，7.15(1H，t，J=7.9Hz)，7.39(1H，dd，J=7.9，1.3Hz)，7.42(1H，dd，J=8.4，1.3Hz).(60—2)3-(2，3-二氯苯基)-l-丙醇的合成(化合物60-2)Cl在氢气氛存在的条件下，将化合物60-1(3.12克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.80克)的甲苯悬浮液(80毫升)在6(TC搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留后获得棕色油状2.66克。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.35(1H，brs)，1.86—1.93(2H，m)，2.86—2.90(2H，m)，3.70(2H，t，J=6.3Hz)，7.12(1H，t，J=7.3Hz)，7.16(1H，dd，J=7.6，2.2Hz)，7.32(1H，dd，J=7.6，2.2Hz).(60-3)1-(3-溴丙基)-2，3-二氯苯的合成(化合物60-3)Cl将化合物60-2(2.67克)溶解到二氯甲烷(30毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.76克)和N-溴代琥珀亚胺(2.55克)后，在冰浴条件下搅拌3小时，室温下继续搅拌21小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物3.25克。^-NMR(CDCl3)S(ppm):2.15-2.22(2H，m)，2.95(2H，t，J=7.5Hz)，3.42(2H，t，J=6.5Hz)，7.11-7.19(2H，m)，7.33-7.36(1H，m).(60-4)[5-(2-{4-[3-(2，3-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物60-4)124将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物60-3(383毫克)后8(TC条件下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得无色油状目标产物770毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.10—2.19(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，3.00(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.98(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.07—7.19(2H，m)，7.25—7.36(2H，m)，7.38(1H，d，J=1.6Hz).(60-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物60-5)NH2HCI将化合物60-4(770毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物530毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.94(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=4.2Hz)，4.10(2H，t，J=5.8Hz)，5.39(2H，t，J=4.6Hz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.31(2H，d，J=4.8Hz)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.75(3H，brs).实施例612-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯_4_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(61-1)3-(3-氯-4-氟苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物61-1)将3-氯-4-氟碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(74.3毫克)，三苯基膦(256毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(404毫克)，炔丙醇(1.27毫升)，二异丙基乙胺(13.6毫升)和四氢呋喃(80毫升)的混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1253.20克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.66(1H，t，J=6.2Hz)，4.48(2H，d，J=6.2Hz)，7.09(1H，t，J=8.7Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.49(1H，dd，J=2.1，7.0Hz).(61-2)3-(3-氯-4-氟苯基)-l-丙醇的合成(化合物61-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物61-1(3.20克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.00克)的甲苯悬浮液(70毫升)在6(TC搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-75:25)纯化残留后获得棕色油状2.47克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.32(1H，brs)，1.82-1.90(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.3Hz)，7.04-7.06(2H，m)，7.23(1H，d，J=7.4Hz)(61-3)1-(3-溴丙基)-3-氯-4-氟苯的合成(化合物61-3)将化合物61-2(2.47克)溶解到二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.78克)和N-溴代琥珀亚胺(2.56克)后，在冰浴条件下搅拌1小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物3.06克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10-2.17(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，3.38(2H，t，J=6.4Hz)，7.05-7.07(2H，m)，7.23(1H，d，J=7.1Hz)(61-4)[5-(2-{4-[3-(3_氯+氟苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物61-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物61-3(360毫克)后8(TC条件下搅拌2小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物740毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.05—2.14(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.02-7.07(2H，m)，7.22(1H，d，J=7.4Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.6Hz).(61-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3_氯-4-氟苯o基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物61-5)将化合物61-4(740毫克)溶解到乙醇(15毫升)，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物520毫克。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，7.17(1H，d，J=8.7Hz)，7.18—7.22(1H，m)，7.32(1H，t，J=8.7Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.47(1H，brs)，7.86(3H，brs).实施例622-氨基-2-(2-{4-[3-(2，5_二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(62-1)3-(2，5-二甲基苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物62-1)将l-碘-2，5-二甲苯(5.00克)，碘化铜(I)(82.l毫克)，三苯基膦(283毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(446毫克)，炔丙醇(1.40毫升)，二异丙基乙胺(15.0毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1.70克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.64(1H，t，J=6.2Hz)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，4.53(2H，d，J=6.2Hz)，7.03(1H，dd，J=1.0，7.8Hz)，7.08(1H，d，J=7.8Hz)，7.23(1H，s).(62-2)3-(2，5-二甲基苯基)-1-丙醇的合成(化合物62-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物62-1(1.70克)的悬浮液和10%钯炭(0.50克)的1，4-二氧六环溶液(70毫升)在室温下搅拌9小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮获得深绿色油状目标产物1.69克。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.30(1H，brs)，1.81-1.88(2H，m)，2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，2.64—2.68(2H，m)，3.70—3.72(2H，m)，6.92(1H，d，J=7.6Hz)，6.97(1H，s)，7.03(lH，d，J=7.6Hz)(62-3)1-(3-溴丙基)-2，5-二甲苯的合成(化合物62-3)NH2HCI127<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>将化合物62-2(1.64克)溶解到二氯甲烷(33毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.90克)和N-溴代琥珀亚胺(1.95克)后，在冰浴条件下搅拌3.5小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.97克。丄H-腿(DMS0-d6)S(卯m):1.98-2.05(2H，m)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.65(2H，t，J=7.9Hz)，3.56(2H，t，J=6.4Hz)，6.90(1H，d，J=7.5Hz)，6.95(1H，s)，7.02(lH，d，J=7.6Hz)(62-4)2-氨基-2-(2-{4-[3_(2，5-二甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物62-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物62-3(330毫克)后8(TC条件下搅拌4小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体。将此白色固体溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌3.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物440毫克。MS(ESI)m/z:426[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.79(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，2.59—2.63(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.7Hz)，3.52(4H，d，J=5.lHz)，4.09(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，6.89(1H，d，J=7.5Hz)，6.94(1H，s)，7.01(1H，d，J=7.6Hz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.84(3H，brs).实施例632-氨基-2-(2-{4_[3-(3-氯_2_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(63-1)3-(3-氯-2-氟苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物63-1)将3-氯-2-氟碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(74.3毫克)，三苯基膦(256毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(404毫克)，炔丙醇(1.27毫升)，二异丙基乙胺(13.6毫升)和四氢呋喃(90毫升)的混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.15克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.73(1H，t，J=6.3Hz)，4.54(2H，d，J=6.3Hz)，7.04(1H，t，J=7.8Hz)，7.31-7.39(2H，m)(63-2)3-(3-氯-2-氟苯基)+丙醇的合成(化合物63-2)F在氢气氛存在的条件下，将化合物63-1(3.15克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.00克)的甲苯悬浮液(90毫升)在6(TC搅拌11小时。浓縮反应混合物后加入二异丙醚，硅藻土过滤后浓縮滤过液，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留后获得棕色油状2.48克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.36(1H，brs)，1.88(2H，quint，J=7.OHz)，2.77(2H，t，J=7.9Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，7.00(1H，t，J=7.9Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)(63-3)1-(3-溴丙基)-3-氯-2-氟苯的合成(化合物63-3)F将化合物63-2(2.48克)溶解到二氯甲烷(45毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.80克)和N-溴代琥珀亚胺(2.57克)后，在冰浴条件下搅拌2小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.88克。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.06-2.13(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.8Hz)，3.54(2H，t，J=6.4Hz)，7.17(1H，t，J=8.OHz)，7.30(1H，dd，J=7.5，1.OHz)，7.44(1H，dd，J=8.1，1.4Hz)(63-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(3-氯-2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物63-4)NH2HCI将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物63-3(330毫克)后8(TC条件下搅拌3小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体。将此白色固体溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌3.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物467毫克。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.79(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.7Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.08(2H，t，J=5.9Hz)，5.41(2H，t，J=5.1Hz)，7.14—7.18(2H，m)，7.26(1H，dd，J=7.8，1.2Hz)，1297.41-7.46(2H，m)，7.48(1H，s)，7.85(3H，brs).实施例642-氨基-2-(2-{4_[3_(5_氯_2_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(64-1)3-(5-氯-2-氟苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物64-1)将5-氯-2-氟碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(74.3毫克)，三苯基膦(256毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(404毫克)，炔丙醇(1.27毫升)，二异丙基乙胺(13.6毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物2.82克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.71(1H，t，J=6.3Hz)，4.53(2H，d，J=6.3Hz)，7.02(1H，t，J=8.7Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.41(1H，dd，J=2.8，6.2Hz)(64-2)3-(5-氯-2-氟苯基)-1-丙醇的合成(化合物64-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在氢气氛存在的条件下，将化合物64-l(2.81克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.00克)的甲苯悬浮液(90毫升)在6(TC搅拌11小时。浓縮反应混合物后加入二异丙醚，硅藻土过滤后浓縮滤过液，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留后获得棕色油状2.31克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.36(1H，brs)，1.84-1.91(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.7Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，6.95(1H，t，J=9.OHz)，7.12—7.16(1H，m)，7.19(1H，dd，J=2.6，6.5Hz)(64-3)1_(3_溴丙基)_5_氯-2-氟苯的合成(化合物63-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>将化合物64-2(2.28克)溶解到二氯甲烷(40毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.50克)和N-溴代琥珀亚胺(2.37克)后，在冰浴条件下搅拌5小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物2.70克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.05—2.12(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.8Hz)，3.53(2H，t，J=6.4Hz)，7.22(1H，t，J=9.OHz)，7.32(1H，ddd，J=8.6，4.4，2.7Hz)，7.41(1H，dd，J=6.4，2.7Hz)(64-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(5-氯-2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物64-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物64-3(360毫克)后8(TC条件下搅拌4小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体。将此白色固体溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌4小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物478毫克。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.8Hz)，3.52(4H，d，J=5.0Hz)，4.08(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.0Hz)，7.16—7.23(2H，m)，7.32(1H，ddd，J=8.6，4.4，2.7Hz)，7.36(1H，dd，J=6.5，2.7Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，s)，7.83(3H，brs).实施例652-氨基-2-(2-{4-[3-(2，4_二氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(65-1)3-(2，4-二氟苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物65-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>将2，4-二氟碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(79.4毫克)，三苯基膦(273毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(432毫克)，炔丙醇(1.35毫升)，二异丙基乙胺(14.5毫升)和四氢呋喃(80毫升)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物1.03克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.71(1H，t，J=6.2Hz)，4.52(2H，d，J=6.2Hz)，6.81-6.88(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)(65-2)3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇的合成(化合物65-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物65-1(1.03克)的悬浮液和10%钯炭(0.50克)的1，4-二氧六环溶液(60毫升)在室温下搅拌9小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮获得深绿色油状目标产物O.99克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.32(1H，brs)，1.85(2H，quint，J=7.OHz)，2.71(2H，t，J=7.6Hz)，3.67(2H，t，J=6.1Hz)，6.75—6.83(2H，m)，7.13—7.19(1H，m).(65-3)1-(3-溴丙基)-2，4-二氟苯的合成(化合物65-3)将化合物65-2(940毫克)溶解到二氯甲烷(10毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(1.58克)和N-溴代琥珀亚胺(1.07克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌1小时。用水和饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.03克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10—2.17(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.4Hz)，3.39(2H，t，J=6.6Hz)，6.75-6.83(2H，m)，7.14-7.21(1H，m)(65-4)[5-(2-{4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物65-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物65-3(336毫克)后80°C条件下搅拌1小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得白色固体目标产物730毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.75—6.81(2H，m)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.12—7.18(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.8Hz).(65-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物65-5)将化合物65-4(730毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物480毫克。MS(ESI)m/z:434[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.06(2H，t，J=5.9Hz)，5.39(2H，t，J=5.OHz)，7.02(1H，td，J=8.5，2.4Hz)，7.15—7.20(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，d，J=1.5Hz)，7.81(3H，brs).NH2HCI实施例662-氨基-2-(2-{4-[3-(2，5_二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(66-1)3-(2，5-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇的合成(化合物66-1)将2，5-二氯碘代苯(5.00克)，碘化铜(I)(69.8毫克)，三苯基膦(240毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(378毫克)，炔丙醇(1.19毫升)，二异丙基乙胺(12.8毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌25小时。将反应混合物加入盐水中，以乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=ioo:o-80:20)纯化浓縮残留物后获得棕色油状目标产物3.38克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.74(1H，t，J=6.3Hz)，4.55(2H，d，J=6.3Hz)，7.23(1H，dd，J=2.3，8.6Hz)，7.32(1H，d，J=8.6Hz)，7.46(1H，d，J=2.3Hz)(66—2)3-(2，5-二氯苯基)-l-丙醇的合成(化合物66-2)在氢气氛存在的条件下，将化合物66-l(3.38克)的和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.80克)的甲苯悬浮液(80毫升)在6(TC搅拌10小时。硅藻土过滤反应混合物后浓縮，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留后获得棕色油状2.74克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.36(1H，brs)，1.85-1.92(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.8Hz)，3.70(2H，t，J=6.2Hz)，7.12(1H，dd，J=2.5，8.6Hz)，7.24(1H，d，J=2.5Hz)，7.27(1H，d，J=8.6Hz).(66-3)1-(3-氯丙基)-2，5-二氯苯的合成(化合物66-3)将化合物66-2(1.73克)溶解到二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.43克)和N-溴代琥珀亚胺(1.24克)后，在冰浴条件下搅拌1小时，室温下继续搅拌2.5小时。用水或饱和盐水洗涤反应混合物后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后加入乙醚(50毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(单独用己烷)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目标产物1.76克。力-NMR(CDCgS(卯m):2.05-2.13(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.4Hz)，3.56(2H，t，J=6.5Hz)，7.12—7.16(1H，m)，7.23—7.29(2H，m).(66-4)[5-(2-{4-[3-(2，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙醚)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯的合成(化合物66-4)133<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>将参考实施例化合物2-6(500碳酸钾(494毫克)和化合物66-3(320;i克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入;克)后8(TC条件下搅拌7.5小时。向反应混合物加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水或水洗涤，并以无水硫酸镁干燥，减压下浓縮后获得浅黄色固体目标产物740毫克。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.04—2.13(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.89—2.94(2H，m)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.99(1H，brs)，6.86(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，td，J=8.5，2.4Hz)，7.21—7.29(3H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz).(66-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物66-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>将化合物66-4(740毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后8(TC条件下搅拌2小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤后获得白色粉末状目标产物500毫克。MS(ESI)m/z:466[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.7Hz)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.10(2H，t，J=5.9Hz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，7.19(1H，d，J=8.5Hz)，7.32(1H，dd，J=8.5，2.7Hz)，7.41-7.80(4H，m)，7.83(3H，brs).例672-氨基-2-2-{4-[3-(4-氯-3_甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(67-1)合成3-(4-氯-3-甲基苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物67-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>将含有2-氯-5-碘甲苯(5.00克)，碘化亚铜(75.4毫克)，三苯基膦(260毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(410毫克)，炔丙醇(1.29毫升)，二异丙基乙胺(13.8毫升)和四氢呋喃(80毫升)的混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物加入到盐水中，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。此溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)得到了棕色固体状的目的产物(3.08克)。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.65(1H，t，J=6.lHz)，2.34(3H，s)，4.48(2H，d，J=6.1Hz)，7.19(1H，dd，J=1.5，8.3Hz)，7.27(1H，d，J=8.3Hz)，7.31(1H，d，J=1.5Hz)(67-2)合成3-(4-氯-3-甲基苯基)+丙醇(化合物67-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>将化合物67-l(3.08克)和三苯基膦氯化铑(3.00克)的甲苯悬浮液(70毫升)，在65t:氢气氛下搅拌11小时。反应混合物被浓縮，将二异丙醚加入混合物后通过硅藻土过滤。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-75:25)，得到了棕色油状的目的产物(2.49克)？H-NMR(CDCgS(ppm):1.28(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)，2.65(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，t，J=6.3Hz)，6.96(1H，dd，J=1.6，8.2Hz)，7.06(1H，d，J=1.6Hz)，7.24(1H，d，J=8.2Hz)(67-3)合成1_(3_溴丙基)_4-氯_3甲苯(化合物67_3)将化合物67-2(2.49克)溶于二氯甲烷(45毫升)，加入三苯基瞵(3.90克)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.64克)后冰上冷却，该条件下搅拌混合物持续2.5小时。将水加入到反应混合物后，将混合物在二氯甲烷中萃取，之后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到了无色油状的目的产物(2.99克)。丄H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.05—2.11(2H，m)，2.30(3H，s)，2.66(2H，t，J=7.8Hz)，3.50(2H，t，J=6.6Hz)，7.06(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)，7.20(1H，d，J=1.3Hz)，7.31(1H，d，J=8.OHz)(67-4)化合物2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氯-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物67-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物67-3(355毫克)，将混合物在8(TC下搅拌为2小时。将水加入到反应混合物，并把混合物是用乙酸乙酯提取，后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥与脱水。将溶液在减压条件下浓縮。将获得的白色固体溶于乙醇(15毫升)，加入浓盐酸(1.5毫升)，后将混合物在8(TC搅拌3小时。反应混合物被浓縮，并将残留物用乙醚洗涤，得到了白色粉末状的目的产物(433毫克)。MS(ESI)m/z:446[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.74-1.78(2H，m)，1.97—2.04(2H，m)，2.28(3H，s)，2.62—2.58(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.03(1H，dd，J=8.3，1.9Hz)，7.16(1H，d，J=8.6Hz)，7.18(1H，s)，7.31(1H，d，J=8.0Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=1.8Hz)，7.82(3H，brs).例682-氨基-2-(2_{4_[3_(3_氟_4_三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(68-1)化合物3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物68-1)将混合物2-氟-4-碘三氟甲基苯(5.00克)，碘化亚铜(65.5毫克)，三苯基膦(226毫克)，三(二亚节基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(356毫克)，丙炔醇(1.12毫升)，二异丙基乙胺(12.0毫升)和四氢呋喃(80毫升)在室温下搅拌11小时。将反应混合物加入盐水，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)得到了褐色的油状的目的产物(3.08克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.73(1H，t，J=6.2Hz)，4.52(2H，d，J=6.2Hz)，7.25(1H，d，J=10.OHz)，7.30(1H，d，J=8.2Hz)，7.55(1H，t，J=L了Hz).(68-2)3_(3_氟-4-三氟甲基苯基)-1-丙醇(化合物68_2)的合成将化合物68_1(3.08克)和10%的钯炭(1.50克)溶解在1，4-二氧六环(70毫升)中，在氢气氛室温下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤浓縮后，得到了褐色的油状目的产物(2.83克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.34(1H，brs)，1.86-1.93(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.8Hz)，3.69(2H，t，J=6.2Hz)，7.03-7.08(2H，m)，7.51(1H，t，J=7.7Hz)(68-3)合成1-(3-溴丙基)-3-氟-4-三氟甲苯(化合物68-3)将化合物68-2(2.83克)溶解于二氯甲烷(42毫升)，加入三苯基膦(3.67克)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.56克)，冰上冷却搅拌混合物2小时。加水到反应混合物，后用二氯甲烷萃取，再用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶液减压条件下浓縮。加入乙醚后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到了无色油状的目的产物(2.87克)。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.11-2.18(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.8Hz)，3.53(2H，t，J=6.8Hz)，7.29(1H，d，J=8.OHz)，7.41(1H，d，J=12.lHz)，7.70(1H，t，J=8.OHz).(68-4)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(3_氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物68-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(494毫克)和化合物68-3(410毫克)，将混合物在8(TC下搅拌3.5小时。将水加到反应混合物中，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液在减压条件下浓縮。将所得的白色固体溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，将混合物在8(TC搅拌3小时。反应混合物浓縮后，将残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末状目的产物(458毫克)。MS(ESI)m/z:484[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.58—2.62(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=5.1Hz)，4.06(2H，t，J=6.lHz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，7.18(1H，d，J=8.5Hz)，7.25(1H，d，J=8.0Hz)，7.38(1H，d，J=12.2Hz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，s)，7.70(1H，t，J=8.0Hz)，7.83(3H，brs).例692-氨基-2-(2-{4_[3-(4-氟_3_三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(69-1)合成3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物69-1)将2氟-5-碘三氟甲苯(5.00克)，碘化亚铜(65.5毫克)，三苯基膦(226毫克)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)氯仿加合物(356毫克)，炔丙醇(1.12毫升)，二异丙基乙胺(12.0毫升)和四氢呋喃(80毫升)的混合物在室温下搅拌11小时。后将反应混合物加入到盐水中，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁脱水。将溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)，得到了褐色油状的目的产物(3.26克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.69(1H，t，J=6.2Hz)，4.50(2H，d，J=6.2Hz)，7.16(1H，t，J=9.3Hz)，7.58—7.62(1H，m)，7.69(1H，dd，J=1.4，6.8Hz)(69-2)合成3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)+丙醇(化合物69-2)将化合物69-1(3.26克)和10%的钯炭(1.50克)溶解在1，4二氧杂环乙烷(70毫升)中，在氢气氛条件下室温搅拌8小时。混合物的反应是通过硅藻土过滤并浓縮，得到了褐色油状的目的产品(3.01克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.33(1H，brs)，1.85-1.92(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.8Hz)，3.68(2H，t，J=6.2Hz)，7.09—7.13(1H，m)，7.34—7.38(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)(69-3)合成1-(3-溴丙基)+氟-3-三氟甲基苯基(化合物69-3)CF3将化合物69-2(3.05克)溶解在二氯甲烷(46毫升)，三苯基膦(4.00克)和N_溴代琥珀酰亚胺(2.69克)中后，冰上冷却并搅拌该混合物1.5小时。将水加入到反应混合物，将混合物用二氯甲烷萃取，后用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到无色油状的目的产品(2.86克)。力-NMR(DMS0-cgS(ppm):2.08-2.15(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.8Hz)，3.51(2H，t，J=6.5Hz)，7.43(1H，dd，J=10.5，8.4Hz)，7.59-7.64(2H，m)(69-4)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基)乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物69-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，碳酸钾(494毫克)中，后加入化合物69-3(410毫克)，8(TC下搅拌混合物2小时。加水到反应混合物，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，后用水和饱和盐水洗涤，后用无水硫酸钠干燥。溶液在减压条件下浓縮。将所得的白色固体溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，后将混合物在8(TC搅拌3小时。反应混合物被浓縮，残留物用乙醚洗涤，后得到白色粉末状目的产品(467毫克)。MS(ESI)m/z:484[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.74-1.78(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.54—2.62(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.6Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.47(1H，d，J=1.8Hz)，7.56—7.59(2H，m)，7.82(3H，brs).例702-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3，4_三氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(70-1)合成3-(2，3，4-三氟苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物70-1)将加入2，3，4-三氟碘代苯(5.00克)，碘化亚铜(73.9毫克)，三苯基膦(254毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(402毫克)，丙炔醇(1.26毫升)，二异丙基乙胺(13.5毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入盐水，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，后用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)，得到褐色油状的目的产品(3.14克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.73(1H，t，J=6.3Hz)，NH2HCI1384.53(2H，d，J=6.3Hz)，6.90-6.97(1H，m)，7.13-7.19(1H，m).(70-2)合成3-(2，3，4-三氟苯基)-l-丙醇(化合物70-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>将化合物70-1(3.14克)和10%的钯炭(1.50克)溶解在1.4二氧杂环乙烷(70毫升)中，在氢气气氛条件下，常温搅拌9小时。反应混合物通过硅藻土过滤，浓縮后得到墨绿色油状目的产品(2.88克)。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):1.34(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.6Hz)，3.68(2H，t，J=6.2Hz)，6.85-6.94(2H，m)(70-3)合成1-(3-溴丙基)-2，3，4三氟苯(化合物70-3)将化合物70-2(2.90克)溶解于二氯甲烷(20毫升)，三苯基瞵(4.04克)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.99克)中，冰上冷却病搅拌混合物l小时，并在室温下搅拌l小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(100毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到无色油状的目的产品(3.14克)。力-NMR(CDCgS(ppm):2.11-2.18(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.3Hz)，3.39(2H，t，J=6.4Hz)，6.88—6.94(2H，m).(70—4)合成[5-(2-{4-[3-(2，3，4-三氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2，2-二甲基-1，3-二氧六环_5基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物70-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物70-3(362毫克)，将混合物在8(TC下搅拌1.5小时。添加水到反应混合物，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，后用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到白色固体状目的产品(700毫克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.07—2.12(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.8Hz)，4.99(1H，brs)，6.82-6.89(3H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.8Hz).(70-5)合成2-氨基-2-(2-{4_[3_(2，3，4-三氟苯基)丙氧基]-3氟甲基苯基}乙基)丙烷1，3-二醇盐酸盐(化合物70-5)NH2HCI将化合物70-4(700毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，将混合物在8(TC下搅拌2小时。反应混合物浓縮后，残渣用乙醚洗涤，得到白色粉末状目的产品(520毫克)。MS(ESI)m/z:452[M+H]'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.58—2.63(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.07(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，7.12—7.18(2H，m)，7.24—7.26(1H，m)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，s)，7.85(3H，brs).例712-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氯-4_三氟甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(71-1)合成3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物71-1)将含有3-氯-4-碘三氟甲苯(5.00克)，碘化亚铜(62.1毫克)，三苯基膦(214毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(337毫克)，炔丙醇(1.06毫升)，二异丙基乙胺(11.4毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物加入到盐水中，后把混合物是用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)，得到棕色固体状目的产品(3.05克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.74(1H，t，J=6.3Hz)，4.58(2H，d，J=6.3Hz)，7.48(1H，d，J=8.5Hz)，7.59(1H，d，J=8.1Hz)，7.67(1H，s).(71-2)合成3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-l-丙醇(化合物71-2)将化合物71-1(3.05克)和三苯基膦氯化铑(3.00克)溶解在甲苯(80毫升)中，将混合物在氢气气氛下在65t:下搅拌11小时。反应混合物被浓縮后加入二异丙醚，后将该混合物通过硅藻土过滤。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-70:30)，得到了棕色油状的目的产品(2.52克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.35(1H，t，J=4.8Hz)，1.87—1.94(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.8Hz)，3.71(2H，q，J=5.6Hz)，7.37(1H，d，J=8.OHz)，7.45(1H，d，J=8.OHz)，7.62(1H，s)(71-3)合成l-(3-溴丙基)-2-氯-4-三氟甲苯(化合物71-3)将化合物71-2(2.48克)溶于二氯甲烷(30毫升)，在冰浴条件下加入三苯基膦(3.00克)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.03克)，并在冰浴下搅拌该混合物1小时，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，后用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(100毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到无色油状的目的产品(2.79克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):2.16-2.23(2H，m)，2.97(2H，t，J=7.5Hz)，3.43(2H，t，J=6.4Hz)，7.39(1H，d，J=8.0Hz)，7.46(1H，d，J=8.0Hz)，7.62(1H，s)(71-4)[5-(2-{4-[3-(2_氯+三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物71-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物71-3(431毫克)，将混合物在8(TC下搅拌1小时。将水添加到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到白色固体状的目的产物(790毫克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.93—1.99(2H，m)，2.12—2.23(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，3.02(2H，brt，J=6.6Hz)，3.70(2H，d，J=11.6Hz)，3.89(2H，d，J=11.6Hz)，4.02(2H，brs)，5.00(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.4Hz)，7.26—7.28(1H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.64(1H，brs).苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基(71-5)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-氯+三氟甲基乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物71-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>将化合物71-4(790毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5混合物在8(TC下搅拌2小时。反应混合物被浓縮后，将残渣用乙醚洗涤，得到白色粉末状升)，将的目的产物(560毫克)。MS(ESI)m/z:500[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.58—2.63(2H，m)，3.06(2H，t，J=7.7Hz)，3.52(4H，d，J=5.0Hz)，4.12(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，7.19(1H，d，J=8.5Hz)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，s)，7.57(1H，d，J=8.OHz)，7.68(1H，d，J=7.5Hz)，7.77—7.89(4H，m).[O796]例722-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氰基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(72-1)合成3-(4-氰基苯基)_2-丙炔-1-醇(化合物72-1)将含有碘氰基苯(10.0克)，碘化亚铜(166毫克)，三苯基膦(572毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(904毫克)，炔丙醇(2.83毫升)，二异丙基乙胺(30.5毫升)和四氢呋喃(170毫升)的混合物在室温下搅拌23小时。将反应混合物加入盐水中，并把混合物用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=95:5-67:33)，得到了棕色固体状的目的产物(5.79克)？H-NMR(CDCgS(ppm):1.72(1H，t，J=6.2Hz)，4.53(2H，d，J=6.2Hz)，7.52(2H，d，J=8.2Hz)，7.61(2H，d，J=8.2Hz)(72-2)合成3-(4-氰基苯基)-1-丙醇(化合物72-2)将化合物72-1(5.79克)和三苯基膦氯化铑(5.00克)溶解在甲苯(150毫升)中，在65t:下氢气气氛下搅拌15小时。反应混合物被浓縮，加入二异丙醚后将混合物通过硅藻土过滤。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=99:1-50:50)，得到了棕色油状的目的产物(4.20克)？H-NMR(CDC1》S(ppm):1.36(1H，brs)，1.86-1.93(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.8Hz)，3.68(2H，t，J=6.2Hz)，7.31(2H，d，J=8.2Hz)，7.58(2H，d，J=8.2Hz)。(72-3)合成1-(3-溴丙基)+氰基苯(化合物72-3)将化合物72-2(4.22克)溶解于二氯甲烷(30毫升)中，在冰浴条件下加入三苯基膦(7.58克)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.14克)，在冰浴条件下搅拌该混合物2小时。后将反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(IOO毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物，得到了无色油状的目的产物(5.37克)ZH-NMR(CDCgS(ppm):2.14-2.21(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，7.32(2H，d，J=8.2Hz)，7.60(2H，d，J=8.2Hz).(72-4)合成[5-(2-{4-[3-(4-氰基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环_5基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物72-4)142<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物72-3(321毫克)在溶液中，后将混合物在8(TC搅拌2小时。后将水加入到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，后用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到了(750毫克)白色固体状的目的产物。丄H-画R(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，5.OO(IH，brs)，6.86(1H，d，J=8.5Hz)，7.27-7.32(3H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz)，7.56-7.60(2H，m)(72-5)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氰基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物72-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>将化合物72-4(750毫克)溶解在乙醇(10毫升)和甲醇(10毫升)的混合液中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.041克)到混合液中，将该混合物在室温下搅拌4.5小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。将残渣溶解在二氯甲烷(15毫升)后，加入含有二氧杂环乙烷的氯化氢溶液(4摩尔/升，1.5毫升)，并在室温温度下搅拌混合物4小时。反应混合物被浓縮后，将残留物用乙醚洗涤，得到了白色粉末状的目的产物(390毫克)。MS(ESI)m/z:423[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.02-2.06(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.03(2H，t，J=6.lHz)，5.36(2H，t，J=5.1Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.40—7.48(4H，m)，7.76(2H，d，J=8.OHz)，7.84(3H，brs).例732-氨基-2-(2-{4_[3-(1-萘基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐(73-1)合成3-(l-萘基)-l-丙醇(化合物73-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>[OSOS]将3_(1-萘基)丙烯酸(5.00克)溶解于甲醇(30毫升)和四氢呋喃(50毫升)混合液中，加入10%钯炭(2.40克)到混合液，将该混合物在室温氢气氛下搅拌13小时。反应容器中吹入氮气，过滤该溶液后，滤出液被浓縮成白色固体(5.00克)将该白色固体溶解在四氢呋喃(100毫升)中，在并冷却条件下将四氢呋喃硼烷四氢呋喃溶液(1摩尔/升，27.4毫升)逐滴加入混合液中，并搅拌该混合物1小时，并进一步在室温下搅拌18小时。加入水到反应混合物中，并加入1M盐酸水溶液。混合物是用乙酸乙酯萃取，后用清水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物，得到了无色油状的目的产物(4.70克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.32(1H，brs)，2.00—2.07(2H，m)，3.19(2H，t，J=7.5Hz)，3.73—3.78(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.47—7.52(2H，m)，7.72(1H，d，J=8.2Hz)，7.84—7.87(1H，m)，8.07(1H，d，J=8.2Hz).(73-2)合成1_(3-溴丙基)萘(化合物73-2)将化合物73-l(4.70克)溶解于二氯甲烷(50毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(7.13克)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.84克)，冰浴条件下搅拌混合物2小时，并进一步在室温下搅拌15小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，病经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(IOO毫升)，沉淀的三苯基膦氧化物被过滤。用硅胶柱层析法纯化浓縮的滤出液，得到了无色油状的目的产物(5.67克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):2.27-2.34(2H，m)，3.26(2H，t，J=7.4Hz)，3.47(2H，t，J=6.5Hz)，7.35—7.43(2H，m)，7.46-7.55(2H，m)，7.74(1H，d，J=7.8Hz)，7.87(1H，d，J=7.8Hz)，8.05(1H，d，J=8.3Hz).(73-3)合成[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(1-萘基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物73-3)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物73-2(356毫克)，在8(TC下搅拌混合物1.5小时。添加水到反应混合物，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物，得到了白色固体的目的产物(620毫克)。'H-NMR(CDC13)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.94-1.99(2H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.53—2.57(2H，m)，3.31(2H，t，J=7.6Hz)，3.70(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.06(2H，t，J=5.7Hz)，5.OO(IH，brs)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.72(1H，d，J=7.9Hz)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>7.84-7.87(1H，m)，8.12(1H，d，J=7.9Hz)(73-4)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(1-萘基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物73-4)将化合物73-3(620毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，8(TC下搅拌混合物1.5小时。反应混合物被浓縮，后用乙醚洗涤残渣，得到白色粉末状的目的产物(490毫克)。MS(ESI)m/z:448[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.76-1.80(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.60—2.65(2H，m)，3.21—3.25(2H，m)，3.53(4H，d，J=5.1Hz)，4.15(2H，t，J=5.8Hz)，5.42(2H，t，J=5.1Hz)，7.19(1H，d，J=8.6Hz)，7.36(1H，d，J=6.7Hz)，7.41-7.47(2H，m)，7.50—7.54(3H，m)，7.79(1H，d，J=8.2Hz)，7.87(3H，brs)，7.92-7.94(1H，m)，8.10—8.13(1H，m).例742-氨基-2-(2-{4_[3-(吗啉基_4_基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(74-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(吗啉基-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物74-l)将三苯基瞵(625毫克)溶解在四氢呋喃(30毫升)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.27毫升)，4-(3-羟丙基)吗啉(0.347毫升)及参考实施例化合物2-6(500毫克)，在室温下搅拌该混合物4.5小时。添加水到反应混合物中，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，再用饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。将所得残渣溶于乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，后在8(TC下搅拌混合物1小时。反应混合物被浓縮，所获得的残留物1克中的500毫克用高效液相色谱纯化。用含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，5毫升)将获得的残渣转化为盐酸盐，后将沉淀物过滤并且干燥，得到白色粉末状的目的产物(80毫克)。MS(ESI)m/z:407[M+HyH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):I.74-1.79(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，3.00-3.11(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.52(4H，s)，3.80—3.86(2H，m)，3.97(2H，d，J=11.3Hz)，4.18(2H，t，J=6.OHz)，5.41(2H，brs)，7.22(1H，d，J=9.2Hz)，7.47—7.49(2H，m)，7.90(3H，brs)，II.3(1H，brs).例752-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氰基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(75-1)合成3-(3-氰基苯基)-2-丙炔-1-醇(化合物75-1)NH2HCI145将含有3-碘氰基苯(10.0克)，碘化亚铜(166毫克)，三苯基瞵(572毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯_氯仿加合物(904毫克)，炔丙醇(2.83毫升)，二异丙基乙胺(30.5毫升)和四氢呋喃(170毫升)的混合物在室温下搅拌23小时。将反应混合物加入盐水中，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷乙酸乙酯=95:5-67:33)，得到了棕色固体的目的产物(5.59克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.76(1H，t，J=6.2Hz)，4.51(2H，d，J=6.2Hz)，7.44(1H，t，J=7.8Hz)，7.61(1H，d，J=7.8Hz)，7.65(1H，d，J=7.8Hz)，7.71(1H，s).(75-2)合成3-(3-氰基苯基)-l-丙醇(化合物75-2)将含有化合物75-l(5.59克)和三苯基膦氯化铑(5.00克)的甲苯悬浮液(IIO毫升)在氢气气氛下65t:条件下搅拌15小时。反应混合物被浓縮，加入异丙醚后通过硅藻土过滤混合物。滤出液被浓縮后，用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯=95:5-50:50)纯化获得的残余物，得到了棕色油状的目的产物(4.24克)ZH-NMR(CDCgS(ppm):1.41(1H，brs)，1.86-1.93(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.8Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，7.37—7.41(1H，m)，7.44-7.46(1H，m)，7.49-7.50(2H，m)(75-3)合成1-(3-溴丙基)-3-氰基苯(化合物75-3)将化合物75-2(4.45克)溶解于二氯甲烷(95毫升)中，加入三苯基膦(8.13克)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.51克)，冰浴条件下搅拌混合物2小时。添加水到反应混合物，将混合物用二氯甲烷萃取后用饱和盐水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥与脱水。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚，过滤掉三苯基膦氧化物的沉淀物。滤出液被浓縮后用硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，得到无色油状的目的产物(5.44克)？H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.09-2.16(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.8Hz)，3.51(2H，t，J=6.8Hz)，7.51(1H，t，J=7.6Hz)，7.59(1H，d，J=7.8Hz)，7.68(1H，d，J=7.5Hz)，7.72(1H，s)(75-4)合成[3-{4-[3-(3-氰基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1，1-双(羟甲基)丙基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物75-4)将参考实施例化合物2-6(500碳酸钾(493毫克)和化合物75-3(320克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，加入克)，在8(TC下搅拌混合物4小时。添加水到反应混合物，并把混合物是用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥。溶液在减压条件下浓縮。所获得的白色固体溶解在混合乙醇(6毫升)和甲醇(4毫升)的溶液中，加入对甲基苯磺酸一水合物(41毫克)，并在室温下搅拌混合物7小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物，后将混合物用乙酸乙酯萃取，再用饱和盐水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。溶液被浓縮后，用硅胶柱色谱法(正己烷醋酸乙酯)纯化残留物，得到白色固体状目的产物(480毫克)。丄H-腿(DMS0-d6)S(卯m):1.62(9H，s)，2.01—2.05(2H，m)，2.21-2.30(2H，m)，3.03(2H，t，J=7.8Hz)，3.65(2H，dd，J=10.6，5.6Hz)，3.74(2H，dd，J=10.6，5.6Hz)，4.24-4.28(2H，m)，4.84(2H，t，J=5.8Hz)，6.28(1H，brs)，7.36(1H，d，J=8.5Hz)，7.60(1H，d，J=8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.72(1H，t，J=7.7Hz)，7.78(1H，d，J=7.8Hz)，7.89(1H，d，J=7.3Hz)，7.92(1H，s).(75-5)合成2-氨基-2-(2-{4_[3-(3-氰基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物75-5)NH2HCI将化合物75-4(100毫克)加入到含有氯化氢的二氧杂环乙烷溶液(4摩尔/2毫升)中，在室温下搅拌混合物2小时。浓縮的沉淀物经过干燥，得到了白色粉末状的目的产物(70毫克)。MS(ESI)m/z:423[M+H]'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.57—2.62(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.8Hz)，3.51(4H，d，J=5.OHz)，4.05(2H，t，J=6.2Hz)，5.39(2H，t，J=5.2Hz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.47-7.49(1H，m)，7.51(1H，d，J=7.5Hz)，7.56(1H，d，J=7.8Hz)，7.67-7.69(2H，m)，7.82(3H，brs).例762-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(76-1)合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-l-丙醇(化合物76-1)将3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(2.00克)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，在冰浴条件下将四氢呋喃硼烷四氢呋喃溶液(1摩尔/升，11.5毫升)逐滴加入混合物中。冰冷却下搅拌混合物1小时，并进一步在室温下搅拌16小时。147添加水到反应混合物，加入1M水溶盐酸溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，后用清水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法纯化残留物，得到了(1.91克)无色油状的目的产物。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.21-1.26(1H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.63(2H，t，J=7.6Hz)，3.18(2H，t，J=8.6Hz)，3.65(2H，q，J=6.2Hz)，4.54(2H，t，J=8.7Hz)，6.71(1H，d，J=8.2Hz)，6.93(1H，d，J=7.7Hz)，7.03(1H，brs).(76-2)合成5-(3-溴丙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物76-2)将化合物76-1(1.91克)溶解于二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.97克)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.01克)，冰浴条件下搅拌混合物2小时，并进一步在室温下搅拌15小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(100毫升)，沉淀的三苯基膦氧化物被过滤。用硅胶柱层析法纯化浓縮的滤出液，得到了无色油状的目的产物(2.31克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):2.08-2.16(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.3Hz)，3.18(2H，t，J=8.7Hz)，3.39(2H，t，J=6.5Hz)，4.55(2H，t，J=8.7Hz)，6.71(1H，d，J=8.0Hz)，6.92(1H，d，J=8.0Hz)，7.03(1H，brs).(76-3)合成[5-(2-{4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物76-3)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物76-2(345毫克)，8(TC下搅拌混合物1.5小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到了白色固体的目的产物(740毫克)。丄H-NMR(CDC13)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.17(2H，t，J=8.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.98(2H，t，J=6.0Hz)，4.51-4.57(2H，m)，4.99(1H，brs)，6.69(1H，d，J=8.0Hz)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，6.92(1H，d，J=8.0Hz)，7.03(1H，brs)，7.24-7.27(1H，m)，7.36(1H，brd，J=1.7Hz)(76-4)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物76-4)148<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>瞎化合物76-3(740毫克)溶解在NH2HCI乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，8(TC下搅拌混合物1.5小时。反应混合物被浓縮，后用乙醚洗涤残渣，得到了白色粉末的目的产物(500毫克)。MS(ESI)m/z:440[M+H]'H-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，1.92—1.99(2H，m)，2.59—2.67(4H，m)，3.12(2H，t，J=8.6Hz)，3.52(4H，brs)，4.03(2H，t，J=5.8Hz)，4.47(2H，t，J=8.6Hz)，5.40(2H，brs)，6.65(1H，d，J=8.2Hz)，6.87(1H，d，J=8.2Hz)，7.05(1H，brs)，7.15(1H，d，J=8.6Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs)，7.84(3H，brs).[OS39]例772-氨基-2-(2-{4-[3-(联苯-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(77-1)合成3-(4-联苯)-2-丙炔-1-醇(化合物77-1)在室温下将含有4-碘代联苯(5.00克)，碘化亚铜(68.0毫克)，三苯基膦(234毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯_氯仿加合物(370毫克)，炔丙醇(1.16毫升)，二异丙基乙胺(12.4毫升)和四氢呋喃(100毫升)的混合液搅拌17小时。将反应混合物加入盐水，并把混合物用乙酸乙酯萃取，并用饱和盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=99:1-60:40)纯化残留物，得到了棕色固体的目的产物(3.88克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.65(1H，t，J=6.2Hz)，4.53(2H，d，J=6.2Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.45(2H，t，J=7.7Hz)，7.50—7.52(2H，m)，7.55—7.57(2H，m)，7.58-7.60(2H，m).(77-2)合成3-(4-联苯)-1-丙醇(化合物77-2)在常温并在氢气气氛条件下，将由化合物77-1(3.88克)和含有10%钯炭(1.94克)的l，4-二氧杂环乙烷(120毫升)组成的混合物搅拌9小时。后将反应混合物通过硅藻土过滤和浓縮，所取得的残留物，用硅胶硅胶柱层析法纯化(正己烷乙酸乙酯=99:1-60:40)，得到了白色粉末状的目的产物(2.09克)。力-腿(CDCl3)S(ppm):1.29(1H，t，J=4.9Hz)，1.90-1.98(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.7Hz)，3.72(2H，q，J=5.9Hz)，7.28(2H，d，J=8.OHz)，7.31—7.35(1H，m)，7.43(2H，t，J=7.7Hz)，7.52—7.54(2H，m)，7.57-7.59(2H，m).(77-3)合成4-(3-溴丙基)联苯(化合物77-3)将化合物77-2(2.02克)溶解于二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(2.75克)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.87克)，后在冰浴条件下搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌20小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(IOO毫升)，沉淀的三苯基膦氧化物被过滤。用硅胶柱层析法(正己烷单)纯化浓縮的滤出液，得到了无色油状的目的产物(2.40克)。^-NMR(CDCl》S(ppm):2.17-2.24(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.4Hz)，3.43(2H，t，J=6.5Hz)，7.25—7.29(3H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.43(1H，t，J=7.7Hz)，7.52—7.54(2H，m)，7.57—7.59(2H，m).(77—4)合成[5-(2-{4-[3-(联苯基-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物77-4)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物77-3(394毫克)，在8(TC条件下搅拌混合物1小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到了白色固体目标产物(870毫克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.13—2.16(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.88(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，5.OO(IH，brs)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.24-7.29(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.57-7.59(2H，m)(77-5)合成2-氨基_2-(2-{4-[3-(联苯基-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物77-5)NH2HCI将化合物77-4(870毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC搅拌混合物1.5小时。反应混合物被浓縮，而残渣用乙醚洗涤，得到了白色粉末状的目150的产物(530毫克)。MS(ESI)m/z:474[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75-1.80(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.59—2.64(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.7Hz)，4.08(2H，t，J=5.9Hz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.30(2H，d，J=8.2Hz)，7.34(1H，t，J=7.5Hz)，7.24—7.47(3H，m)，7.49(1H，brs)，7.59(2H，d，J=8.2Hz)，7.64(2H，d，J=7.5Hz)，7.85(3H，brs).例782-氨基-2-(2-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐(78-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物78-l)NH2HCI将三苯基膦(1.25克)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，2.51毫升)，2-萘乙醇(838毫克)和参考实施例化合物2-6(1.00克)，并在室温下把混合物搅拌20小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。所得残渣溶于乙醇(20毫升)，加入浓盐酸(2.0毫升)，在8(TC下搅拌混合物1.5小时。反应混合物被浓縮，而残留物用乙醚洗涤，生成白色粉末。后用高效液相色谱纯化获得的残留物。用含氯化氢的乙醚(1摩尔/升，5毫升)将获得的残渣转化为盐酸盐，后将沉淀物过滤并且干燥，得到白色粉末状的目的产物(790毫克)。MS(ESI)m/z:434[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.72-1.77(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.20(2H，t，J=6.5Hz)，3.50(4H，d，J=4.5Hz)，4.37(2H，t，J=6.5Hz)，5.37(2H，t，J=4.9Hz)，7.24(1H，d，J=8.4Hz)，7.43—7.51(5H，m)，7.77(3H，brs)，7.81-7.89(4H，m).例792-氨基-2-(2-{4_[3-(联苯_3_基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(79-1)合成l-(3-联苯基)-3-(四氢-2H-吡喃_2-基氧基)-1-丙炔(化合物79-1)在9(TC条件下将含有3-溴联苯(5.00克)，碳酸铯(18.2克)，2_(2_丙炔基氧基)四氢吡喃(4.53毫升)，2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(615毫克)，双(乙腈)氯化钯(II)(111毫克)和乙腈(90毫升)的混合物搅拌11小时。将反应混合物加入盐水中，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下被浓縮。后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留物，得到了棕色油状的目的产物(1.90克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.53-1.72(4H，m)，1.75-1.91(2H，m)，3.55—3.61(1H，m)，3.88—3.93(1H，m)，4.49(1H，d，J=15.7Hz)，4.54(1H，d，J=15.7Hz)，4.92(1H，t，J=3.4Hz)，7.34—7.40(2H，m)，7.42—7.46(3H，m)，151在常温氢气气氛条件下，将由化合物79-1(1.90克)和含有10%的钯炭(0.95克)的1，4二氧杂环乙烷(40毫升)组成的混合物搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土过滤，浓縮后生成黄色油状的目的产物(1.94克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.50-1.64(4H，m)，1.70-1.77(1H，m)，1.81—1.89(1H，m)，1.98(2H，quint，J=7.2Hz)，2.72—2.84(2H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.81(1H，dt，J=9.8，6.5Hz)，3.85—3.91(1H，m)，4.59(1H，t，J=3.6Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.41-7.45(4H，m)，7.58-7.60(2H，m).(79-3)合成3-(3-联苯基)-1-丙醇(化合物79-3)HO在室温下将由化合物79-2(1.94克)和含有对甲苯磺酸一水合物(10.0毫克)的甲醇溶液(20毫升)组成的混合物搅拌17小时。对反应混合物加入三乙胺(0.10毫升)，溶液在减压条件下浓縮。后用硅胶柱层析(正己烷乙酸乙酯=99:1-70:30)纯化残留物，得到了白色固体状的目的产物(1.24克)。力-腿(CDCl3)S(ppm):1.34(1H，brs)，1.91-1.99(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.7Hz)，3.71(2H，t，J=6.4Hz)，7.19—7.20(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.42-7.46(4H，m)，7.58-7.60(2H，m)(79-4)合成3-(3-溴丙基)联苯(化合物79-4)将化合物79-3(1.23克)溶解于二氯甲烷(20毫升)中，在冰浴条件下加入三苯基膦(1.67克)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.13克)，后在冰浴条件下，搅拌混合物2小时，并在室温下再搅拌15小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮。加入乙醚(IOO毫升)后，沉淀的三苯基膦氧化物被过滤。用硅胶柱层析法(正己烷单)纯化浓縮后的滤出液，得到了无色油状的目的产物(1.49克)。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.18—2.26(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.3Hz)，3.43(2H，t，J=6.5Hz)，7.19(1H，d，J=7.5Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.42-7.46(4H，m)，7.57-7.60(2H，m).(79-5)合成[5-(2-{4-[3-(联苯-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物79-5)[OSS3]将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物79-4(394毫克)到溶液中，在80°C将混合物搅拌1小时。添加水到反应混合物中，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下浓縮，得到了白色固体状的目的产物(SIO毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.51—2.56(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，5.00(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.19(1H，d，J=7.4Hz)，7.24—7.27(1H，m)，7.33—7.40(2H，m)，7.41—7.46(5H，m)，7.53-7.60(2H，m)(79-6)合成2-氨基-2-(2-{4_[3-(联苯-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物79-6)NH2HCI将化合物79-5(810毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，而混合物在8(TC搅拌1.5小时。反应混合物被浓縮，将残渣用乙醚洗涤，生成白色粉末状的目的产物(530毫克)。MS(ESI)m/z:474[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.59—2.63(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.07(2H，t，J=5.9Hz)，5.40(2H，t，J=4.9Hz)，7.18(2H，t，J=9.0Hz)，7.33-7.49(8H，m)，7.58(2H，d，J=7.4Hz)，7.78(3H，brs).例802-氨基-2-(2-{4-[3-(苯并噻吩基-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(80-1)合成l-(3-苯并噻吩基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-l-丙炔(化合物80-l)在90。C下将混有3-溴苯并噻吩(5.00克)，碳酸铯(20.0克)，2-(2-丙炔基氧基)四氢吡喃(4.96毫升)，2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(672毫克)，双(乙腈)氯化钯(II)(122mg)和乙腈(100毫升)的混合溶液搅拌11小时。将反应混合物加入盐水中，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用饱和盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下153浓縮。后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留物，得到了棕色油状的目的产物(2.19克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.52—1.73(4H，m)，1.76—1.92(2H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.90—3.95(1H，m)，4.57(1H，d，J=15.8Hz)，4.59(1H，d，J=15.8Hz)，4.97(1H，t，J=3.4Hz)，7.39(1H，t，J=7.3Hz)，7.42—7.46(1H，m)，7.63(1H，s)，7.84(1H，d，J=7.8Hz)，7.95(1H，d，J=8.0Hz).(80-2)合成1-(3-苯并噻吩基)-3-(四氢-2H-妣喃_2-基氧基)丙烷(化合物80-2)在常温氢气气氛下，将由化合物80-1(2.19克)和含有10%的钯炭(1.10克)的1，4-二氧杂环乙烷(70毫升)组成的混合物搅拌9小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓縮，得到了黄色油状的目的产物(2.04克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.51-1.65(4H，m)，1.71-1.78(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.06(2H，quint，J=7.0Hz)，2.89-3.02(2H，m)，3.46-3.54(2H，m)，3.83—3.92(2H，m)，4.59—4.61(1H，m)，7.11(1H，s)，7.32—7.40(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.86(1H，d，J=8.2Hz).(80-3)合成3-(3-苯并噻吩基)-1-丙醇(化合物80-3)将由化合物80-2(2.04克)和含对甲苯磺酸一水合物(10.0毫克)的甲醇溶液(80毫升)组成的混合物在室温下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水到反应混合物，该混合物在减压下条件下被浓縮。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤后，经过无水硫酸镁干燥，溶液在减压条件下被浓縮后，得到了棕色油状的目的产物(1.48克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.37(1H，brs)，2.03(2H，quint，J=7.OHz)，2.96(2H，t，J=7.6Hz)，3.75(2H，t，J=5.7Hz)，7.12(1H，s)，7.32—7.41(2H，m)，7.77(1H，dd，J=1.2，7.3Hz)，7.86(lH，dd，J=1.2，7.3Hz)(80-4)合成3-(3-溴丙基)苯并噻吩(化合物80-4)将化合物80-3(1.46克)溶解于二氯甲烷(20毫升)中，在冰浴条件下加入三苯基膦(2.19克)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.49克)，在冰浴下搅拌该混合物3小时。反应混合物用清水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下被浓縮。加入乙醚(100毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到浅黄色油状的目的产品(1.64克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):2.25-2.33(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.3Hz)，3.47(2H，t，J=6.4Hz)，7.16(1H，s)，7.33—7.42(2H，m)，7.77(1H，d，J=7.5Hz)，7.87(1H，dd，J=7.5，1.OHz)。(80—5)合成[5_(2-{4-[3_(苯并噻吩-3-基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸t-丁基酯(化合物80-5)将参考实施例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物80-4(365毫克)到混合物中，在8(TC下搅拌混合物1.5小时。添加水到反应混合物中，并把混合物用乙酸乙酯提取，后用水和饱和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥。溶液在减压条件下被浓縮，得到了白色固体状的目的产物(800毫克蒸发)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.21-2.27(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，3.09(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.05(2H，t，J=5.8Hz)，5.00(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，7.11(1H，brs)，7.24—7.28(1H，m)，7.33—7.40(3H，m)，7.77—7.80(1H，m)，7.84—7.87(1H，m).(80-6)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(苯并噻吩-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物80-6)NH2HCI将化合物80-5(800毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC将混合物搅拌1.5小时。反应混合物被浓縮，而残余物用乙醚洗涤后，生成了白色粉末状的目的产物(510毫克)。MS(ESI)m/z:454[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.11-2.18(2H，m)，2.59—2.64(2H，m)，3.00(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.4Hz)，4.16(2H，t，J=5.9Hz)，5.40(2H，t，J=4.7Hz)，7.19(1H，t，J=8.5Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.49(1H，brs)，7.78-7.87(4H，m)，7.97-8.00(1H，m)。实施例812-氨基-2-(2-{4-[3-(4_环丙基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(81-1)[5-(2-{4-[3-(4-环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物81-1)[化学式357]155<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>瞎化合物41-4(500毫克)溶解在四氢呋喃(1.6毫升)中，添加磷酸三钾(430毫克)，醋酸钯(9.0毫克)，2-双环己基膦基-2'，6'-二甲氧基联苯(17毫克)，环丙基硼酸(85毫克)和水(40iU)到混合物中，在IO(TC下将混合物搅拌3小时。添加水到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，得到无色油状的目的产物(440毫克)。力-NMR(DMSO-de)S(ppm):0.57-0.62(2H，m)，0.87—0.92(2H，m)，1.31(3H，s)，1.32(3H，s)，1.40(9H，s)，1.82-1.87(1H，m)，1.91—1.99(4H，m)，2.44—2.50(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.2Hz)，3.66(2H，d，J=11.5Hz)，3.88(2H，d，J=11.1Hz)，4.01(2H，t，J=5.4Hz)，6.66(1H，brs)，6.98(2H，d，J=7.5Hz)，7.06(2H，d，J=7.7Hz)，7.12(1H，d，J=8.1Hz)，7.36-7.39(2H，m).(81-2)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物81-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>将化合物81-1(440毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌3小时。将反应混合物浓縮，残余物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状的目的产物(300毫克)。MS(ESI)m/z:438[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):0.61(2H，dd，J=9.6，5.4Hz)，0.90(2H，dd，J=13.1，5.4Hz)，1.74—1.78(2H，m)，1.86(1H，ddd，J=13.4，9.0，5.4Hz)，1.98(2H，quint，J=6.8Hz)，2.58-2.62(2H，m)，2.68(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=4.7Hz)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，5.40(2H，t，J=4.7Hz)，6.98(2H，d，J=7.8Hz)，7.06(2H，d，J=7.8Hz)，7.15(1H，d，J=8.6Hz)，7.43(1H，d，J=8.7Hz)，7.48(1H，s)，7.81(3H，brs).。实施例822-氨基-2-(2-{4-[3-(茚满-5_基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(82-1)3-(茚满-5-基)丙醇的合成(化合物82-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>将化合物56-2(4.20克)溶解在四氢呋喃(100毫升)中，冰浴下加入硼氢化锂(1.33克)。加热混合物到室温后，在8(TC下将该混合物搅拌5小时。添加反应混合物到50毫升1M氯化氢溶液(含二氧六环二异丙基醇=1:3)中，并将混合物在5(TC下搅拌10小时。添加水到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。所获得的残余物溶解于甲醇(io毫升)后，添加对甲苯磺酸一水合物(0.040克)，在5(TC下将混合物搅拌24小时。将饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂，得到无色油状的目的产物(1.41克)。所得目的产物含有约40%的3-(3H-茚基-5-基)丙醇。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.23-1.29(1H，m)，1.85-1.94(2H，m)，2.02—2.10(2H，m)，2.65—2.70(2H，m)，2.85—2.90(4H，m)，3.66—3.70(2H，m)，6.97(1H，d，J=7.3Hz)，7.08(1H，brs)，7.32(1H，d，J=7.8Hz).(82—2)5-(3-溴丙基)二氢化茚的合成(化合物82-2)将实施例(82-1)中得到的化合物(1.41克)溶解在二氯甲烷(30毫升)中，冰浴下添加三苯基膦(2.31克)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.57克)，并在冰浴下将该混合物搅拌4小时。将反应混合物用清水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水，在减压条件下蒸发溶剂。加入乙醚(IOO毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法(正己烷)纯化残留物，得到无色油状的目的产物(700毫克)。所得化合物中含有约40%的5-(3-溴丙基)-3H-茚。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.02-2.08(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.3Hz)，2.81—2.90(4H，m)，3.38—3.42(2H，m)，6.96(1H，d，J=7.6Hz)，7.07(1H，brs)，7.15(1H，d，J=7.6Hz).(82-3)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(茚满-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物82-3)将参考例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，添加碳酸钾(494毫克)和实施例(82-2)中获得的化合物(342毫克)，并在8(TC下将混合物搅拌2小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。将获得残余物溶于乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物浓縮后，将残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末。将白色固体溶解在甲醇(20毫升)中，加入10%钯炭(IOO毫克)，并在室温和氢气气氛下将混合物搅拌14小时。向反应容器中吹入氮气，再过滤反应溶液。滤出液被浓縮后，将残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末状的目的产物(510毫克)。MS(ESI)m/z:438[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，1.94—2.01(4H，m)，2.59—2.63(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.5Hz)，2.77—2.82(4H，m)，3.52(4H，d，J=4.9Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，6.92(1H，d，J=7.6Hz)，7.05(1H，brs)，7.10-7.17(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs)，7.86(3H，brs).实施例832-氨基-2-(2-{4_[3-(2-甲基_4_噻吩基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(83-1)1-(2-甲基噻吩-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丙炔的合成(化合物83-1)NH2HCI[OS92][化学式362]将由4-溴-2-甲基噻吩(5.00克)，碳酸铯(23.9克)，2_(2_丙炔氧基)四氢吡喃(5.96毫升)，2-(二环己基膦基)-2'，4'，6'_三异丙基联苯(806毫克)，双(乙腈)氯化钯(II)(147毫克)和乙腈(90毫升)组成的混合物，在9(TC下搅拌11小时。反应混合物加入食盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=99:1-80:20)纯化残留物，得到茶色油状的目的产物(1.48克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.53-1.69(4H，m)，1.72-1.89(2H，m)，2.44(3H，s)，3.53—3.58(1H，m)，3.85—3.91(1H，m)，4.43(1H，d，J=15.8Hz)，4.47(1H，d，J=15.8Hz)，4.88(1H，t，J=3.3Hz)，6.76(1H，s)，7.21(1H，s).(83-2)1-(2-甲基噻吩-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烷的合成(化合物83-2)[化学式363]将由化合物83-1(1.48克)和含有10%的钯炭(0.75克)的l，4-二氧六环(40毫升)溶液组成的混合物，在室温和氢气气氛下搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓縮后，得到茶色油状的目的产物(1.47克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.51-1.62(4H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.80—1.93(3H，m)，2.45(3H，s)，2.61—2.67(2H，m)，3.41(1H，dt，J=9.9，6.4Hz)，3.47-3.53(1H，m)，3.77(lH，dt，J=9.8，6.5Hz)，3.84—3.90(1H，m)，4.57-4.58(lH，m)，6.61(lH，s)，6.68(lH，s)。(83-3)1-(2-甲基噻吩_4_基)_1_丙醇的合成(化合物83-3)[化学式364]HC>，3将由化合物83-2(1.47克)和含对甲苯磺酸一水合物(10.0毫克)的甲醇溶液(20毫升)组成的混合物，在室温下搅拌17小时。添加乙胺(0.10毫升)到反应混合物，在减压条件下蒸发溶剂。后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=99:1-70:30)纯化残留物，得到茶色油状的目的产物(0.73克)。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.29(1H，brs)，1.83-1.90(2H，m)，2.45(3H，s)，2.64(2H，t，J=7.6Hz)，3.68(2H，t，J=6.3Hz)，6.61(1H，s)，6.69(lH，s).(83-4)4-(3-溴丙基)-2-甲基噻吩的合成(化合物83-4)[化学式365]Br-将化合物83-3(720毫克)溶解在二氯甲烷(30毫升)中，冰浴下加入三苯基膦(1.33克)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.902克)，冰浴下将该混合物搅拌3小时。反应混合物用清水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。加入乙醚158(50毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法(正己烷)纯化残留物，得到无色油状的目的产物(840毫克)。所得目的产物中含有约15%的2_溴-3-(3-溴丙基)_5-甲基噻吩。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):2.09-2.16(2H，m)，2.45(3H，s)，2.70(2H，t，J=7.2Hz)，3.39-3.42(2H，m)，6.60(1H，s)，6.72(1H，s)(83-5)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-甲基-4-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物83-5)将参考例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，添加碳酸钾(493毫克)和实施例(83-4)得到的化合物(313毫克)，并在8(TC下将混合物搅拌1小时。添加水到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。将得到的残留物溶于甲醇(IO毫升)中，添加对甲苯磺酸一水合物(0.041克)，将该混合物在室温下搅拌12.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液到反应混合物中，将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，并经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。将得到的残留物溶解于二氯甲烷(15毫升)溶液中，然后在溶液中添加含有二氧六环的氯化氢溶液(4摩尔/升，5毫升)，在室温下将混合物搅拌3小时。浓縮反应混合物，将残留物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状产物。然后使用NOVApack(注册商标)HRC18柱(0.05%三氟乙酸-水/乙腈)，用高效液相色谱法(HPLC)分离白色粉末，收集主要成分的峰(保留时间较短的第一个峰)，之后加入含乙醚的氯化氢溶液(1摩尔/升，15毫升)使得到的残留物转化为盐酸盐，析出物经过滤、干燥，得到白色粉末状的目的产物(260毫克)。MS(ESI)m/z:418[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.74-1.79(2H，m)，1.96—2.02(2H，m)，2.39(3H，s)，2.59—2.67(4H，m)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.05(2H，t，J=6.1Hz)，5.40(2H，t，J=4.9Hz)，6.68(1H，s)，6.85(1H，s)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.46(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，d，J=1.7Hz)，7.85(3H，brs).实施例842-氨基-2-(2-{4_[3-(2-溴_5_甲基_3_噻吩基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(84-1)2-氨基-2-(2-{4-[3-(2-溴-5-甲基-3-噻吩基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物84-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>在实施例(83-5)中，用高效液相色谱法进行纯化时，收集副成分的峰(保留时间较长的第二个峰)，得到的残留物经添加含有乙醚的氯化氢溶液(1摩尔/升，10毫升)后转化为盐酸盐，析出物经过滤、干燥，得到浅黄色粉末状的目的产物(40毫克)。MS(ESI)m/z:496，498[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.72-1.77(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.45(3H，s)，2.54-2.67(4H，m)，3.50(4H，d，J=4.4Hz)，4.06(2H，t，J=5.9Hz)，5.36(2H，brs)，6.67(1H，s)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，brs)，7.65(3H，brs).实施例852-氨基-2-(2-{4_[3_(3_环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(85-1)[5-(2-{4-[3-(3-环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物85-1)[化学式368]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>将化合物40-4(400毫克)溶解在四氢呋喃(1.3毫升)中，添加磷酸三钾(350毫克)，醋酸钯(7.2毫克)，2-双环己基膦基-2'，6'-二甲氧基联苯(13毫克)和环丙基硼酸(80毫克)到混合物中，在8(TC下将混合物搅拌2小时。加入水(30yl)，并进一步将混合物搅拌5.5小时。再加入水到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，经饱和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，得到白色固体状的目的产物(330毫克)。力-NMR(DMS0-de)S(ppm):0.56(2H，ddd，J=6.1，4.8，4.2Hz)，0.88(2H，ddd，J=8.4，6.4，4.1Hz)，1.31(3H，s)，1.33(3H，s)，1.40(9H，s)，1.80-1.87(1H，m)，1.91-2.02(4H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.5Hz)，3.66(2H，d，J=11.6Hz)，3.88(2H，d，J=11.3Hz)，4.00(2H，t，J=6.lHz)，6.66(1H，brs)，6.87(1H，s)，6.87(1H，d，J=7.4Hz)，6.94(1H，d，J=7.4Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.37(1H，d，J=8.6Hz)，7.40(1H，s).(85—2)2-氨基-2-(2-{4_[3-(3-环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物85-2)[化学式369]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>将化合物85-1(330毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，在8(TC下将混合物搅拌2.5小时。浓縮反应混合物，将残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末状的目的产物(168毫克)。MS(ESI)m/z:438[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):0.57(2H，ddd，J=6.5，5.2，4.3Hz)，0.89(2H，ddd，J=8.4，6.5，4.3Hz)，1.76—1.79(2H，m)，1.81—1.88(1H，m)，1.99(2H，quint，J=6.4Hz)，2.58-2.63(2H，m)，2.69(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.01(2H，t，J=6.0Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，6.87(1H，s)，6.88(1H，d，J=7.8Hz)，6.94(1H，d，J=7.4Hz)，7.12—7.16(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，d，J=1.8Hz)，7.84(3H，brs).实施例862-氨基-2-{2-[4-(3-苯基烯丙氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐(86-1)2-氨基-2-{2-[4-(3-苯基烯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物86-l)[化学式370]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(4毫升)中，冰浴条件下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和肉桂醇(320毫克)到溶液中，在室温下搅拌该混合物30分钟。加入参考例化合物2-6(500毫克)，并在室温下搅拌混合物一天。后添加水到反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。后用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)粗体春残留物。将所得无色油状产物溶解在乙醇(IO毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)，后在8f)。C下搅拌混合物2小时。浓縮反应混合物，残留物用乙醚洗涤后得到白色粉末状的目的产物(139毫克)。MS(ESI)m/z:396[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，2.59—2.63(2H，m)，3.52(4H，d，J=5.lHz)，4.85(2H，d，J=5.4Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，6.48(1H，dt，J=16.0，5.6Hz)，6.78(1H，d，J=16.lHz)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(2H，t，J=7.8Hz)，7.46-7.49(4H，m)，7.82(3H，brs).实施例872-氨基-2-(2-{4_[3-(2，2_二氟_1，3_苯并间二氧杂环戊烯基_5_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(87-1)1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-l-丙炔的合成(化合物87-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在90。C条件下将由5-溴-2，2-二氟_1，3_苯并间二氧杂环戊烯(10.0克)，碳酸铯(35.0克)，2-(2-丙炔氧基)四氢吡喃(8.90毫升)，2-(二环己基膦基)-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.24克)双(乙腈)氯化钯(n)(219毫克)和乙腈(100毫升)组成的混合物搅拌6小时。将水加入到反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，并经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。后用硅胶柱层析法纯化残留物，得到褐色油状的目的产物(6.53克)。力-NMR(CDCgS(卯m):1.54-1.69(4H，m)，1.73-1.90(2H，m)，3.55—3.59(1H，m)，3.85—3.91(1H，m)，4.43(1H，d，J=15.7Hz)，4.51(1H，d，J=15.7Hz)，4.87(1H，t，J=3.3Hz)，6.99(1H，d，J=8.5Hz)，7.14(1H，d，J=1.3Hz)，7.29(1H，dd，J=8.5，1.3Hz)(87-2)2，2-二氟-5-(3-羟丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的合成(化合物87-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在室温和氢气气氛下，将由化合物87-l(6.53克)和含有10%的钯炭(3.00克)的乙酸乙酯(30毫升)溶液组成的混合液搅拌14小时。将反应混合物通过硅藻土过滤后浓縮。将得到的残留物溶解在甲醇(30毫升)中，添加对甲苯磺酸一水合物(30.0毫克)到溶液中，并在室温下搅拌混合物24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物，将混合物用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。用硅胶柱层析法纯化残留物，得到黄色油状的目的产物(3.54克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.24-1.28(1H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.7Hz)，3.65-3.69(2H，m)，(87-3)5-(3-溴丙基)-2，2-二氟-1，3-苯并间6.87-6.92(2H，m)，6.96(1H，d，J=8.0Hz)二氧杂环戊烯的合成(化合物87-3)[化学式373]将化合物87-2(3.54克)溶解于二氯甲烷(30毫升)中，冰浴下添加三苯基膦(3.54克)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.21克)，并且在冰浴下搅拌该混合物2.5小时。反应混合物用清水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂。加入乙醚(100毫升)，沉淀的三苯基膦氧化物被过滤除去。用硅胶柱层析法纯化浓縮的滤出液，得到无色油状的目的产物(4.10克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):2.10-2.17(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.3Hz)，6.88-6.92(2H，m)，6.97(1H，d，J=8.0Hz).(87-4)[5-(2-{4-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯_5_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物87-4)[化学式374]将参考例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，添加碳酸钾(493毫克)和化合物87-3(399毫克)到溶液中，后在8(TC下搅拌混合物1小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂，得到白色固体状的目的产物。(770毫克VH-NMR(CDC1》S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.04—2.09(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.4Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.96(2H，t，J=5.8Hz)，4.99(1H，brs)，6.82-6.96(4H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.9Hz)(87-5)2-氨基-2-(2-{4_[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]_3-三氟甲基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物87-5)[化学式375]HO力NH2HCI将化合物87-4(870毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1.5小时。浓縮反应混合物，残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末状的目的产物(510毫克)。MS(ESI)m/z:478[M+H]'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.73-1.78(2H，m)，1622.00-2.04(2H，m)，2.58—2.63(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.51(4H，d，J=4.lHz)，4.03(2H，t，J=5.8Hz)，5.39(2H，brs)，7.01(1H，d，J=8.2Hz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.80(3H，brs).实施例882-氨基-2-(2-{4-[3-(4_氯苯基)烯丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(88-1)3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物88-l)将化合物3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(2.00克)溶解于二氯甲烷(100毫升)中，在-78t:条件下逐滴地加入1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(20毫升)于溶液中，在-78t:条件下搅拌该混合物1小时。后再加入饱和氯化铵水溶液到反应混合物，并在室温下搅拌该混合物。通过硅藻土过滤收集铝盐，并用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，得到白色粉末状的目的产物(1.33克)。力-NMR(DMSO-de)S(ppm):4.11(2H，td，J=4.7，1.2Hz)，4.91(1H，t，J=5.5Hz)，6.41(1H，dt，J=16.0,4.7Hz)，6.55(1H，d，J=16.OHz)，7.37(2H，d，J=8.5Hz)，7.45(2H，d，J=8.5Hz)(88-2)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物88-2)将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(4毫升)溶液中，在冰浴条件下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和化合物88-1(400毫克)，在室温条件下搅拌混合物30分钟。添加参考例化合物2-6(500毫克)到溶液中，在室温条件下搅拌混合物一天。添加水到反应混合物中，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂，后用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)粗提纯残留物。将所得的浅黄色油状物溶解在乙醇(IO毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)，在8(TC下搅拌混合物2小时。浓縮反应混合物被浓縮，残留物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状的目的产物(94毫克)。MS(ESI)m/z:430[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，3.51(4H，d，J=5.OHz)，4.84(2H，d，J=5.2Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，6.52(1H，dt，J=16.2，5.5Hz)，6.76(1H，d，J=15.9Hz)，7.27(1H，d，J=8.5Hz)，7.41(2H，d，J=8.5Hz)，7.46—7.51(2H，m)，7.51(2H，d，J=8.5Hz)，7.81(3H，brs).实施例892-氨基-2-(2-{4-[3-(3_氯苯基)烯丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(89-1)3-(3-氯苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物89-l)将化合物3-(3-氯苯基)丙烯酸(5.0克)溶解于甲醇(30毫升)溶液中，加入浓NH2HCI硫酸(0.5毫升)，将混合物在IO(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物，将残留物用清水洗涤。后将所得浅黄色粉末溶解于二氯甲烷(130毫升)，在-78t:条件下逐渐滴入lM氢化二异丁基铝/甲苯溶液(52毫升)到溶液中，后在_781:下搅拌混合物2小时。后将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物，在室温下搅拌该混合物。通过硅藻土过滤收集铝盐，并以二氯甲烷萃取后，所得物用饱和食盐水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，得到黄色油状的目的产物(3.29克)。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):4.11-4.14(2H，m)，4.93(1H，t，J=5.4Hz)，6.47(1H，dt，J=16.0，4.5Hz)，6.55(1H，d，J=16.OHz)，7.27(1H，dt，J=7.8，1.5Hz)，7.34(1H，t，J=7.8Hz)，7.40(1H，dt，J=7.7，1.5Hz)，7.50(1H，t，J=1.7Hz)(89-2)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物89-2)将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(8毫升)中，冰浴条件下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和化合物89-1(400毫克)，在室温下搅拌该混合物30分钟。添加参考例化合物2-6(500毫克)到混合物中，在室温下搅拌该混合物一天。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤并经过无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸发溶剂后，用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)粗提纯残留物。所得黄色油状物溶解在乙醇(25毫升)中，加入浓盐酸酸(3毫升)，在8(TC条件下将混合物搅拌1.5小时。浓縮反应混合物，将残留物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状的目的产物(287毫克)。MS(ESI)m/z:430[M+H]丄H-NMR(DMS0_d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，3.51(4H，d，J=5.1Hz)，4.85(2H，d，J=5.3Hz)，5.40(2H，t，J=5.1Hz)，6.60(1H，dt，J=16.2，5.4Hz)，6.76(1H，d，J=16.OHz)，7.27(1H，d，J=8.5Hz)，7.34(1H，d，J=7.9Hz)，7.38(1H，t，J=7.8Hz)，7.43—7.49(3H，m)，7.57(1H，s)，7.82(3H，brs).实施例902-氨基-2-(2-{4-[3-(4_氟苯基)烯丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(90-1)3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物90-l)将化合物3-(4-氟苯基)丙烯酸(5.0克)溶解于甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(0.5毫升)，在10(TC下将混合物搅拌3.5小时。浓縮反应混合物，将残留物用清水洗涤。将所得白色粉末溶解在四氢呋喃(110毫升)溶液中，在-7『C下逐渐滴入lM氢化二异丁基铝/甲苯溶液(55毫升)到溶液中，后在-7『C下搅拌混合物l小时。后将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物，将混合物在温下搅拌。将该铝盐通过硅藻土过滤收集，用二氯甲烷萃取后，再用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。最后用水和正己烷洗涤残余物，得到白色粉末状的目的产物(3.82克)。力-NMR(匿SO-de)S(ppm):4.10(2H，td，J=5.4，1.4Hz)，4.88(1H，t.J=5.4Hz)，6.33(1H，dt，J=15.8，NH2HCI1645.2Hz)，6.54(1H，d，J=15.9Hz)，7.15(2H，d，J=8.7Hz)，7.47(2H，dd，J=8.6，5.6Hz).(90-2)2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-氟苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物90-2)将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(8毫升)中，在冰浴下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和化合物90-1(360毫克)，在室温下搅拌该混合物30分钟。后添加参考例化合物2-6(500毫克)到混合液中，在室温下将混合物搅拌一天。添加水到反应混合物中，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂，用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)粗提纯残留物。将所得的无色油状物溶解在乙醇(25毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)后，将混合物在8(TC条件下搅拌3小时。浓縮反应混合物，将残留物用乙醚洗涤，得到白色粉末状的目的产物(203毫克)。MS(ESI)m/z:414[M+H]丄H-NMR(DMS0_d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，3.51(4H，d，J=5.OHz)，4.83(2H，d，J=5.6Hz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，6.44(1H，dt，J=16.0，5.6Hz)，6.77(1H，d，J=16.OHz)，7.18(2H，t，J=8.7Hz)，7.28(1H，d，J=8.5Hz)，7.46(1H，d，J=8.7Hz)，7.49(1H，s)，7.53(2H，dd，J=8.6，5.7Hz)，7.80(3H，brs).实施例912-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3_三氟甲基苯基}烯丙氧基]苯基)乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(91-1)3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物91-1)将3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酸(3.0克)溶解于甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(0.5毫升)，在10(TC下将混合物搅拌5.5小时。浓縮反应混合物，残留物用水洗涤。将所得的白色粉末溶解在四氢呋喃(40毫升)中，在-7『C条件下逐渐滴入lM氢化二异丁基铝/甲苯溶液(26毫升)到溶液中，后在-7『C下搅拌混合物2小时。后将饱和罗谢尔盐溶液，水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物，用乙酸乙酯萃取后，再用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酉旨)纯化残留物，得到无色油状的目的产物(2.0克)？H-NMR(DMS0-cgS(ppm):4.15(2H，td，J=4.9，0.9Hz)，4.96(1H，t，J=5.5Hz)，6.57(1H，dt，J=16.0，4.6Hz)，6.67(1H，d，J=15.9Hz)，7.55-7.67(2H，m)，7.75(2H，s)(91-2)2-氨基_2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基}烯丙氧基]苯基)乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物91-2)NH2HCI165<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(12毫升)中，在冰浴下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和化合物91-1(480毫克)到溶液中，在室温下搅拌该混合物30分钟。添加参考例化合物2-6(500毫克)到混合液中，将混合物在室温下搅拌一天。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱层析法(正己烷乙酸乙酯)粗提纯残留物。将所获得的无色油状物溶解在乙醇(IO毫升)中，加入浓盐酸(3毫升)，在8(TC下搅拌该混合物2小时。浓縮反应混合物，残留物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状目的产物(76毫克)。MS(ESI)m/z:464[M+H]丄H-NMR(DMS0_d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，3.52(4H，d，J=5.1Hz)，4.87(2H，d，J=5.OHz)，5.39(2H，t，J=5.1Hz)，6.69(1H，dt，J=16.1，5.2Hz)，6.86(1H，d，J=16.1Hz)，7.29(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.57—7.65(2H，m)，7.80(3H，brs)，7.82(2H，brs).实施例922-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(92-1)3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物92-1)将化合物3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酸(3.0克)溶解于甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(0.5毫升)，将混合物在IO(TC下搅拌3.5小时。浓縮反应混合物，将残留物用水洗涤。将所获得的白色粉末溶解在四氢呋喃(40毫升)中，在-7『C条件下逐渐滴入lM氢化二异丁基铝/甲苯溶液(34毫升)到溶液中，后在_781:下搅拌混合物1小时。添加饱和罗谢尔盐溶液，水和乙酸乙酯到反应混合物，并在室温下搅拌该混合物。混合物用乙酸乙酯萃取后，用水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥脱水，在减压条件下蒸发溶剂。用硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，得到白色粉末状的目的产物(2.64克)。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):4.17(2H，t，J=4.4Hz)，4.99(1H，t，J=5.4Hz)，6.57(1H，dt，J=16.1，4.4Hz)，6.66(1H，d，J=16.2Hz)，7.64(2H，d，J=8.8Hz)，7.67(2H，d，J=8.8Hz).(92-2)2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物92-2)NH2HCI将三苯基膦(625毫克)溶解在四氢呋喃(12毫升)中，冰浴条件下添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.25毫升)和化合物92-1(480毫克)到溶液中，在室温下搅166拌该混合物30分钟。添加参考例化合物2-6(500毫克)到混合物中，在室温下将混合物搅拌一天。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱层析法(正己烷乙酸乙酯)粗提纯残留物。将所获得的无色油状物溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(3毫升)，在8(TC下将混合物搅拌2小时。浓縮反应混合物，残留物用乙醚洗涤后，得到白色粉末状目的产物(423毫克)。MS(ESI)m/z:464[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，3.51(4H，d，J=4.7Hz)，4.89(2H，d，J=5.1Hz)，5.37(2H，t，J=4.8Hz)，6.67(1H，dt，J=16.1，5.1Hz)，6.86(1H，d，J=16.2Hz)，7.28(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=8.6Hz)，7.49(1H，s)，7.68—7.72(7H，m).实施例93(E)-2-氨基_2_(2-{4_[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(93-1)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸的合成(化合物93-1)在叔丁醇钾(27.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)溶液中逐滴加入苯甲醇(15.9毫升)的N，N二甲基甲酰胺(60毫升)溶液，滴加时间不少于10分钟。搅拌该混合物30分钟，在冰浴条件下加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(20.0克)的N，N-二甲基甲酰胺(90毫升)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时，并在5(TC下继续搅拌1小时。加入冰水到混合物中，并用1M盐酸(300毫升)酸化，析出的沉淀物被过滤收集，并用水和正己烷洗涤后，得到白色粉末状的目的产物(28.2克)。力-NMR(CDCl3)S(ppm):5.29(2H，s)，7.10(1H，d，J=8.7Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.39—7.45(4H，m)，8.22(1H，dd，J=2.0，8.7Hz)，8.36(1H，d，J=2.0Hz).(93-2)4-节氧基-3-三氟甲基苯甲醇的合成(化合物93-2)在冰浴条件下，向化合物93-1(28.2克)的甲苯(400毫升)溶液中逐滴加入双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠的70%甲苯溶液(15.9毫升)溶于80毫升甲苯，滴加时间不少于15分钟。后在冰浴条件下再逐滴加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠的70%甲苯溶液(79.3毫升)溶于80毫升甲苯，滴加时间不少于15分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时，后在3(TC下搅拌1小时，再在4(TC下搅拌1小时。将反应混合物冰镇，后逐滴加入氢氧化钠(90克)的水溶液(270毫升)，并用甲苯将混合物萃取。将有机层用氢氧化钠(90克)的水溶液(270毫升)和饱和食盐水洗涤，后经无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂，得到了白色固体状目的产物(26.6克)。丄謹R(CDCl3)S(ppm):1.67(1H，t，J=5.9Hz)，4.66(2H，d，J=5.9Hz)，5.20(2H，s)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.30-7.34(1H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.61(1H，d，J=1.8Hz).(93-3)4-羟基-3-三氟甲基苯甲醇的合成(化合物93-3)[化学式388]HG^Y^CF3在室温和氢气气氛下，将化合物93-2(26.6克)和10%的钯炭(5.00克)的1，4-二氧六环(250毫升)的混合液搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓縮，得到了白色固体状的目的产物(18.8克)。力-NMR(DMS0-cgS(卯m):4.41(2H，s)，5.16(lH，brs)，6.97(1H，d，J=8.4Hz)，7.37(1H，dd，J=1.6，8.4Hz)，7.44(1H，d，J=1.6Hz)，10.40(1H，brs).(93-4)3-三氟甲基-4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基]苯甲醇的合成(化合物93-4)[化学式389]、"7cT、0^f^CF3在冰浴条件下，在含有化合物93-3(18.8克)的N，N_二甲基甲酰胺(120毫升)溶液中，添加碳酸钾(40.6克)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(19.l毫升)，并在冰浴条件下搅拌混合物4小时，再在室温温度下搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，并且用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂，得到了无色油状的目的产物(2S.5克)。力-NMR(CDCgS(ppm):0.01(9H，s)，0.92-0.99(2H，m)，1.69(1H，brs)，3.74—3.80(2H，m)，4.68(2H，s)，5.32(2H，s)，7.24(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，dd，J=1.6，8.4Hz)，7.59(1H，d，J=1.6Hz)(93-5)3-三氟甲基-4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基]节基氯的合成(化合物93-5)[化学式390]、戶i乂cT^0CF3将化合物93-4(28.5克)溶解在二氯甲烷(450毫升)中，冰浴条件下加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(12.9毫升)，并在冰浴条件下搅拌该混合物1小时。反应混合物经过二氯甲烷(200毫升)稀释后，用水和饱和食盐水洗涤，并经过无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶纯化柱色谱法(正己烷乙酸乙酯=99:1-90:10)纯化所获得的残余物，得到了无色油状的目的产物(14.5克)。工H-画R(CDCl3)S(ppm):0.01(9H，s)，0.92—0.97(2H，m)，3.75—3.79(2H，m)，4.57(2H，s)，5.32(2H，s)，7.24(1H，d，J=8.6Hz)，7.50(1H，dd，J=2.1，8.6Hz)，7.60(1H，d，J=2.0Hz).(93-6){3-三氟甲基-4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基]苯}膦酸二甲酯的合成(化合物93-6),。CH3[化学式391]》L^Q^0Jl^6、OCH3"CF3在冰浴条件下，在由化合物93-5(14.4克)和四丁基碘化铵(17.2克)，碳酸铯(15.l克)和N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)组成的混合物中，加入亚磷酸二甲酯(4.26168毫升)，在室温温度下搅拌该混合物4小时。加入水到反应混合物中，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且用水和饱和食盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯=98:2-25:75)纯化，生成了无色油状的目的产物(10.4克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):0.01(9H，s)，0.92-0.96(2H，m)，3.13(2H，d，J=21.4Hz)，3.70(6H，d，J=10.7Hz)，3.75—3.79(2H，m)，5.30(2H，s)，7.21(1H，d，J=8.6Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.46-7.47(1H，m).(93-7)(E)-[2，2-二甲基-5-(2-{3-三氟甲基-4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基]苯基}乙烯基)-l，3-二氧六环-5基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物93-7)在冰浴条件下，向含有叔丁醇钾(7.88克)的四氢呋喃(170毫升)溶液中，逐滴加入化合物93-6(10.4克)和参考例化合物1-2(8.45克)的四氢呋喃(150毫升)溶液，并在冰浴条件下搅拌该混合物1.5小时，并进一步在室温温度下搅拌4小时。将反应混合物添加到氯化铵水溶液，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂。最后用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯=99:卜75:25)纯化所获得的残余物，得到了无色油状的目的产物(10.9克)。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.01(9H，s)，0.91-0.95(2H，m)，1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，3.74-3.79(2H，m)，3.90(2H，d，J=11.5Hz)，3.97(2H，d，J=11.5Hz)，5.22(1H，brs)，5.30(2H，s)，6.13(1H，d，J=16.4Hz)，6.49(1H，d，J=16.4Hz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.45(1H，dd，J=1.8，8.6Hz)，7.56(1H，d，J=1.6Hz)(93-8)(E)-{5-[2_(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5基}氨基甲酸叔酯的合成(化合物93-8)在5(TC条件下将由化合物93-7(10.9克)和含有四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(199毫升)组成的混合物搅拌19小时。将混合物添加到食盐水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥脱水。在减压条件下蒸发溶剂。将所获得的残余物悬浊在二异丙醚(20毫升)和正己烷(200毫升)中，将悬浮固体过滤收集，用正己烷洗涤后，生成白色粉末状的目的产物(6.11克)。力-NMR(CDCgS(ppm):1.47(3H，s)，1.49(12H，s)，3.88(2H，d，J=11.6Hz)，3.92(2H，d，J=11.6Hz)，5.44(1H，brs)，5.93(1H，d，J=16.4Hz)，6.35(1H，d，J=16.4Hz)，6.64(1H，d，J=7.6Hz)，6.97(1H，brs)，7.31(1H，s).(93-9)(幻-[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)-l，3-二氧六环-5基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物93-9)[O966][化学式394]将化合物93-8(400毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(397毫克)和化合物15-2(246毫克)到溶液中，在5(TC条件下将混合物搅拌2小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发，得到了白色固体状的目的产物(560毫克)。工H-NMR(CDC13)S(ppm):1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，2.07—2.14(2H，m)，2.32(3H，s)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.90(2H，d，J=11.4Hz)，3.96-4.03(4H，m)，5.22(1H，brs)，6.11(1H，d，J=16.4Hz)，6.48(1H，d，J=16.4Hz)，6.87(1H，d，J=8.6Hz)，6.98—7.02(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.43(1H，dd，J=8.6，1.7Hz)，7.57(1H，d，J=1.7Hz).(93—10)(幻-2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物93-10)NH2HCI将化合物93-9(560毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC条件下将混合物搅拌1小时。反应混合物被浓縮，将残余物用乙醚洗涤，生成了白色粉末状的目的产物(370毫克)。MS(ESI)m/z:393^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.98-2.05(2H，m)，2.26(3H，s)，2.71(2H，t，J=7.5Hz)，3.59—3.67(4H，m)，4.09(2H，t，J=6.1Hz)，5.47(2H，t，J=5.4Hz)，6.24(1H，d，J=16.6Hz)，6.70(1H，d，J=16.6Hz)，6.96—7.01(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.24(1H，d，J=8.6Hz)，7.63(1H，dd，J=8.6，1.6Hz)，7.66(1H，brs)，8.05(3H，brs).实施例942-氨基-2-(2-{4-[3-(1，2，3，4-1，2，3，4_四氢萘_1_基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(94-1)1-(3-羟丙基)-1，2，3，4-四氢萘的合成(化合物94-l)[化学式396]H〇将化合物(3-苄氧基丙基)三苯基溴化磷(1.00克)溶解在四氢呋喃(10毫升)溶液中，冰浴条件下加入氢化钠(162毫克)，在室温下将混合物搅拌1小时。将a-四氢萘酮(1.36毫升)添加到反应混合物，并在75t:下将混合物搅拌48小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。将获得的残余物溶解在乙酸乙酯(IO毫升)中，再加入10%钯炭(200毫克)，将该混合物在室温和氢气气氛下搅拌18小时。在反应集装箱中吹入氮气后，将170溶液过滤，滤液被浓縮后，将所获得的残余物用硅胶柱色谱法纯化，生成了无色油状的目的产物(140毫克)？H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.24(1H，brs)，1.60-1.80(6H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.73-2.80(3H，m)，3.68(2H，brs)，7.04—7.10(3H，m)，7.11-7.13(1H，m)(94-2)1-(3-溴丙氧基)-l，2，3，4-四氢化萘的合成(化合物94-2)[化学式397]将化合物94-1(140毫克)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(212毫克)和N-溴代琥珀酰亚胺(144克)到混合物中，冰浴条件下搅拌该混合物2小时，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用清水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。加入乙醚(50毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物(正己烷)，得到无色油状的目的产品(190毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.68-1.79(2H，m)，1.80-1.90(4H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.70-2.82(3H，m)，3.40-3.47(2H，m)，7.05-7.18(4H，m).(94-3)[2，2_二甲基-5-(2-{4-[3-(1，2，3，4-四氢萘+基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物94-3)[化学式398]将参考例化合物2-6(282毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)中，加入碳酸钾(278毫克)和化合物94-2(190毫克)到混合液中，在80°C条件下将混合物搅拌1.5小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下蒸发，得到了无色油状的目的产物(400毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.69-1.77(3H，m)，I.82-1.97(7H，m)，2.51—2.56(2H，m)，2.74—2.78(2H，m)，2.79—2.88(1H，m)，3.69(2H，d，J=II.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.03(2H，t，J=5.6Hz)，4.99(1H，brs)，6.87(1H，d，J=8.5Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.19(1H，brd，J=7.2Hz)，7.26—7.28(1H，m)，7.35(1H，brd，J=1.8Hz)(94-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(1，2，3，4-四氢萘+基)丙氧基]-3-三氟甲基乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物94-4)[化学式399]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>将化合物94-3(400毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1.5小时。反应混合物被浓縮，而将残余物用乙醚洗涤后，生成了白色粉末状的目的产物(270毫克)。MS(ESI)m/z:452[M+H]力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.60-1.71(3H，m)，1.72-1.86(7H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.78(1H，brs)，3.51(4H，d，J=4.7Hz)，4.11(2H，brs)，5.40(2H，t，J=5.0Hz)，7.02—7.10(3H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.82(3H，brs).实施例952-氨基-2-(2-{4-[3-(3_硝基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(95-1)3-(3-硝基苯基)-1-丙醇的合成(化合物95-l)[化学式400]HO将化合物3-(3-硝基苯基)丙酸(l.OO克)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，冰浴条件下加入四氢呋喃_硼烷四氢呋喃溶液(1摩尔/升，7.25毫升)。在冰浴条件下将该混合物搅拌30分钟，并在室温温度下搅拌2.5小时。添加水到反应混合物中，再加入1摩尔/升的盐酸水溶液。后将该混合物用乙酸乙酯萃取，再用清水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。最后用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到了黄色油状的目的产物(220毫克)。力-NMR(CDCgS(卯m):1.31(lH，t，J=5.0Hz)，1.90-1.97(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.8Hz)，3.71(2H，q，J=6.1Hz)，7.46(1H，t，J=7.8Hz)，7.55(1H，d，J=7.5Hz)，8.05-8.08(2H，m).(95-2)1-(3-溴丙基)-3-硝基苯的合成(化合物95-2)[化学式401]Br将化合物95-1(220毫克)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(350毫克)和N-溴代琥珀酰亚胺(238毫克)，冰浴条件下搅拌该混合物1小时，并在室温温度下搅拌12小时。反应混合物用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。加入乙醚(30毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物，得到无色油状的目的产品(280毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.18—2.25(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.41(2H，t，J=6.4Hz)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，d，J=7.7Hz)，8.08—8.10(2H，m)(95—3)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-硝基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环_5_基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物95-3)[化学式40幻将参考例化合物2-6(437毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，添加碳酸钾(431毫克)和化合物95-2(280毫克)到溶液中，在80°C下将混合物搅拌2小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发，得到白色固体状的目的产物(587毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.48(9H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.52—2.57(2H，m)，2.96(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，1723.89(2H，d，J=11.7Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，5.00(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.4Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.38(1H，brd，J=1.5Hz)，7.45(1H，t，J=7.8Hz)，7.54(1H，d，J=7.3Hz)，8.05-8.08(2H，m).(95-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-硝基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐的合成(化合物95-4)将化合物95-3(587毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1小时。反应混合物被浓縮，而残余物用乙醚洗涤后，生成了白色粉末状的目的产物(430毫克)。MS(ESI)m/z:443[M+H]^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.58—2.63(2H，m)，2.89(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=4.9Hz)，4.07(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=5.OHz)，7.18(1H，d，J=8.6Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brd，J=1.8Hz)，7.60(1H，t，J=8.3Hz)，7.69(1H，d，J=7.6Hz)，7.82(3H，brs)，8.06-8.08(2H，m).实施例962-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲硫基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(96-1)合成3-(4-甲硫基苯基)-1-丙醇(化合物96-1)将化合物3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸(1.00克)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，冰浴条件下将四氢呋喃_硼烷四氢呋喃溶液(1摩尔/升，6.42毫升)逐滴加入到混合物中。冰浴条件下将该混合物搅拌30分钟，并在室温下进一步搅拌1小时。添加水到反应混合物，再加入1摩尔/升的盐酸水溶液。后将该混合物用乙酸乙酯萃取，再用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物后。得到了无色油状的目的产物(940毫克)。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.28(1H，brs)，1.85—1.89(2H，m)，2.47(3H，s)，2.68(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(2H，brt，J=6.OHz)，7.13(2H，d，J=8.2Hz)，7.19-7.22(2H，m)(96-2)合成1-(3-溴丙基)+甲基硫代苯(化合物96-2)将化合物96-1(940毫克)溶解在二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下添加三苯基膦(1.43克)和N-溴代琥珀酰亚胺(966毫克)，并在冰浴下搅拌该混合物1小时，并在室温下搅拌18小时。反应混合物用水和饱和食盐水洗涤，后经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。加入乙醚(50毫升)后析出的三苯基膦氧化物被过滤掉。滤出液被浓縮后，用硅胶柱层析法纯化残留物，得到无色油状的目的产品(1.13克)。力-NMR(CDCl》S(ppm):2.10-2.18(2H，m)，2.47(3H，s)，2.74(2H，t，J=7.3Hz)，3.38(2H，t，J=6.6Hz)，7.13(2H，d，J=8.2Hz)，7.19-7.22(2H，m).(96-3)合成[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(4_甲NH2HCI硫基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁都(化合物96-3)将参考例化合物2-6(500毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，添加碳酸钾(494毫克)和化合物96-2(351毫克)到混合物中，在8(TC下将混合物搅拌3小时。添加水到反应混合物中，并把混合物用乙酸乙酯萃取，后用水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发，生成了白色固体状的目的产物(740毫克)。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.93—1.98(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.52(3H，s)，2.53—2.56(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.69(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，3.97(2H，t，J=6.OHz)，4.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.12(2H，d，J=8.3Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，s).(96-4)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲硫基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐(化合物96-4)将化合物96-3(587毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1小时。反应混合物被浓縮，而残余物用乙醚洗涤后，生成了白色粉末状的目的产物(490毫克)。MS(ESI)m/z:444[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.44(3H，s)，2.58—2.63(2H，m)，2.71(2H，t，J=7.4Hz)，3.52(4H，d，J=4.6Hz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，5.40(2H，t，J=4.9Hz)，7.13—7.20(5H，m)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.82(3H，brs).实施例972-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲基亚硫酰基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(97-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲基亚硫酰基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物97-l)NH2HCI将化合物96-3(720毫克)溶解在二氯甲烷(20毫升)中，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸(含25%的水，293毫克)，在室温下搅拌该混合物20小时。冰浴条件下继续加SOCH3[化学式408]HO、174入间氯过氧苯甲酸(含25%的水，234毫克)到混合物种，后将混合物在室温下搅拌2小时。再将饱和水溶碳酸氢钠溶液加入反应混合物，并把混合物用三氯甲烷萃取，用水，饱和水溶碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。所获得的残余物溶于乙醇(15毫升)，加入浓盐酸(1.5毫升)后，在8(TC下将混合物搅拌1小时。反应混合物被浓縮，而残留物用乙醚洗涤后生成白色粉末。对该白色粉末，采用c即cellpac(注册商标)UG80(0.05%三氟乙酸-水/0.05%三氟乙酸-乙腈)，用高效液相色谱法(HPLC)进行分离，在保留时间较短的峰(主峰)出现时收集残余物，并向残余物加入含有乙醚的盐酸溶液(1摩尔/升，10毫升)，将其转化为盐酸盐，再经过过滤和干燥脱水，得到了白色粉末状的目的产物(75毫克)。MS(ESI)m/z:460[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.74-1.79(2H，m)，2.02—2.10(2H，m)，2.59—2.64(2H，m)，2.72(3H，s)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，4.07(2H，t，J=6.0Hz)，5.41(2H，t，J=5.2Hz)，7.13-7.20(1H，m)，7.40-7.48(4H，m)，7.61(2H，d，J=8.OHz)，7.86(3H，brs).[1000]实施例982-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲基硫酰基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(98-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲基硫酰苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物98-l)实施例(97-1)中的高效液相色谱法纯化过程中，向在较长保留时间的峰(次峰)出现时收集的残余物中，加入含有乙醚的氯化氢溶液(1摩尔/升，10毫升)，使其转化为盐酸盐，并通过过滤和干燥脱水，生成了浅黄色粉末状的目的产物(95毫克)。MS(ESI)m/z:476[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.74—1.79(2H，m)，2.03—2.10(2H，m)，2.59—2.64(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.19(3H，s)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.07(2H，t，J=6.OHz)，5.41(2H，t，J=5.OHz)，7.18(1H，d，J=8.5Hz)，7.43—7.50(4H，m)，7.85(2H，d，J=8.3Hz)，7.87(3H，brs).实施例992-氨基-2-(2-{4-[3-(哌啶基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(99-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(哌啶基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物99-l)将三苯基膦(750毫克)溶解在四氢呋喃(30毫升)中，添加偶氮二甲酸二异丙酯(40%甲苯溶液，1.51毫升)，1-哌啶丙醇(0.447毫升)及参考例化合物2-6(600毫克)到溶液中，并在室温温度下搅拌混合物4小时。添加水到反应混合物，并把混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥脱水。溶剂在减压条件下被蒸发。将<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>[化学式409]所得残余物溶于乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)，在8(TC下将混合物搅拌1小时。反应混合物被浓縮，所获得的油状残余物经由高效液相色谱法纯化，再加入含乙醚的氯化氢溶液后(1摩尔/升，15毫升)，残余物被转化为盐酸盐，再经过过滤和干燥浓縮，生成了白色粉末状的目的产物(580毫克)。MS(ESI)m/z:405[M+H]力-NMR(DMS0-cgS(卯m):1.32-1.48(1H，m)，1.74—1.82(7H，m)，2.17—2.24(2H，m)，2.60—2.65(2H，m)，2.82—2.92(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.35—3.42(2H，m)，3.52(4H，s)，4.17(2H，t，J=6.OHz)，5.42(2H，brs)，7.22(1H，d，J=9.1Hz)，7.47—7.49(2H，m)，7.91(3H，brs)，10.5(1H，brs).[1006]实施例100(E)-2-氨基-2-(2-[4-(3-苯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐化合物(100-1)(E)-(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物100-1)[化学式411]Q\,0oNH将化合物93-8(400毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(397毫克)和3-苯丙基溴(0.175毫升)后在5(TC下搅拌2小时，7(TC下搅拌1小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。水和饱和食盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得无色油状的目的产物560毫克。力-NMR(CDCgS(卯m):1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，2.09—2.15(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.5Hz)，3.90(2H，d，J=11.4Hz)，3.96-4.03(4H，m)，5.22(1H，brs)，6.11(1H，d，J=16.4Hz)，6.48(1H，d，J=16.4Hz)，6.86(1H，d，J=8.6Hz)，7.17-7.21(3H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.43(1H，dd，J=8.6，1.6Hz)，7.57(1H，d，J=1.6Hz).(100-2)(E)-2-氨基-2-{2_[4-(3-苯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物的合成(化合物100-2)[化学式412]_a■、NH2HCI将化合物100-1(560毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状的目的产物380毫克。MS(ESI)m/z:379力-腿(DMS0-d6)S(卯m):2.00-2.06(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.57-3.67(4H，m)，4.09(2H，t，J=6.1Hz)，5.47(2H，t，J=5.4Hz)，6.24(1H，d，J=16.8Hz)，6.69(1H，d，J=16.8Hz)，7.16-7.25(4H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.63(1H，dd，J=8.7，1.5Hz)，7.66(1H，brs)，8.06(3H，brs).实施例101(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(101-1)(E)-[5-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物101-1)176、Q^NHO将化合物93-8(400毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(397毫克)和化合物22-2(397毫克)后在7(TC下搅拌1小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。水和饱和食盐水洗涤混合物，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得黄色油状目的产物600毫克。力-NMR(CDCl3)S(卯m):1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，2.09-2.14(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.4Hz)，3.90(2H，d，J=11.4Hz)，3.96-4.04(4H，m)，5.21(1H，brs)，6.11(1H，d，J=16.4Hz)，6.49(1H，d，J=16.4Hz)，6.87(1H，d，J=8.6Hz)，6.98-6.07(2H，m)，7.15—7.22(2H，m)，7.44(1H，dd，J=8.6，1.9Hz)，7.57(1H，brd，J=1.9Hz).(101-2)(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物的合成(化合物101-2)[化学式414]将化合物101-1(600毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末状目的产物370毫克。MS(ESI)m/z:397力-腿(DMS0-d6)S(卯m):1.99—2.05(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.58-3.67(4H，m)，4.13(2H，t，J=5.9Hz)，5.47(2H，t，J=5.2Hz)，6.24(1H，d，J=16.7Hz)，6.70(1H，d，J=16.7Hz)，7.11-7.17(2H，m)，7.24-7.29(3H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.05(3H，brs).实施例1022-氨基-2-(2-{4-[3-(4-甲基苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(102-1)3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物102-1)[化学式415]将3-(4-甲基苯基)丙烯酸(5.0克)溶解到甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(0.5毫升)后在10(TC下搅拌2.5小时。用水洗涤浓縮残留物，将获得的白色粉末溶解到四氢呋喃(120毫升)中，在-7『C逐滴加入1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(67毫升)后，在相同条件下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液并在室温下搅拌，经硅藻土过滤收集铝盐，用二氯甲烷萃取后以饱和食盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物获得白色粉末状目的产物3.84克。力-NMR(DMSO-de)S(ppm):2.28(3H，s)，4.10(2H，td，J=5.5，1.2Hz)，4.84(1H，t，J=5.5Hz)，6.30(1H，dt，J=15.9，5.2Hz)，6.50(1H，d，J=16.lHz)，7.13(2H，d，J=7.9Hz)，7.30(2H，d，J8.1Hz).(102-2)1-(3-氯-1-丙烯基)-4-甲苯的合成(化合物102-2)[化学式416]▽CH3将化合物102-1(2.50克)溶解到二氯甲烷(60毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(4.86克)和N-氯化琥珀酰亚胺(2.84克)后，在冰浴条件下搅拌1小时。继续加入三苯基膦(4.86克)和N-氯化琥珀亚胺(2.84克)搅拌1小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，饱和食盐水洗涤后以无水硫酸钠干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(100毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(己烷乙酸乙酯)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目的产物1.20克。力-腿(匿S0-d6)S(卯m):2.29(3H，s)，4.38(2H，d，J=7.OHz)，6.38(1H，dt，J=15.6，7.2Hz)，6.71(1H，d，J=15.6Hz)，7.16(2H，d，J=7.9Hz)，7.37(2H，d，J=8.0Hz).(102-3)[2，2-二甲基_5-(2-{4-[3-(4-甲基苯基)烯丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物102-3)[化学式417]将化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(494毫克)和化合物102-2(400毫克)后在室温下搅拌一天。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。水和饱和食盐水洗涤混合物，并以无水硫酸钠干燥。再经减压蒸发溶剂后获得白色粉末目的产物565毫克。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.31(3H，s)，1.33(3H，s)，1.40(9H，s)，1.91-1.95(2H，m)，2.29(3H.s)，2.45-2.48(2H，m)，3.66(2H，d，J=11.7Hz)，3.87(2H，d，J=11.4Hz)，4.82(2H，d，J=5.5Hz)，6.40(1H，dt，J=16.1，5.6Hz)，6.65(1H，brs)，6.73(1H，d，J=16.lHz)，7.16(2H，d，J=8.OHz)，7.24(1H，d，J=9.1Hz)，7.36(2H，d，J=8.lHz)，7.39-7.40(2H，m)(102-4)2-氨基-2-(2-{4_[3-(4-甲基苯基)烯丙氧基]-3-三乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物的合成(化合物102-4)HOHONH2HCI将化合物102-3(550毫克)溶解到乙醇(18;升)中，加入浓盐酸(3.5毫升)后在5(TC下搅拌4小时。浓縮反应混合物后用乙醚和甲醇洗涤可获得白色粉末目的产物180毫克。MS(ESI)m/z:410[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.78(2H，m)，2.29(3H，s)，2.59-2.63(2H，m)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.83(2H，d，J=5.7Hz)，5.39(2H，t，J=1785.0Hz)，6.40(1H，dt，J=15.9，5.7Hz)，6.73(1H，d，J=15.9Hz)，7.16(2H，d，J=8.OHz)，7.27(1H，d，J=8.4Hz)，7.36(2H，d，J=8.OHz)，7.46(1H，d，J=8.8Hz)，7.48(1H，s)，7.82(3H，brs).实施例1032-氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)烯丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(103-1)3-(3-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成(化合物103-1)[化学式419]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>[化27]将3-(3-甲基苯基)丙烯酸(3.0克)溶解到甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(0.5毫升)后在IO(TC下搅拌2.5小时。用水洗涤浓縮残留物，将获得的白色粉末溶解到四氢呋喃(60毫升)中，在-78t:逐滴加入1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(38毫升)后，在相同条件下搅拌2小时。加入饱和罗谢尔盐溶液，水和乙酸乙酯道反应混合物后，在室温下搅拌。用二氯甲烷萃取混合物后以饱和食盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物获得无色油状目的产物2.45克。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.19(3H，s)，4.12(2H，t，J=5.4Hz)，4.89(1H，t，J=5.5Hz)，6.35(1H，dt，J=15.8，5.2Hz)，6.51(1H，d，J=15.8Hz)，7.03(1H，t，J=4.1Hz)，7.20-7.22(3H，m).(103-2)1-(3-氯1-丙烯基)-3-甲苯的合成(化合物103-2)[化学式420]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>[1029]将化合物103-1(2.00克)溶解到二氯甲烷(45毫升)中，冰浴条件下加入三苯基膦(3.89克)和N-氯化琥珀亚胺(1.98克)后，在相同条件下搅拌2小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，饱和食盐水洗涤后以无水硫酸钠干燥。再经减压蒸发溶剂后加入乙醚(IOO毫升)，经过滤去除沉淀的三苯基膦氧化物，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=ioo:o-95:5)纯化滤过液浓縮物后获得无色油状目的产物i.30克。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.30(3H，s)，4.39(2H，d，J=7.6Hz)，6.42(1H，dt，J=15.6，7.4Hz)，6.71(1H，d，J=15.8Hz)，7.10(1H，d，J=6.9Hz)，7.22—7.30(3H，m).(103—3)[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)烯丙氧基]-3-环-5-基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物103-3)乙基)-l，3-二氧六[化学式421]Q<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>将参考例化合物2-6(500毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(495毫克)和化合物103-2(400毫克)后在室温下搅拌4小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。水和饱和食盐水洗涤混合物，并以无水硫酸钠干燥。再经减压蒸发溶剂后获得白色粉末目的产物415毫克。力-NMR(DMSO-de)S(ppm):1.31(3H，s)，1.33(3H，s)，1.40(9H，s)，1.91-1.95(2H，m)，2.30(3H，s)，2.45-2.48(2H，m)，3.66(2H，d，J=11.7Hz)，3.88(2H，d，J=11.5Hz)，4.83(2H，d，J=5.1Hz)，6.44(1H，dt，J=15.9Hz)，6.65(1H，brs)，6.73(1H，d，16.0Hz)，7.09(1H，d，J=6.6Hz)，7.20-7.28(4H，m)，7.39-7.40(2H，m).(103-4)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐化合物的合成(化合物103-4)将化合物103-3(410毫克)溶解到乙醇(25毫升)中，加入浓盐酸(3.0毫升)后在5(TC下搅拌4小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末目的产物135毫克。MS(ESI)m/z:410[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.74-1.79(2H，m)，2.30(3H，s)，2.59-2.63(2H，m)，3.52(4H，d，J=5.OHz)，4.84(2H，d，J=5.4Hz)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，6.45(1H，dt，J=16.0，5.5Hz)，6.74(1H，d，J=16.OHz)，7.09(1H，d，J=6.4Hz)，7.21-7.28(4H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，d，J=8.7Hz)，7.49(1H，s)，7.82(3H，brs).[1034]实施例1042-氨基-2_甲基-4-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐(104-1)(l-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基-3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物104-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>[1036]将化合物27-4(400毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中，加入碳酸钾(406毫克)和化合物15-2(251毫克)后在7(TC下搅拌1小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和食盐水洗涤有机相，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得浅黄色油状目的产物580毫克。力-腿(CDCl3)S(ppm):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.99(1H，m)，2.00—2.20(3H，m)，2.32(3H，s)，2.57(2H，t，J=8.5Hz)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.48(1H，d，J=9.5Hz)，3.65(1H，d，J=9.5Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.65(2H，s)，4.72(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，6.99—7.02(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.25-7.27(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.9Hz)(104-2)2-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物104-2)[1037][化学式424]H3CCH3将化合物104-1(580毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用二异丙醚洗涤可获得浅红色粉末状目的产物370毫克。MS(ESI)m/z:396[M+H]丄H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.70-1.85(2H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.26(3H，s)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.70(2H，t，J=7.6Hz)，3.41(1H，dd，J=4.8，11.2Hz)，3.47(1H，dd，J=4.8，11.2Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.51(1H，brt，J=4.7Hz)，6.96—7.01(3H，m)，7.14—7.18(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.90(3H，brs).实施例1052-氨基-2_乙基-4-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐(105-1)[1-乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙烷基]-3_三氟甲基苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物105-1)将化合物30-4(400毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(394毫克)和化合物15-2(243毫克)后在7(TC下搅拌1小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物。饱和食盐水洗涤有机相，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得无色油状目的产物570毫克。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.89(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，1.92—1.99(2H，m)，2.06—2.16(2H，m)，2.32(3H，s)，2.52—2.57(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.7Hz)，3.63(1H，d，J=9.7Hz)，3.99(2H，t，J=6.1Hz)，4.61(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，6.99-7.01(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.25-7.16(1H，m)，7.37(1H，d，J=1.5Hz).(105-2)2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐的合成(化合物105-2)将化合物105-1(570毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在80°C下搅拌1.0小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末目的产物400毫克。MS(ESI)m/z:410[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):0.89(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.69(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.98—2.02(2H，m)，2.26(3H，s)，2.56—2.61(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.6Hz)，3.46(2H，brs)，4.04(2H，t，J=6.0Hz)，5.46(1H，brs)，6.96—7.01(3H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(IH，brs)，7.75(3H，brs).[1044]实施例1062-氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丁烷-l，4-二醇盐酸盐(106-1)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[2-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙二酸二乙酯的合成(化合物106-1)将二乙基(叔丁氧羰基)氨基丙二酸(52.3克)溶解到四氢呋喃(400毫升)中，并加入叔丁氧化钠(19.2克)。在7(TC条件下将2-(2-溴乙氧基)四氢基-2H-吡喃(40.4克)的四氢呋喃溶液(100毫升)加入反应混合物，加热并搅拌10小时。冷却后倾倒入饱和食盐水，经乙酸乙酯萃取分层后用饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后经硅胶柱层析法纯化残留物获得无色油状目的产物50.0克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.30(6H，t，J=7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.45—1.55(4H，m)，1.58—1.78(2H，m)，2.60-2.64(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.46-3.50(1H，m)，3.77-3.84(2H，m)，4.12-4.28(4H，m)，4.49-4.51(lH，m)，6.08(lH，brs)(106-2)1,1-二(羟甲基)_3_(四氢基-2H-卩比喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物106-2)将化合物106-1(50.0克)溶解到乙醇(530毫升)，四氢呋喃(130毫升)和水(260毫升)的混合物中，(TC下加入氯化钙(27.5克)后逐份加入硼氢化钠18.8克，在同一温度下搅拌2小时后室温下继续搅拌18小时。减压浓縮反应物后加入饱和氯化铵溶液(31毫升)，经乙酸乙酯萃取分层后用饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后经硅胶柱层析法纯化残留物获得无色油状目的产物21.6克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.43(9H，s)，1.53-1.62(4H，m)，1.71—1.83(2H，m)，1.95(1H，ddd，J=15.3，8.0，2.8Hz)，2.02(1H，ddd，J=15.3，7.4，2.8Hz)，3.46-3.59(4H，m)，3.69-3.73(2H，m)，3.82-3.88(1H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.13(2H，brs)，4.60—4.62(1H，m)，5.79(1H，brs)(106—3)1-羟甲基-l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物106-3)182[1049][化学式429]H(X^4。将化合物106-2(21.6克)溶解到二氯甲烷(250毫升)中，冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(14.7毫升)和甲氧甲基氯(6.37毫升)后，在相同条件下搅拌1.5小时，在室温下继续搅拌17小时。加入水后以二氯甲烷萃取反应混合物，饱和食盐水洗涤有机相后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后经硅胶柱层析法纯化残留物后获得无色油状目的产物9.61克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.42(9H，s)，1.51-1.63(4H，m)，1.68-1.93(3H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.37(3H，s)，3.51—3.60(3H，m)，3.69—4.00(5H，m)，4.26，4.35(1H，2Xbrs)，4.61-4.66(3H，m)，5.61，5.75(1H，2Xbrs)(106-4)1-甲酸基+(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物106-4)在冰浴条件下，向化合物106-3(9.59克)和溴化钠(2.72克)的甲苯(50毫升)，乙酸乙酯(50毫升)和水(9毫升)混和溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧自由基(82.5毫克)。在不少于2小时的时间里逐滴加入10%次氯酸钠(21.7克)和碳酸氢钠(3.19克)的水溶液(75毫升)。在冰浴条件下搅拌混合物2小时，在不少于20分钟的时间里逐滴加入10%次氯酸钠(10.9克)和碳酸氢钠(3.19克)的水溶液(35毫升)，在相同条件下继续搅拌20分钟。有机相分层后，用乙酸乙酯(200毫升)稀释，饱和食盐水洗涤有机相后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂后获得褐色油状物8.54克。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.44(9H，s)，1.45-1.78(6H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，3.31，3.32(3H，2Xs)，3.33—3.41(1H，m)，3.47—3.51(1H，m)，3.67—3.74(1H，m)，3.77—3.84(2H，m)，4.05—4.13(1H，m)，4.43—4.45，4.56—4.58(1H，2Xm)，4.58，4.58(2H，2Xs)，5.72，5.74(1H，2Xbrs)，9.40，9.44(1H，2Xs)(106-5)3-(4-苯氧基-3-三氟甲基苯基)+(甲氧基甲氧基)甲基-l-[2-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物106-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>[化学式431]将化合物2-5(10.9克)悬浊在四氢呋喃(80毫升)中，冰浴下加入叔丁氧化钾(2.17克)后，在相同条件下搅拌30分钟。在同样条件下加入化合物106-4(3.50克)的四氢呋喃溶液(25毫升)后搅拌20分钟，室温下继续搅拌5小时。加入食盐水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，饱和食盐水洗涤有机相后以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后以硅胶柱层析法纯化残留物获得3-(4-苯氧基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁酯4.95克，该化合为呈浅黄色油状物，其几何异构体比率为E:Z=l:3。将该油状物溶解到甲苯(200毫升)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(5.0克)，在氢气气氛条件下6(TC搅拌19小时。再加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.5克)，在氢气气氛存在的条件下6(TC搅拌10小时。硅藻土过滤后浓縮残留物经硅胶柱层析法纯化获得黄色油状物4.95克。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.43(9H，s)，1.51-1.64(4H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.92-2.28(4H，m)，2.54-2.62(2H，m)，3.36，3.37(3H，2Xs)，3.46-3.59(2H，m)，3.71-3.78(2H，m)，3.82-4.03(2H，m)，4.60—4.64(3H，m)，5.15(2H，s)，5.41，5.55(1H，2Xbrs)，6.93(1H，d，J=8.5Hz)，7.26-7.32(2H，m)，7.36-7.44(5H，m).(106-6)3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基-l-[2-(四氢基-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁酯的合成(化合物106-6)将化合物106-5(4.94克)溶解到1，4-二氧六环(150毫升)中，加入10%的钯炭(水占50%，2克)后在氢气气氛条件下搅拌22小时，硅藻土过滤后浓縮获得无色油状物4.07克。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):1.43(9H，s)，1.52—1.64(4H，m)，1.68—1.75(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.92-2.27(4H，m)，2.55-2.61(2H，m)，3.36，3.37(3H，2Xs)，3.46-3.60(2H，m)，3.71-4.03(4H，m)，4.61-4.63(3H，m)，5.45，5.59(1H，2Xbrs)，5.54(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.4Hz)，7.21—7.23(1H，m)，7.30(1H，brs)(106—7)2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丁烷-l，4-二醇盐酸盐化合物的合成(化合物106-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>将化合物106-6(1.17克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中，加入碳酸钾(930毫克)和化合物15-2(573毫克)后在8(TC下搅拌1.5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得无色油状物1.52克。将获的得无色油状物溶解到乙醇(30毫升)中，加入浓盐酸(3毫升)后在8(TC下搅拌1.5小时。浓縮反应混合物后用乙醚洗涤可获得白色粉末930毫克。MS(ESI)m/z:426[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.78—1.85(4H，m)，1.96—2.04(2H，m)，2.26(3H，s)，2.61-2.65(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(2H，d，J=4.6Hz)，3.60(2H，t，J=6.5Hz)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.48(1H，t，J=4.8Hz)，6.96—7.01(3H，m)，7.14—7.18(2H，m)，7.44(1H，dd，J=8.5，1.6Hz)，7.48(1H，brs)，7.85(3H，brs).实施例1072-氨基-4-氟-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丁醇盐酸盐化合物(107-1)4-(2-氟乙基)-4-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物107-1)将化合物106-7(820毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.956毫升)和原乙酸三甲酯(0.450毫升)后12(TC下搅拌3小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物920毫克。将该褐色油状物溶解到四氢呋喃(30毫升)中，加入4A分子筛(8.0克)，对甲苯磺酰氟化物(638毫克)和1M-四丁基胺氟化物/四氢呋喃溶液(5.34毫升)后逆流加热一天。过滤后将1M盐酸加至滤过液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤后以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:2-1:3)纯化残留物后获得褐色油状物230毫克。力-NMR(匿SO-cgS(ppm):1.75-1.95(2H，m)，1.97—2.05(1H，m)，2.02(3H，s)，2.05—2.13(3H，m)，2.32(3H，s)，2.48-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.07(1H，d，J=8.8Hz)，4.14(1H，d，J=8.8Hz)，4.50—4.58(1H，m)，4.61—4.68(1H，m)，6.85(1H，d，J=8.5Hz)，6.98-7.02(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.4Hz)，7.24—7.26(1H，m)，7.38(1H，d，J=1.5Hz).(107-2)2-氨基-4-氟-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丁醇盐酸盐化合物的合成(化合物107-2)185[化62][化学式435]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>将化合物107-1(230毫克)溶解到乙醇(15毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)后在8(TC下搅拌1.0小时。浓縮反应混合物后用二异丙醚洗涤可获得白色粉末230毫克。MS(ESI)m/z:428[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.78-1.85(2H，m)，1.97_2.05(3H，m)，2.10(1H，t，J=5.9Hz)，2.26(3H，s)，2.60—2.65(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.5Hz)，3.53(2H，d，J=4.9Hz)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，4.61(1H，dt，J=47.0，5.9Hz)，4.73(1H，dt，J=47.0，5.9Hz)，5.58(1H，t，J=4.9Hz)，6.96—7.01(3H，m)，7.14—7.18(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs)，8.03(3H，brs).实施例1082-氨基-4-[4-(5-苯戊氧基)_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇(108-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-{2-[4-(5-苯戊氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_2-噁唑啉的合成(化合物108-1)将化合物5-2(350毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.408毫升)和原乙酸三甲酯(0.146毫升)后12(TC下搅拌5.5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物320毫克。将该褐色油状物溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(100毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.425毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰浴反应物，加入间氯过苯甲酸(含25X水，377mg)，在室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:3-乙酸乙酯)纯化残留物后获得浅褐色油状物230毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.47(9H，s)，1.48(9H，s)，1.48-1.59(2H，m)，1.65-1.74(2H，m)，1.79-1.90(4H，m)，2.00(3H，s)，2.52-2.71(4H，m)，3.89-3.92(2H，m)，4.03(2H，t，J=6.2Hz)，4.17(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，7.04(1H，d，J=8.4Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.21-7.27(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)(108-2)2-氨基-4-[4-(5-苯戊氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物108-2)[1067]HO/PHC)Z\〇.NH2将化合物108-1(230毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体139毫克。MS(ESI)m/z:506[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.48-1.59(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.60-2.73(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.95-4.03(2H，m)，4.04(2H，t，J=6.2Hz)，7.06(1H，d，J=8.4Hz)，7.10—7.19(3H，m)，7.21—7.26(2H，m)，7.41—7.44(2H，m).[1069]实施例1092-氨基-4-[4-(3-联节氧基)_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇(109-1)4-{2-[4-(3-联节氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物109-1)[化学式438]将化合物6-3(480毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.505毫升)和原乙酸三甲酯(0.178毫升)后12(TC下搅拌6小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物470毫克。将该褐色油状物溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(132毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.563毫升)后室温下搅拌2小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，499毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物360毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.47(9H，s)，1.49(9H，s)，1.81-1.90(2H，m)，2.00(3H，s)，2.51-2.70(2H，m)，3.88—3.91(2H，m)，4.17(1H，d，J=8.9Hz)，4.32(1H，d，J=8.9Hz)，5.07(2H，s)，5.16(2H，s)，6.92(1H，dd，J=8.2，2.3Hz)，7.01(1H，d，J=7.6Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.24-7.46(8H，m)(109-2)2-氨基+[4-(3-联节氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物109-2)HO[化学式439]HO187[10"]将化合物109-1(360毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)后在5(TC下搅拌3.0小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体220毫克。MS(ESI)m/z:556[M+H]4_腿(CD3OD)S(ppm):1.92-1.99(2H，m)，2.63_2.72(2H，m)，3.70(2H，brs)，3.95-4.01(2H，m)，5.07(2H，s)，5.18(2H，s)，6.93(1H，dd，J=8.2，2.4Hz)，7.02(1H，d，J=7.7Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.25-7.49(8H，m).实施例1102-氨基-4-[4-(3-苯氧节氧基)_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇(110-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-{2-[4-(3-苯氧节氧基)-3-三氟甲-2-噁唑啉的合成(化合物110-1)[化学式440]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>将化合物7-2(490毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.528毫升)和原乙酸三甲酯(0.186毫升)后12(TC下搅拌6小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物460毫克。将该褐色油状物溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(133毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.569毫升)后室温下搅拌3小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，504毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物340毫克。'H-NMR(CD30D)S(ppm):1.47(9H，s)，1.48(9H，s)，1.81-1.90(2H，m)，2.00(3H，s)，2.55-2.70(2H，m)，3.88—3.91(2H，m)，4.17(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，5.17(2H，s)，6.91(1H，dd，J=8.1，2.2Hz)，6.97(2H，d，J=7.7Hz)，7.07—7.19(4H，m)，7.31-7.46(5H，m)(110-2)2-氨基+[4-(3-苯氧苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物110-2)HO[化学式441]HO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>将化合物110-1(340毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3.0小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体225毫克。MS(ESI)m/z:542[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92—1.98(2H，m)，2.60—2.72(2H，m)，3.70(2H，brs)，3.95—4.02(2H，m)，5.18(2H，s)，6.92(1H，dd，J=8.2，2.2Hz)，6.97(2H，d，J=8.2Hz)，7.07-7.19(4H，m)，7.30-7.49(5H，m).实施例1112-氨基-4-[4-(3-苯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇(lll-l)N-(l-二(叔丁基)磷酰氧甲基-l-羟甲基-3-[4-(3-苯丙氧基)-3-三氟甲基苯基]丙基}乙酰胺的合成(化合物111-1)将化合物8-2(460毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.571毫升)和原乙酸三甲酯(0.201毫升)后12(TC下搅拌7小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物430毫克。将该褐色油状物(430毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(143毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.610毫升)后室温下搅拌3小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，542毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物180毫克。所获得的化合物是经噁唑啉开环构成的一种乙酰胺化合物？H-NMR(CD30D)S(ppm):1.47-1.51(2H，m)，1.49(18H，s)，1.96(3H，s)，2.02—2.10(2H，m)，2.59—2.65(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(lH，d，J=11.lHz)，3.79(lH，d，J=11.lHz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.16-4.25(2H，m)，6.99(1H，d，J=8.5Hz)，7.13—7.26(5H，m)，7.37(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.44(1H，d，J=1.5Hz)(111-2)2-氨基+[4-(3-苯丙氧基)_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物111-2)将化合物111-1(180毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3.0小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体76毫克。MS(ESI)m/z:478[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.93—1.98(2H，m)，2.05—2.11(2H，m)，2.60—2.76(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.94—4.05(4H，m)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.15-7.28(5H，m)，7.42(1H，d，J=8.7Hz)，7.48(1H，brs).实施例1122-氨基-4-[4-(3-环己丙氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇(112-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-4-{2-[4-(3-环己丙氧基)-3-三氟甲基苯基][化学式442]乙基}-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物112-1)[化学式444]将化合物9-3(420毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.512毫升)和原乙酸三甲酯(0.180毫升)后12(TC下搅拌6小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物400毫克。将该褐色油状物(400毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(143毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.563毫升)后室温下搅拌2小时。冰浴反应液加入间氯过苯甲酸(含水25%，499毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物180毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):0.88-0.99(2H，m)，1.12-1.40(7H，m)，1.47(9H，s)，1.48(9H，s)，1.64-1.90(8H，m)，2.01(3H，s)，2.51-2.70(2H，m)，3.89-3.91(2H，m)，4.02(2H，t，J=6.2Hz)，4.18(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，7.05(1H，d，J=8.4Hz)，7.37-7.40(2H，m).(112-2)2-氨基-4_[4_(3-环己基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物112-2)将化合物112-1(180毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3.0小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体112毫克。MS(ESI)m/z:484[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):0.85-0.96(2H，m)，1.15-1.40(6H，m)，1.62-1.85(7H，m)，1.92—1.98(2H，m)，2.63—2.75(2H，m)，3.70(2H，brs)，3.95—4.05(4H，m)，7.06(1H，d，J=8.2Hz)，7.42-7.45(2H，m).实施例1132-氨基-4-{4-[3-(4_甲氧苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰氧甲基)丁醇(113-l)N-[l-二(叔丁基)磷酰氧甲基-1-羟甲基_3-{4-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}丙基]乙酰胺的合成(化合物113-1)190[1090][化学式446]将化合物10-3(440毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.512毫升)和原乙酸三甲酯(0.180毫升)后12(TC下搅拌6小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物430毫克。将该褐色油状物(430毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(131毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.560毫升)后室温下搅拌2小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，281毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物280毫克。所获得的化合物是经噁唑啉开环构成的一种乙酰胺化合物。工H-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.96(3H，s)，2.02—2.10(4H，m)，2.59—2.65(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(1H，d，J=11.1Hz)，3.75(3H，s)，3.79(1H，d，J=11.1Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.16—4.25(2H，m)，6.99(1H，d，J=8.5Hz)，7.13—7.26(5H，m)，7.37(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.44(1H，d，J=1.5Hz)(113-2)2-氨基+{4-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物113-2)[1092][化学式447]OCH3将化合物113-1(280毫克)溶NH2解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)后在5(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体180毫克。MS(ESI)m/z:508[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.95-2.00(2H，m)，2.01—2.09(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.75(3H，s)，3.96—4.05(4H，m)，6.81(2H，d，J=8.6Hz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.09(2H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，brs).实施例1142-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(114-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2_甲基-4-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物114-1)191[1095][化学式448]将化合物11-4(470毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.504毫升)和原乙酸三甲酯(0.178毫升)后12(TC下搅拌4.5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物450毫克。将该褐色油状物(450毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(129毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.551毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，272毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物270毫克。所获得的化合物为化合物54-1和经其噁唑啉开环构成的N-[l-二(叔丁基)磷酰氧甲基-1-羟甲基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基]乙酰胺的l:l混合物。(114-2)2-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3_(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇的合成(化合物114-2)将化合物114-1(270毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体173毫克。MS(ESI)m/z:546[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.92-2.00(2H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.61-2.75(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.94—4.00(2H，m)，4.04(2H，t，J=7.5Hz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.38—7.45(3H，m)，7.48(1H，brs)，7.56(2H，d，J=8.1Hz).[1099]实施例1152-氨基_2-(磷酰氧甲基)-4-{3_三氟甲基-4_[3-(3_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(115_1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{3_三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物115-1)将化合物12-4(450毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二[化学式450]异丙基乙胺(0.485毫升)和原乙酸三甲酯(0.171毫升)后12(TC下搅拌7小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物450毫克。将该褐色油状物(450毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入lH-四唑(126毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.539毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰浴反应液加入间氯过氧苯甲酸(含水25%，266毫克)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物330毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.07-2.15(2H，m)，2.55—2.71(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.92(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.39(1H，d，J=8.5Hz)，7.43-7.49(5H，m)(115-2)2-氨基-2-(磷酰氧甲基)+{3_三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇的合成(化合物115-2)[1102][化学式451]Pz「\HOO、、CFs将化合物115-1(330毫克)溶解HO，、"」NH2到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体227毫克。MS(ESI)m/z:546[M+HyH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-2.02(2H，m)，2.06—2.15(2H，m)，2.64—2.76(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(2H，brs)，3.96-4.07(4H，m)，7.04(1H，d，J=8.4Hz)，7.40—7.52(6H，m).实施例1162-氨基-4-{4-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰氧甲基)丁醇(116-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物116-1)[1105][化学式452]将化合物13-4(410毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.493毫升)和原乙酸三甲酯(0.174毫升)后12(TC下搅拌3小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物410毫克。将该褐色油状物(410毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入lH-四唑193(126毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.551毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰浴反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.552毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物390毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.00(3H，s)，2.01-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.53-2.69(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.92(2H，m)，3.99(2H，t，J=6.0Hz)，4.17(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，6.99(1H，d，J=8.4Hz)，7.06(4H，s)，7.37(1H，d，J=9.6Hz)，7.42(1H，brs)(116-2)2-氨基+{4_[3-(4-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物116-2)[化学式453]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>将化合物116-1(390毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体260毫克。MS(ESI)m/z:492[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.93-2.00(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.64-2.75(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.94-4.03(4H，m)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.06(4H，s)，7.42(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.47(1H，brs).[1109]实施例1172-氨基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰氧甲基)丁醇(ln-l)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(2_甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物117-1)[化学式454]将化合物14-4(390毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.469毫升)和原乙酸三甲酯(0.165毫升)后12(TC下搅拌5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物380毫克。将该褐色油状物(380毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(122毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.521毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.552毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物320毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.82-1.91(2H，m)，2.00(3H，s)，2.00-2.08(2H，m)，2.30(3H，s)，2.53—2.71(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.6Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.02-7.08(3H，m)，7.10—7.13(2H，m)，7.39(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.43(1H，d，J=1.5Hz).(117-2)2-氨基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物117-2)将化合物117-1(320毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体172毫克。MS(ESI)m/z:492[M+H]4_腿(CD30D)S(ppm):1.94-2.08(4H，m)，2.30(3H，s)，2.64-2.76(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.6Hz)，3.71(2H，brs)，3.95—4.03(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.7Hz)，7.01-7.08(3H，m)，7.10—7.13(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs).[1114]实施例1182-氨基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇(118-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物118-1)将化合物15-4(390毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.469毫升)和原乙酸三甲酯(0.165毫升)后12(TC下搅拌5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物390毫克。将该褐色油状物(390毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(122毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.521毫升)后室温下搅拌1小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.552毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物360毫克。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.91(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01-2.09(2H，m)，2.28(3H，s)，2.52—2.71(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.17(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，6.95-7.00(4H，m)，7.12(1H，t，J=7.6Hz)，7.37(1H，d，J=9.8Hz)，7.43(1H，d，J=2.0Hz).(118-2)2-氨基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷[化学式456]酰氧甲基)丁醇的合成(化合物118-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>[1118]将化合物118-1(360毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得浅黄色固体165毫克。MS(ESI)m/z:492[M+HyH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-2.00(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.28(3H，s)，2.62-2.74(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(2H，brs)，3.96—4.03(4H，m)，6.95-7.03(4H，m)，7.11(1H，d，J=7.6Hz)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，brs).[1119]实施例1192-氨基-4-{4-[3-(3-甲氧苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇(119-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-甲氧苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物119-1)[化学式458]OCH,将化合物16-4(420毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.488毫升)和原乙酸三甲酯(0.173毫升)后12(TC下搅拌3小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物440毫克。将该褐色油状物(440毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(127毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.545毫升)后室温下搅拌2小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.546毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物370毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02—2.10(2H，m)，2.55—2.70(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(3H，s)，3.89-3.92(2H，m)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.17(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，6.70-6.78(3H，m)，7.00(1H，d，J=8.5Hz)，7.16(1H，t，J=7.7Hz)，7.37(1H，dd，J=8.5，1.6Hz)，7.43(1H，d，J=1.6Hz)(119-2)2-氨基-4-{4-[3-(3_甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物119-2)196[1122]HOHOOCH3NH2将化合物119-1(370毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体255毫克。MS(ESI)m/z:508[M+H^H-画R(CD30D)S(ppm):1.94_2.01(2H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(5H，brs)，3.96-4.04(4H，m)，6.70-6.78(3H，m)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.16(1H，t，J=7.7Hz)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，d，J=1.8Hz).实施例1202-氨基-4-{4-[3-(2-甲氧苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰氧甲基)丁醇(120-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(2-甲氧苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉的合成(化合物120-1)[化学式460]将化合物17-4(440毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.511毫升)和原乙酸三甲酯(0.180毫升)后12(TC下搅拌5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物440毫克。将该褐色油状物(440毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(131毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.569毫升)后室温下搅拌1小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.570毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得褐色油状物390毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.82-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01—2.09(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.4Hz)，3.78(3H，s)，3.89-3.92(2H，m)，3.99(2H，t，J=6.0Hz)，4.17(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，6.79-6.83(1H，m)，6.90(1H，d，J=8.2Hz)，6.99(1H，d，J=8.5Hz)，7.08(1H，dd，J=7.1，1.3Hz)，7.14(1H，d，J=8.8Hz)，7.37(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=1.3Hz).(120-2)2-氨基-4-{4-[3-(2-甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物120-2)197[1127][化学式461]HOQCH3将化合物120-1(390毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体265毫克。MS(ESI)m/z:508[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.92-2.00(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(2H，brs)，3.78(3H，s)，4.00(4H，brs)，6.81(1H，t，J=7.4Hz)，6.90(1H，d，J=8.2Hz)，7.01(1H，d，J=8.4Hz)，7.08(2H，t，J=7.1Hz)，7.15(1H，t，J=7.4Hz)，7.47(1H，brs).实施例1212-氨基-4-{4-[3-(3，4_二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇(121-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物121-1)将化合物18-4(470毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.512毫升)和原乙酸三甲酯(0.180毫升)后12(TC下搅拌5.5小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物460毫克。将该褐色油状物(460毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(131毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.569毫升)后室温下搅拌2小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.570毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得褐色油状物530毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.80-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02-2.09(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.71(3H，s)，3.78(3H，s)，3.88-3.94(2H，m)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.17(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，6.73(1H，dd，J=8.1，1.8Hz)，6.78(1H，d，J=1.8Hz)，6.84(1H，d，J=8.lHz)，7.00(1H，t，J=8.5Hz)，7.37(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.43(1H，d，J=1.8Hz).(121-2)2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物121-2)[化学式站2][1132][化学式463]HO'ONH2将化合物121-1(530毫克)溶解到乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(l毫升)后在5(TC下搅拌2.5小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体365毫克。MS(ESI)m/z:538[M+HyH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，3.71(5H，brs)，3.78(3H，s)，3.94—4.04(4H，m)，6.71-6.78(2H，m)，6.84(1H，d，J=8.3Hz)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs).实施例1222-氨基-4-{4-[3-(2，4_二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇(122-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(2，4-二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物122-1)将化合物19-4(390毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.327毫升)和原乙酸三甲酯(0.150毫升)后12(TC下搅拌3小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物370毫克。将该褐色油状物(370毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入1H-四唑(108毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.461毫升)后室温下搅拌2小时。冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.462毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得褐色油状物440毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.81-1.89(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.01(3H，s)，2.52—2.69(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.3Hz)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.89-3.93(2H，m)，3.97(2H，t，J=6.1Hz)，4.17(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，6.39(1H，dd，J=8.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J=2.4Hz)，6.98(2H，t，J=7.8Hz)，7.37(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=1.8Hz)(122-2)2-氨基+{4-[3-(2，4-二甲氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物122-2).OCH[化学式464]199[1137]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>HOOCH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>[1138]将化合物122-1(440毫克)溶解到乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)后在5(TC下搅拌3.5小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得白色固体305毫克。MS(ESI)m/z:538[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.94—2.02(4H，m)，2.64—2.78(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.95—4.03(4H，m)，6.39(1H，dd，J=8.0，2.3Hz)，6.48(1H，d，J=2.3Hz)，6.97(1H，J=8.0Hz)，7.00(1H，d，J=8.5Hz)，7.41(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1232-氨基-4-{4-[3-(4_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰氧甲基)丁醇(123-1)4-二(叔丁基)磷酰氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物123-1)[化学式466]将化合物20-4(400毫克)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.477毫升)和原乙酸三甲酯(0.169毫升)后12(TC下搅拌2小时。加入水后以乙酸乙酯萃取反应混合物，水和饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。再经减压蒸发溶剂后获得褐色油状物400毫克。将该褐色油状物(400毫克)溶解到二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)中，加入lH-四唑(125毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.533毫升)后室温下搅拌1.5小时。冰冷却反应液加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.534毫升)，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠后用三氯甲烷萃取反应混合物，以无水硫酸镁干燥有机相后减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)纯化残留物后获得黄色油状物440毫克。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01—2.10(2H，m)，2.53—2.69(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.01(2H，t，J=6.0Hz)，4.17(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，6.95-7.02(3H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.38(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.43(1H，d，J=1.9Hz)(123-2)2-氨基-4-{4_[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇的合成(化合物123-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>将化合物123-1(440毫克)溶解到乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.5毫升)后在5(TC下搅拌3小时。浓縮反应混合物后加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，经过滤收集沉淀粉末后用乙酸乙酯和乙醚洗涤可获得浅黄色固体285毫克。MS(ESI)m/z:496[M+H^H-画R(CD30D)S(ppm):1.93_1.99(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.95-4.03(4H，m)，6.94-7.04(3H，m)，7.16—7.21(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).[1144]实施例1242-氨基-4-{4-[3-(3，4_亚甲基二氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(124-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物124-1)的合成[化学式468]向化合物21-4(450毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.549毫升)和原乙酸三甲酯(0.193毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2小时.向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后在无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发以产生褐色的油状物(470毫克)。向褐色油状物(470毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(141毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.604毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入含癸烷叔丁基过氧化氢溶液(5-6M，0.606毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到黄色油状目的产品(520毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.80—1.90(2H，m)，2.00(3H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，2.73(2H，t，J=7.4Hz)，3.89-3.92(2H，m)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.17(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，5.87(2H，s)，6.62(1H，d，J=7.8Hz)，6.64—6.70(2H，m)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.37(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.43(lH，d，J=1.8Hz).(124-2)2-氨基-4-{4_[3_(3，4-亚甲基二氧苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物124-2)的合成201[1147]HOHO将化合物124-1(520条件下搅拌混合物3.5小时。醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫NH2:克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙:升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(365毫克)。MS(ESI)m/z:522[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.94-2.07(4H，m)，2.60—2.76(4H，m)，3.71(2H，brs)，3.96—4.04(4H，m)，5.87(2H，s)，6.62-6.71(3H，m)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，dd，J=8.3，1.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1252-氨基-4-{4-[3-(2_氟苯基)氧基]_3_三氟甲基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(125-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物125-1)的合成[化学式470]向化合物22-4(420毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.501毫升)和原乙酸三甲酯(0.176毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2.5小时。将水加入反应混合物中，利用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下浓縮溶剂，得到褐色油状物(410毫克)。向褐色油状物(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入四唑(130毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.557毫升)，并在室温条件下搅拌混合物2小时。用冰对反应液进行冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.558毫升)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后向混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到黄色油状目的产品(460毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.82-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01-2.11(2H，m)，2.52-2.69(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.38(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=1.5Hz)(125-2)2-氨基-4-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物125-2)的合成[1152][化学式471]HO'CF3F将化合物125-1(460毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(335毫克)。MS(ESI)m/z:496[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.94-1.99(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.97—4.06(4H，m)，6.98—7.08(3H，m)，7.17—7.23(2H，m)，7.42(1H，d，J=8.3Hz)，7.47(1H，brs).实施例1262-氨基-4-{4-[3-(3-氟苯基)氧基]_3_三氟甲基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(126-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物126-1)的合成向化合物23-4(390毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.465毫升)和原乙酸三甲酯(0.163毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2小时。将水加入反应混合物中，利用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下浓縮溶剂，得到褐色油状物(410毫克)。向褐色油状物(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(120毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.515毫升)，并在室温条件下搅拌混合物2小时。用冰对反应液进行冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.516毫升)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后向混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，用三氯甲烷对混合物进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到黄色油状目的产品(480毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.89(2H，m)，2.00(3H，s)，2.01—2.12(2H，m)，2.52—2.69(2H，m)，2.83(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，6.85-6.95(2H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.38(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=1.9Hz)(126-2)2-氨基+{4_[3-(3-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物126-2)的合成[化学式472]203[1157]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage204</formula>将化合物126-1(480毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(185毫克)。MS(ESI)m/z:496[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-2.01(2H，m)，2.02—2.14(2H，m)，2.64—2.76(2H，m)，2.83(2H，brs)，3.71(2H，brs)，3.94-4.05(4H，m)，6.85—6.96(2H，m)，6.98—7.07(2H，m)，7.24(1H，brs)，7.43(1H，d，J=7.8Hz)，7.48(1H，brs).实施例1272-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(127-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物127-1)的合成[化学式474]向化合物24-4(480毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.517毫升)和原乙酸三甲酯(0.182毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2小时.向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后在无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发以产生褐色的油状物(470毫克)。向褐色油状物(470毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(134毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.576毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.576毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到黄色油状目的产品(550毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.07-2.14(2H，m)，2.52—2.71(2H，m)，3.01(2H，t，J=7.9Hz)，3.90—3.92(2H，m)，4.10(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，7.06(1H，d，J=8.4Hz)，7.32-7.46(4H，m)，7.52(1H，t，J=7.5Hz)，7.64(1H，d，J=7.8Hz)(127-2)2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)_4-{3-三氟甲基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇(化合物127-2)的合成[1162][化学式475]HOONH将化合物127-1(550毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物4小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(377毫克)。MS(ESI)m/z:546[M+H]^-NMRO^OD)S(卯m):1.94-2.02(2H，m)，2.03—2.15(2H，m)，2.64—2.76(2H，m)，3.01(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.96-4.07(2H，m)，4.11(2H，t，J=5.7Hz)，7.08(1H，d，J=8.4Hz)，7.35(1H，t，J=7.5Hz)，7.41-7.56(4H，m)，7.64(1H，d，J=7.9Hz).实施例1282-氨基-4-{4-[3-(3-氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(128-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物128-1)的合成向化合物25-4(390毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.448毫升)和原乙酸三甲酯(0.157毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3小时.向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后在无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发以产生褐色的油状物(360毫克)。向褐色油状物(360毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(lll毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.473毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.474毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到褐色油状目的产品(370毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02-2.11(2H，m)，2.51—2.71(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，6.99—7.03(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)，7.38(1H，t，J=8.3Hz)，7.43(1H，brs).(128-2)2-氨基-4-{4-[3-(3_氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物128-2)的合成205<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>将化合物128-1(370毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(263毫克)。MS(ESI)m/z:512[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.92-2.01(2H，m)，2.02—2.12(2H，m)，2.64—2.76(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96-4.03(4H，m)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.10-7.26(4H，m)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs).实施例1292-氨基-4-{4-[3_(4_氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(129-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物129-1)的合成[化学式478]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>向化合物26-2(83毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.095毫升)和原乙酸三甲酯(0.034毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5小时。继续向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.095毫升)和原乙酸三甲酯(0.034毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后在无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发以产生褐色的油状物(90毫克)。向褐色油状物(90毫克)的二氯甲烷(3毫升)和乙腈(1毫升)溶液中加入1H-四唑(25毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.108毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.108毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，最后得到黄色油状目的产品(70毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02—2.11(2H，m)，2.51—2.71(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.lHz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.18(2H，d，J=8.2Hz)，7.25(2H，d，J=8.5Hz)，7.38(1H，dd，J=8.2，1.5Hz)，7.43(1H，brs).(129-2)2-氨基-4-{4-[3-(4_氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物129-2)的合成[1172][化学式479]HO、Hcrv、NH将化合物129-1(70毫克)溶解在乙醇(4毫升)中，加入浓盐酸(0.8毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅黄色固体目的产品(35毫克)。MS(ESI)m/z:512[M+HyH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-2.01(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.64—2.76(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96-4.03(4H，m)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.18(2H，d，J=8.3Hz)，7.25(2H，d，J=8.3Hz)，7.43(1H，d，J=8.3Hz)，7.48(1H，brs).实施例130磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(130-1)[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-1-甲基_3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物130-1)的合成向化合物27-6(360毫克)的甲醇溶液(10毫升)中加入三乙胺(0.312毫升)和二叔丁基二碳酸酯(242毫克)，将混合物在室温条件下搅拌22小时。继续向混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(242毫克)，室温条件下继续搅拌混合物6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:1-1:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状化合物(420毫克)。向无色油状化合物(420毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(104毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.443毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.444毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:i-i:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状目的产品(580毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.30(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(18H，s)，1.71-1.79(1H，m)，2.09-2.16(3H，m)，2.58—2.66(2H，m)，2.91(1H，t，J=7.5Hz)，3.94(1H，dd，J=9.6，4.6Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.11(1H，dd，J=9.6，4.6Hz)，7.Ol(lH，d，J=8.5Hz)，7.35-7.44(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.lHz).(130-2)磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3_三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]丙基}丁基)酯(化合物130-2)的合成将化合物130-1(580毫克)溶解在二氯甲烷6毫升)中，加入含二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，3毫升)，室温条件下搅拌混合物4.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(3毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(110毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.38(3H，s)，1.80-1.91(1H，m)，1.96-2.08(1H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.6Hz)，3.85(1H，dd，J=5.4，11.4Hz)，3.94(1H，dd，J=5.9，11.4Hz)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.4Hz)，7.38-7.48(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.1Hz).实施例131(S)-磷酸单(2-氨基-2_甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(131-1)(S)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-甲基3_{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物131-1)的合成向化合物28-2(125毫克)的甲醇溶液(5毫升)中加入三乙胺(0.108毫升)和二叔丁基二碳酸酯(114毫克)，将混合物在室温条件下搅拌18小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化，最后得到一种胺保护无色油状化合物(120毫克)。向无色油状化合物(120毫克)的二氯甲烷(3毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(31毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.132毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.132毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状目的产品(140毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.30(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(18H，s)，1.71-1.79(1H，m)，2.09—2.16(3H，m)，2.58—2.66(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.5Hz)，3.94(1H，dd，J=9.6，4.6Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.11(1H，dd，J=9.6，4.6Hz)，7.Ol(lH，d，J=8.5Hz)，7.35-7.42(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.lHz)(131-2)(S)-磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(化合物131-2)的合成HO，O[化学式483]zOH冲vv、CF3将化合物131-1(140毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，加入含二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)，室温条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入异丙醇(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用异丙醇进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(90毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.38(3H，s)，1.80-1.91(1H，m)，1.96-2.05(1H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.60-2.77(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.6Hz)，3.85(1H，dd，J=11.4，5.3Hz)，3.94(1H，dd，J=11.4，5.9Hz)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.6Hz)，7.38-7.48(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.1Hz).实施例132(R)-磷酸单(2-氨基-2-甲基-4_{3_三氟甲基-4_[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(132-1)(R)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-甲基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物132-1)的合成[化学式484]向化合物29-1(117毫克)的甲醇溶液(5毫升)中加入三乙胺(0.102毫升)和二叔丁基二碳酸酯(105毫克)，将混合物在室温条件下搅拌18小时。继续向混合物中加入碳酸二叔丁酯(50毫克)，室温条件下继续搅拌混合物3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化，最后得到一种胺保护无色油状化合物(140毫克)。向无色油状化合物(140毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(1毫升)溶液中加入1H-四唑(34毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.144毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.144毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状209目的产品(150毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.30(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(18H，s)，1.71-1.79(1H，m)，2.08—2.15(3H，m)，2.58—2.65(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.6Hz)，3.97(1H，dd，J=9.7，4.6Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.11(1H，dd，J=9.7，4.6Hz)，7.Ol(lH，d，J=8.5Hz)，7.35-7.42(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.1Hz)(132-2)(R)-磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(化合物132-2)的合成将化合物132-1(150毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，含二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)，室温条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入异丙醇(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用异丙醇进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(74毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+H]力-NMR(CD3OD)S(ppm):1.38(3H，s)，1.82-1.91(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.60-2.77(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.6Hz)，3.85(1H，dd，J=11.4，5.3Hz)，3.94(1H，dd，J=11.4，5.9Hz)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.38-7.48(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.OHz)实施例133磷酸单(2-氨基-2-乙基4-{3_三氟甲基_4_[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(133-1)[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-乙基_3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物133-1)的合成向化合物30-6(430毫克)的甲醇溶液(IO毫升)中加入三乙胺(0.363毫升)和二叔丁基二碳酸酯(282毫克)，将混合物在室温条件下搅拌23小时。继续向混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(200毫克)，室温条件下继续搅拌混合物24小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:1-1:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到一种胺保护无色油状化合物(410毫克)。向无色油状化合物(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(102毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.437毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.438毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:i-i:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状目的产品(640毫克)。'H-NMR(CD30D)S(卯m):0.91(3H，t，J=7.3Hz)，1.45(9H，s)，1.50(18H，s)，1.65-1.90(3H，m)，1.91—2.14(1H，m)，2.15—2.19(2H，m)，2.58(2H，t，J=8.5Hz)，2.91(2H，t，J=7.4Hz)，4.03(2H，t，J=5.6Hz)，4.09(2H，brd，J=10.9Hz)，7.02(1H，d，J=8.3Hz)，7.35-7.41(4H，m)，7.56(2H，d，J=7.8Hz).(133-2)磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{3_三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(化合物133-2)的合成〇H^/CF3HO-0'[化学式487]图2将化合物133-1(640毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入含有二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)，室温条件下搅拌混合物4小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(3毫升)，乙醚(7毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(115毫克)。MS(ESI)m/z:544[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.70—2.01(4H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.56—2.75(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.97(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.38—7.47(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.0Hz).[1194]实施例134(S)-磷酸单(2-氨基-2_乙基_4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(134-1)(S)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物134-1)的合成[化学式488]向化合物31-2(110毫克)的甲醇溶液(5毫升)中加入三乙胺(0.093毫升)和二叔丁基二碳酸酯(72毫克)，将混合物在室温条件下搅拌22小时。继续向混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(72毫克)，室温条件下继续搅拌混合物3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:1-1:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到一种胺保护无色油状化合物(90毫211克)。向无色油状化合物(90毫克)的二氯甲烷(3毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(23毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.096毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.096毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:i-i:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状目的产品(90毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):0.89—0.94(3H，m)，1.45(9H，s)，1.50(18H，s)，1.67-1.89(3H，m)，1.91—2.05(1H，m)，2.08—2.14(2H，m)，2.57(2H，t，J=8.5Hz)，2.91(2H，t，J=7.5Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.04-4.20(2H，brm)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.35-7.40(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.OHz)(134-2)(S)-磷酸单(2_氨基-2_乙基_4-{3_三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(化合物134-2)的合成[化学式489]_,将化合物134-1(90毫克)溶解在二氯甲烷(3氢(4摩尔/升，2毫升)，室温条件下搅拌混合物3小时物中加入异丙醇(5毫升)到白色固体目的产品(10升)中，加入含二氧六环的氯化在减压条件下浓縮溶剂，向残留通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用异丙醇进行洗涤，最后得克)。MS(ESI)m/z:544[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72-2.00(4H，m)，2.08—2.17(2H，m)，2.56—2.75(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.90-3.95(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.8Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.38-7.47(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.OHz).实施例135(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{3_三氟甲基_4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(135-1)(R)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物135-1)的合成[化学式490]向化合物32-1(110毫克)的甲醇溶液(5毫升)中加入三乙胺(0.093毫升)和二叔丁基二碳酸酯(0.072毫克)，将混合物在室温条件下搅拌26小时。继续向混合物中加入碳酸二叔丁酯(0.072毫克)，室温条件下继续搅拌混合物3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和食盐水对有机相进行洗涤，并置于无水硫酸212镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:1-1:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到一种胺保护无色油状化合物(iio毫克)。向无色油状化合物(110毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(27毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.117毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.117毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:i-i:2)对得到的残留物进行纯化，最后得到无色油状目的产品(160毫克).'H-NMR(CD30D)S(卯m):0.91(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.50(18H，s)，1.65-1.89(3H，m)，1.91—2.02(1H，m)，2.07—2.15(2H，m)，2.57(2H，t，J=8.5Hz)，2.91(2H，t，J=7.6Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.09(2H，dd，J=11.5，3.8Hz)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.35-7.41(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.OHz)(135-2)(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)酯(化合物135-2)的合成HO-P:O[化学式491]H3CCF3NH2将化合物135-1(160毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，加入含有二氧六环的氯化氢(4摩尔/升，2毫升)，室温条件下搅拌混合物4小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入异丙醇(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用异丙醇进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(IO毫克)。MS(ESI)m/z:544[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.70-2.01(4H，m)，2.05—2.12(2H，m)，2.56—2.75(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.97(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.06(1H，d，J=8.5Hz)，7.38-7.47(4H，m)，7.56(2H，d，J=8.1Hz).实施例1364-{4-[2-(4_乙酰苯基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_氨基_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(136-1)4-(2-{4-[2-(4-乙酰苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-2-噁唑啉(化合物136-1)的合成[化学式492]向化合物34-3(139毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.162毫升)和原乙酸三甲酯(0.057毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌4小时。继续向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.162毫升)和原乙酸三甲酯(0.057毫升)，将混合物在12(TC条件下继续搅拌6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混213合物进行萃取。用水和饱和食盐水进行洗涤，并置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(120毫克)。向褐色油状物(120毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(38毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.162毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。在混合物中继续加入1H-四唑(38毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.162毫升)，并在室温下继续搅拌混合物1小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.162毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(IIO毫克)。丄H-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.80-1.89(2H，m)，2.00(3H，s)，2.58(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，3.16(2H，t，J=6.2Hz)，3.89(2H，brd，J=3.9Hz)，4.17(1H，d，J=9.2Hz)，4.27-4.32(3H，m)，7.06(1H，d，J=8.4Hz)，7.36-7.40(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.93(2H，d，J=8.1Hz).(136_2)4-{4-[2-(4-乙酰苯基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_氨基-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物136-2)的合成[化学式493]HC)Z\Q^^0^/>>^将化合物136-1(110毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(2毫升)和环氧丙烯(3毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅黄色固体目的产品(365毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.91-1.98(2H，m)，2.58(3H，s)，2.63—2.72(2H，m)，3.17(2H，t，J=6.2Hz)，3.69(2H，s)，3.93-4.02(2H，m)，4.29(2H，t，J=6.2Hz)，7.08(1H，d，J=8.4Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.93(2H，d，J=8.3Hz).实施例1372-氨基-4-{4-[3-(3，5_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2_(磷酰基氧甲基)丁醇(137_1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3_(3，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物137-1)的合成向化合物35-5(440毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.471毫升)和原乙酸三甲酯(0.167毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌4小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状[化学式494]物(460毫克)。向褐色油状物(460毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(123毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.527毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.528毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(430毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.49(18H，s)，1.83-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02-2.11(2H，m)，2.55—2.70(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.91(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.16-7.17(2H，m)，7.24-7.25(1H，m)，7.39(1H，t，J=8.5Hz)，7.44(1H，brs).(137-2)2-氨基-4-{4-[3-(3，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物137-2)的合成HO、//[化学式495]HO将化合物137-1(430毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(285毫克)。MS(ESI)m/z:546[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.92-2.01(2H，m)，2.04—2.15(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96-4.04(4H，m)，7.05(1H，d，J=8.6Hz)，7.17(2H，d，J=1.9Hz)，7.25(1H，d，J=1.5Hz)，7.44(1H，d，J=7.9Hz)，7.49(1H，brs).实施例1382-氨基-4-{4-[3-(3，5_二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(138-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3，5-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物138-1)的合成[化学式496]向化合物36-5(420毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.490毫升)和原乙酸三甲酯(0.173毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(410毫克)。向褐色油状物(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入2151H-四唑(127毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.545毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.546毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到浅褐色油状目的产品(350毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.83-1.90(2H，m)，1.99-2.07(5H，m)，2.22(6H，s)，2.52—2.71(2H，m)，2.72(2H，brt，J=7.3Hz)，3.89(2H，brs)，4.18(2H，brt，J=4.6Hz)，4.16—4.19(1H，m)，4.29—4.33(1H，m)，6.79(3H，brs)，7.00(1H，brd，J=8.4Hz)，7.37(1H，brd，J=8.4Hz)，7.43(1H，brs)(138-2)2-氨基4_{4-[3_(3，5-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物138-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage216</formula>[1218]将化合物138-1(350毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1'条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(270毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.23(6H，s)，2.66-2.74(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.96-4.04(4H，m)，6.79(3H，brs)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs).实施例1392-氨基-4-{4-[3-(3，4_二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(139-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3，4-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物139-1)的合成[化学式498]向化合物37-5(330毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.382毫升)和原乙酸三甲酯(0.135毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(340毫克)。向褐色油状物(340毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(99毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.425毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.426毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=i:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(320毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.79—1.90(2H，m)，1.99-2.07(5H，m)，2.20(6H，s)，2.53-2.71(2H，m)，2.73(2H，brt，J=7.4Hz)，3.89(2H，brs)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，6.88(1H，d，J=7.lHz)，6.94(1H，s)，6.99(2H，d，J=7.9Hz)，7.37(1H，brd，J=8.5Hz)，7.43(1H，brs).(139-2)2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二甲基苯基)丙氧基]-3-三甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物139-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage217</formula>将化合物139-1(320毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(205毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.94-1.99(2H，m)，2.02-2.06(2H，m)，2.20(6H，s)，2.66-2.75(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.96-4.02(4H，m)，6.88(1H，d，J=7.6Hz)，6.94(1H，brs)，6.98-7.02(2H，m)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brd，J=1.6Hz).实施例1402-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(140-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物140-1)的合成向化合物38-5(460毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.490毫升)和原乙酸三甲酯(0.173毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌12小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(470毫克)。向褐色油状物(470毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(127毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.545毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.546毫升)，然后在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行[化学式499]HO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage217</formula>[化学式500]萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(470毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.04-2.11(2H，m)，2.56—2.70(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.91(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，7.03(1H，d，J=8.4Hz)，7.14(1H，dd，J=8.4，1，7Hz)，7.35-7.44(4H，m)(140-2)2-氨基+{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物140-2)的合成HO[化学式501]HOHO〃NH2将化合物140-1(470毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5'(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(285毫克)。MS(ESI)m/z:546[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.94-1.99(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.04(4H，m)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，dd，J=8.2，1.6Hz)，7.36(1H，d，J=1.6Hz)，7.40(1H，d，J=8.2Hz)，7.43(1H，brd，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs).[1229]实施例1412-氨基-4-{4-[3-(4_乙基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(141-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_4-(2-{4-[3-(4-乙基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物141-1)的合成折)，50。C:升)，乙醚[化学式502]向化合物39-5(410毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.478毫升)和原乙酸三甲酯(0.169毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌9小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(420毫克)。向褐色油状物(420毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(125毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.533毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.534毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(460毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.19(3H，t，J=7.6Hz)，1.48(18H，218s)，1.82-1.88(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02—2.08(2H，m)，2.53—2.71(4H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.00(2H，t，J=6.0Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.00(1H，d，J=8.5Hz)，7.08(4H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.43(1H，d，J=1.5Hz)(141-2)2-氨基-4-{4-[3-(4-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物141-2)的合成将化合物141-1(460毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅黄色固体目的产品(310毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.20(3H，t，J=7.6Hz)，1.93—2.00(2H，m)，2.01—2.10(2H，m)，2.54—2.62(2H，m)，2.63-2.74(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.04(4H，m)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.09(4H，brs)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1422-氨基-4-{4-[3-(3_溴苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(142-1)4-(2-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_4_二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-2-噁唑啉(化合物142-1)的合成[化学式504]/向化合物40-5(480毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.504毫升)和原乙酸三甲酯(0.178毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌7小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(500毫克)。向褐色油状物(500毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(132毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.563毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.564毫升)，然后在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(460毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.56—2.72(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.91(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.16-7.18(2H，m)，7.31-7.37(3H，m)，7.39(1H，brs)(142-2)2-氨基_4-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物142-2)的合成HOHONH2将化合物142-1(460毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(310毫克)。MS(ESI)m/z:556，558[M+H]'H-画R(CD30D)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.65-2.76(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.97—4.03(4H，m)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.14-7.21(2H，m)，7.31—7.33(1H，m)，7.36(1H，brs)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs).实施例1432-氨基-4-{4-[3-(4_溴苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(143-1)4-(2-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)_4_二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-2-噁唑啉(化合物143-1)的合成[化学式506]向化合物41-5(460毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.483毫升)和原乙酸三甲酯(0.171毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(470毫克)。向褐色油状物(470毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(126毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.539毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.540毫升)，然后在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到浅褐色油状目的产品(450毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.52—2.71(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.91(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.37-7.43(4H，m)(143-2)2-氨基+{4_[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物143-2)的合成220[1242][化学式507]HO将化合物143-1(450毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(316毫克)。MS(ESI)m/z:556，558[M+HH-画R(CD30D)S(ppm):1.93-2.01(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.64-2.75(2H，m)，2.79(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.03(4H，m)，7.03(1H，d，J=8.4Hz)，7.12(2H，d，J=8.4Hz)，7.40(2H，d，J=8.4Hz)，7.44(1H，brs)，7.48(1H，brs).[1244]实施例1442-氨基-4-{4-[3-(4-甲氧基_3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(144-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_4-(2-{4-[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物144-1)的合成向化合物42-6(440毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.495毫升)和原乙酸三甲酯(0.174毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌10小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(460毫克)。向褐色油状物(460毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(129毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.551毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.552毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(420毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.80-1.90(2H，m)，1.99-2.06(5H，m)，2.12(3H，s)，2.52—2.70(2H，m)，2.71(2H，t，J=7.4Hz)，3.77(3H，s)，3.89-3.91(2H，m)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，6.77(1H，d，J=7.9Hz)，6.94—7.00(3H，m)，7.37(1H，d，J=8.6Hz)，7.43(1H，brs)(144-2)2-氨基-4-{4-[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物144-2)的合成[化学式508]221[1247][化学式509]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage222</formula>将化合物144-1(420毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(290毫克)。MS(ESI)m/z:522[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.94-2.06(4H，m)，2.12(3H，s)，2.64—2.72(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.77(3H，s)，3.94-4.02(4H，m)，6.77(1H，d，J=7.9Hz)，6.93—6.96(2H，m)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1452-氨基-4-{4-[2-(4_乙基苯基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(145-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物145-1)的合成向化合物43-3(300毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.361毫升)和原乙酸三甲酯(0.127毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(290毫克)。向褐色油状物(290毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(93毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.398毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.402毫升)，然后在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(290毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.18—1.21(3H，m)，1.47(18H，s)，1.81-1.89(2H，m)，2.00(3H，s)，2.52-2.70(4H，m)，3.03(2H，t，J=6.0Hz)，3.89(2H，brd，J=4.lHz)，4.15-4.22(3H，m)，4.31(1H，brd，J=9.2Hz)，7.04(1H，d，J=8.3Hz)，7.11(2H，d，J=7.9Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.37(1H，d，J=8.3Hz)，7.40(1H，brs)(145-2)2-氨基-4-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物145-2)的合成[1252][化学式511]HO将化合物145-1(290毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(187毫克)。MS(ESI)m/z:492[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.18-1.22(3H，m)，1.91—1.98(2H，m)，2.57—2.71(4H，m)，3.04(2H，t，J-6.6Hz)，3.69(2H，brs)，3.92—4.01(2H，m)，4.21(2H，t，J=6.7Hz)，7.06(1H，d，J=8.4Hz)，7.12(2H，d，J=8.0Hz)，7.19-7.21(2H，m)，7.40-7.45(2H，m).实施例1462-氨基-4-{4-[3-(4_氟-3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(146-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物146-1)的合成向化合物44-6(440毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.509毫升)和原乙酸三甲酯(0.178毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(430毫克)。向褐色油状物(430毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(132毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.563毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.564毫升)，然后在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(430毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.01(3H，s)，2.20(3H，s)，2.52—2.71(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.00(2H，brt，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.lHz)，6.86-6.91(1H，m)，6.97-7.05(3H，m)，7.38(1H，dd，J=8.4，1.6Hz)，7.43(1H，brs).(146-2)2-氨基-4-{4_[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物146-2)的合成[1257][化学式513]HONH.将化合物146-1(430毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(278毫克)。MS(ESI)m/z:510[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.03-2.07(2H，m)，2.20(3H，s)，2.66-2.74(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.97-4.03(4H，m)，6.88-6.92(1H，m)，6.95-7.05(3H，m)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs).实施例1472-氨基-4-{4-[3-(2_氟-5-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(147-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物147-1)的合成向化合物45-6(360毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.416毫升)和原乙酸三甲酯(0.146毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(360毫克)。向褐色油状物(360毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(108毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.461毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.462毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(380毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02-2.09(2H，m)，2.24(3H，s)，2.55—2.68(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.2Hz)，4.32(1H，d，J=9.2Hz)，6.86-6.91(1H，m)，6.97-7.03(3H，m)，7.38(1H，dd，J=8.4，1.4Hz)，7.43(1H，brs).(147-2)2-氨基-4-{4_[3-(2-氟-5-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物147-2)的合成[化学式514]224<formula>formulaseeoriginaldocumentpage225</formula>[1263]将化合物147-1(380毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体目的产品(225毫克)。MS(ESI)m/z:510[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.92-1.99(2H，m)，2.00—2.08(2H，m)，2.24(3H，s)，2.62—2.74(2H，m)，2.81(2H，brt，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.97-4.05(4H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.95-7.05(3H，m)，7.43(1H，brd，J=7.1Hz)，7.48(1H，brs).实施例1482-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(2_噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(148-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(2-噻吩基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物148-1)的合成[化学式516]向化合物46-5(290毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.355毫升)和原乙酸三甲酯(0.125毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(300毫克)。向褐色油状物(300毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(92毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.395毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.396毫升)，然后在冰冷却条件下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(360毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.07-2.15(2H，m)，2.52—2.71(2H，m)，3.04(2H，t，J=7.3Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，6.80(1H，brd，J=2.8Hz)，6.89(1H，dd，J=5.3，3.8Hz)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.17(1H，d，J=5.9Hz)，7.38(1H，d，J=8.4Hz)，7.42(1H，brs).(148-2)2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(化合物148-2)的合成225[1267][化学式517]HO将化合物148-1(360毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(197毫克)。MS(ESI)m/z:484[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.98(2H，m)，2.09—2.16(2H，m)，2.64—2.75(2H，m)，3.04(2H，t，J=7.3Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.02(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.8Hz)，6.80(1H，brd，J=3.4Hz)，6.89(1H，dd，J=4.7，3.4Hz)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.17(1H，d，J=4.7Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs).实施例1492-氨基4-{4-[3-(3_乙基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(149-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_4-(2-{4-[3-(3-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物149-1)的合成向化合物47-6(440毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.512毫升)和原乙酸三甲酯(0.180毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(430毫克)。向褐色油状物(430毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(133毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.569毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.570毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(470毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.12-1.17(3H，m)，1.48(18H，s)，1.81-1.88(2H，m)，1.99—2.11(5H，m)，2.51—2.71(4H，m)，2.78(2H，brs)，3.89(2H，brs)，3.98(2H，brs)，4.17—4.20(1H，m)，4.29—4.35(1H，m)，7.00(4H，brs)，7.10—7.20(1H，m)，7.36(1H，brs)，7.43(1H，brs)(149-2)2-氨基+{4_[3-(3-乙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物149-2)的合成[化学式518][1272][化学式519]HO'o、NH将化合物149-1(470毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(197毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.16(3H，t，J=7.4Hz)，1.92-2.00(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.94-4.01(4H，m)，6.96-7.10(4H，m)，7.15(1H，t，J=7.4Hz)，7.42(1H，d，J=8.4Hz)，7.48(1H，brs).[1274]实施例1502-氨基-4-{4-[3-(5_甲基_2_噻吩基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2_(磷酰基氧甲基)丁醇(1S0-l)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2_甲基-4-(2-{4-[3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物150-1)的合成向化合物48-5(400毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.474毫升)和原乙酸三甲酯(0.167毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌12小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(390毫克)。向褐色油状物(390毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(123毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.527毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.528毫升)，然后在冰冷却条件下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(420毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.04-2.11(2H，m)，2.38(3H，s)，2.52—2.70(2H，m)，2.93(2H，t，J=7.2Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，6.51-6.54(2H，m)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.36(1H，brd，J=8.4Hz)，7.42(1H，brs)(150-2)2-氨基-4-{4_[3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物150-2)的合成[化学式520]o、7227[1277][化学式521]HO0vlNH将化合物150-1(420毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇，乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(265毫克)。MS(ESI)m/z:498[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.04—2.14(2H，m)，2.39(3H，s)，2.64—2.73(2H，m)，2.94(2H，t，J=7.3Hz)，3.70(2H，brs)，3.95—4.02(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，6.52—6.54(2H，m)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1512-氨基-4-{4-[3-(2，3_二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2_(磷酰基氧甲基)丁醇(151-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3_(2，3-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物151-1)的合成向化合物49-5(350毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.5毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.39毫升)和原乙酸三甲酯(0.21毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(3.5毫升)溶液中加入lH-四唑(107毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.42毫升)，在室温下搅拌混合物3小时。用冰冷却反应液，向混合物中加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.45毫升)，然后搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(350毫克)？H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.39(18H，d，J=1.2Hz)，1.69-1.82(2H，m)，1.88—1.93(2H，m)，1.90(3H，s)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，2.58(1H，td，J=11.2，5.8Hz)，2.76(2H，t，J=7.6Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.05-4.08(3H，m)，4.12(1H，d，J=8.7Hz)，6.95—6.98(3H，m)，7.13(1H，d，J=8.4Hz)，7.43-7.46(2H，m).(151-2)2-氨基-4-{4-[3_(2，3-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物151-2)的合成[化学式522]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>将化合物151-1(350毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇和乙醚进行洗涤，最后得到白色粉状目的产品(215毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+H]^-NMRO^OD)S(卯m):1.93-2.04(4H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.66—2.72(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，s)，3.97-4.06(4H，m)，6.95(3H，brs)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s).实施例1522-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-(3-三氟甲基-4-{3-[3，5_二(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丁醇(152_1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-[2-(3-三氟甲基-4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)乙基]-2-噁唑啉(化合物152-1)的合成[化学式524]向化合物50-4(500毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8.8毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.45毫升)和原乙酸三甲酯(0.24毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(5.8毫升)和乙腈(4.0毫升)溶液中加入lH-四唑(123毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.49毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.53毫升)，然后搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(490毫克)。力-腿(匿S0-d6)S(ppm):1.39(18H，d，J=1.2Hz)，1.72-1.78(2H，m)，1.90(3H，s)，2.07—2.14(2H，m)，2.46—2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.6,5.4Hz)，2.95(2H，t，J=7.4Hz)，3.75—3.82(2H，m)，4.00—4.13(4H，m)，7.14(1H，d，J=8.4Hz)，7.42—7.45(2H，m)，7.92(3H，brs).(152—2)2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-(3-三氟甲基-4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丁醇(化合物152-2)的合成229<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>将化合物152-1(490毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物2小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇和乙醚进行洗涤，最后得到白色粉状目的产品(255毫克)。MS(ESI)m/z:614[M+HyH-NMR(DMS0-cgS(卯m):1.73-1.83(2H，m)，2.07—2.15(2H，s)，2.58—2.64(2H，m)，2.94(2H，t，J=7.3Hz)，3.52(2H，brs)，3.80-3.86(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.4Hz)，7.17(1H，d，J=8.2Hz)，7.43(1H，d，J=9.2Hz)，7.46(1H，s)，7.92(3H，brs).实施例1532-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(153-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物153-1)的合成[化学式526]向化合物52-5(510毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.530毫升)和原乙酸三甲酯(0.186毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌5.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(510毫克)。向褐色油状物(510毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(137毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.586毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.588毫升)，然后室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(590毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.05-2.12(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.92(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.16(2H，d，J=8.2Hz)，7.29(2H，d，J=8.5Hz)，7.39(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，d，J=1.8Hz)(153-2)2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)+{4_[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}丁醇(化合物153-2)的合成[1292][化学式527]HONH.将化合物153-1(590毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体目的产品(400毫克)。MS(ESI)m/z:562[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.92-2.00(2H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.61-2.75(2H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.70(2H，brs)，3.94—4.08(4H，m)，7.01—7.10(1H，m)，7.17(2H，brs)，7.29(2H，brd，J=7.3Hz)，7.40-7.47(1H，m)，7.48(1H，brs).实施例1542-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(154-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物154-1)的合成向化合物53-4(360毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.7毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.39毫升)和原乙酸三甲酯(0.21毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌6小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(3.75毫升)溶液中加入1H-四唑(110毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.43毫升)，在室温下搅拌混合物5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.46毫升)，然后搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(190毫克)。力-腿(匿S0-d6)S(ppm):1.39(18H，d，J=1.2Hz)，1.68-1.81(2H，m)，1.90(3H，s)，1.98—2.04(2H，m)，2.45—2.54(1H，m)，2.61(1H，td，J=12.3，5.2Hz)，2.73(2H，t，J=7.5Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.4Hz)，4.07(1H，d，J=9.0Hz)，4.11(1H，d，J=8.8Hz)，7.01—7.04(1H，m)，7.13(1H，d，J=8.4Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.42-7.45(2H，m)(154-2)2-氨基+{4_[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物154-2)的合成[化学式528]231<formula>formulaseeoriginaldocumentpage232</formula>[化学式529]HO将化合物154-1(190毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙醚进行洗涤，最后得到白色粉末状目的产品(100毫克)。MS(ESI)m/z:514[M+H]力-NMR(CD30D)S(卯m):1.95-1.98(2H，m)，2.04—2.11(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.71(2H，s)，4.00-4.03(4H，m)，6.97—7.00(1H，m)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.06—7.17(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s).实施例1552-氨基_4-{4-[3-(3-氯-4-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(155_1)4-二(叔丁基磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氯-4-甲基苯基)丙氧基_3-三氟甲基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物155-1)的合成向化合物55-4(350毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.2毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.37毫升)和原乙酸三甲酯(0.20毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌4.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(5.8毫升)和乙腈(4.5毫升)溶液中加入lH-四唑(120毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.48毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.52毫升)，然后搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到浅黄色油状目的产品(352毫克)。力-NMR(DMS0-cgS(ppm):1.39(18H，d，J=1.lHz)，1.68-1.80(2H，m)，1.90(3H，s)，1.95-2.03(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45-2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.4,5.2Hz)，2.70(2H，t，J=7.4Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.00—4.12(4H，m)，7.06(1H，dd，J=7.8，1.1Hz)，7.12(1H，d，J=8.5Hz)，7.24(1H，s)，7.25(1H，d，7.8Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.45(1H，s)(155-2)2-氨基+{4_[3-(3-氯+甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物155-2)的合成[化学式531]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage233</formula>将化合物155-1(352毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物4.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙醚进行洗涤，最后得到白色粉末状目的产品(185毫克)。MS(ESI)m/z:526[M+H]'H-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-1.98(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.30(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.6Hz)，3.70(2H，s)，3.97—4.02(4H，m)，7.01—7.03(2H，m)，7.16(1H，d，J=7.8Hz)，7.18(1H，s)，7.43(1H，d，J=8.7Hz)，7.48(1H，s).[1304]实施例1562-氨基-4-{4-[3-(1-茚酮5_基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(156-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(1-茚酮-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物156-1)的合成[1305][化学式532]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage233</formula>向化合物56-5(360毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(IO毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.397毫升)和原乙酸三甲酯(0.140毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌6.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(320毫克)。向褐色油状物(320毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(94毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.404毫升)，在室温下搅拌混合物1小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.402毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(260毫克)。W-NMRO^OD)S(ppm):1.49(18H，s)，1.82—1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.08—2.15(2H，m)，2.53—2.65(1H，m)，2.66-2.68(3H，m)，2.93(2H，t，J=7.5Hz)，3.10—3.13(2H，m)，3.90—3.92(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.27(1H，d，J=7.9Hz)，7.37—7.40(2H，m)，7.44(1H，brs)，7.62(1H，d，J=7.9Hz).(156-2)2-氨基-4-{4-[3-(1-茚酮-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物156-2)的合成[1307][化学式533]将化合物156-1(260毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体状目的产品(185毫克)。MS(ESI)m/z:532[M+H]^-NMR(CD30D)S(卯m):1.93-1.99(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.65—2.76(4H，m)，2.94(2H，t，J=7.5Hz)，3.10—3.17(2H，m)，3.70(2H，brs)，3.97-4.02(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，7.04(1H，d，J=8.4Hz)，7.27(1H，d，J=7.9Hz)，7.40(1H，brs)，7.44(1H，d，J=8.4Hz)，7.49(1H，brs)，7.62(1H，d，J=7.9Hz).[1309]实施例1572-氨基-4-{4-[3-(2_氯_5-三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(157-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2_甲基-2-噁唑啉(化合物157-1)的合成[化学式534]向化合物57-5(490毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.492毫升)和原乙酸三甲酯(0.173毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌10小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(490毫克)。向褐色油状物(490毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(127毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.545毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.546毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(550毫克)。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，1.83—1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.08-2.16(2H，m)，2.53—2.71(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.6Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.7Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.45(1H，d，J=1.8Hz)，7.49(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.56-7.59(2H，m)(157-2)2-氨基4-{4_[3_(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物157-2)的合成[1312][化学式535]HO'。、NH.将化合物157-1(550毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到浅褐色固体状目的产品(177毫克)。MS(ESI)m/z:580[M+HrH-画R(CD30D)S(ppm):1.92-2.01(2H，m)，2.07-2.17(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.02(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.7Hz)，7.06(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.49(2H，brs)，7.56-7.59(2H，m).[1314]实施例1582-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(158-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物158-1)的合成向化合物58-5(460毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.479毫升)和原乙酸三甲酯(0.168毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌4小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(450毫克)。向褐色油状物(450毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(125毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.533毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.534毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(510毫克)。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.05-2.13(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.20(1H，d，J=7.6Hz)，7.33—7.40(2H，m)，7.44(1H，d，J=1.5Hz).(158-2)2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)propoxy]_3_三氟甲基苯基}丁醇(化合物158-2)的合成[化学式536]235[1317][化学式537]HO。、NH.OCF3将化合物158-1(510毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体状目的产品(333毫克)。MS(ESI)m/z:562[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.98(2H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.61—2.76(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.94-4.03(4H，m)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.20(1H，d，J=7.8Hz)，7.36(1H，t，J=7.8Hz)，7.43(1H，dd，J=8.5，1.4Hz)，7.49(1H，d，J=1.4Hz).[1319]实施例1592-氨基-4-{4-[3-(2_萘基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(159-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(2-萘基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物159-1)的合成向化合物59-4(310毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.345毫升)和原乙酸三甲酯(0.121毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3小时。继续向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.345毫升)和原乙酸三甲酯(0.121毫升)12(TC条件下搅拌3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(330毫克)。向褐色油状物(330毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入1H-四唑(90毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.383毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.384毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(270毫克)ZH-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16—2.22(2H，m)，2.52—2.69(2H，m)，2.99(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.05(2H，t，J=6.0Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.00(1H，d，J=8.6Hz)，7.34-7.48(5H，m)，7.63(1H，s)，7.72-7.80(3H，m).(159-2)2-氨基-4-{4-[3-(2-萘基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物159-2)的合成[化学式538]236[1322][化学式539]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>将化合物159-1(270毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体状目的产品(180毫克)。MS(ESI)m/z:528[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，2.99(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.95-4.05(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，7.00(1H，d，J=8.6Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.49(1H，brs)，7.63(1H，s)，7.72-7.80(3H，m).实施例1602-氨基-4-{4-[3-(2，3_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(160-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，3-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物160-1)的合成向化合物60-5(420毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.451毫升)和原乙酸三甲酯(0.159毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌4小时。继续向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.451毫升)和原乙酸三甲酯(0.159毫升)12(TC条件下搅拌3小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(420毫克)。向褐色油状物(420毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(118毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.503毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.504毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(330毫克)ZH-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.83-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02—2.14(2H，m)，2.53—2.71(2H，m)，3.01(2H，t，J=7.6Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.lHz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.16—7.23(2H，m)，7.36—7.42(2H，m)，7.44(1H，brd，J=l.他).(160-2)2-氨基-4-{4-[3-(2，3-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物160-2)的合成[化学式540][1327][化学式541]HO将化合物160-1(330毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体状目的产品(240毫克)。MS(ESI)m/z:546[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.92-2.00(2H，m)，2.05—2.16(2H，m)，2.65—2.77(2H，m)，3.02(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96-4.02(2H，m)，4.07(2H，t，J=5.8Hz)，7.06(1H，d，J=8.6Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.38(1H，dd，J=7.5，1.6Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.49(1H，brs).[1329]实施例1612-氨基-4-{4-[3-(3_氯_4_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(161-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氯-4-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2_甲基-2-噁唑啉(化合物161-1)的合成[1330][化学式542]酰胺溶液(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.443毫升)和原乙酸三甲酯(0.207毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌7小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发，产生褐色的油状物(420毫克)。向褐色油状物(420毫克)的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)溶液中加入lH-四唑(115毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.491毫升)，在室温下搅拌混合物2小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.492毫升)，然后在室温条件下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用三氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯=1:4乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(450毫克)ZH-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02—2.10(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.91(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.02(1H，d，J=8.5Hz)，7.09—7.16(2H，m)，7.30(1H，dd，J=7.4，1，7Hz)，7.39(1H，dd，J=8.5，1，7Hz)，7.44(1H，brs).(161-2)2-氨基-4-{4-[3-(3_氯-4-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物161-2)的合成:l向化合物61-5(400毫克)的N，N-二甲基甲[1332][化学式543]HO将化合物161-1(450毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)，50°C条件下搅拌混合物3.5小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(5毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，最后得到白色固体状目的产品(270毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.02—2.12(2H，m)，2.65—2.74(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.97—4.03(4H，m)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.11—7.15(2H，m)，7.29(1H，d，J=7.3Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，brs).实施例1622-氨基-4-{4-[3-(2，5-二甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(162-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(2，5-二甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基}乙基)-2-噁唑啉(化合物162-1)的合成向化合物62-4(330毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.0毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.36毫升)和原乙酸三甲酯(0.20毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(4.75毫升)和乙腈(3.5毫升)溶液中加入lH-四唑(100毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.40毫升)，在室温下搅拌混合物3小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.43毫升)，搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(290毫克)。力-NMR(DMS0-D6)S(ppm):1.39(18H，s)，1.73-1.82(2H，m)，1.90(3H，s)，1.90—1.95(2H，m)，2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，2.46-2.43(1H，m)，2.62(1H，td，J=11.5，5.8Hz)，2.69(2H，t，J=7.6Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.06-4.12(4H，m)，6.89(1H，d，J=7.7Hz)，6.93(1H，s)，7.01(1H，d，J=7.6Hz)，7.14(1H，d，J=8.4Hz)，7.43-7.46(2H，m).(162-2)2-氨基_4-{4-[3_(2，5-二甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物162-2)的合成239<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula>将化合物162-1(290毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)，将混合物继续放在冰箱中。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙醚进行洗涤，最后得到白色粉末状目的产品(185毫克)。MS(ESI)m/z:506[M+HH-画R(CD30D)S(ppm):1.93_2.04(4H，m)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.6Hz)，3.70(2H，s)，3.98(2H，t，J=5.6Hz)，4.05(2H，t，J=5.7Hz)，6.87(1H，d，J=8.8Hz)，6.92(1H，s)，6.99(1H，d，J=7.7Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，s).实施例1632-氨基-4-{4-[3-(3_氯_2_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(163-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氯-2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基}ethyl)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物163-1)的合成[化学式546]向化合物63-4(340毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.0毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.37毫升)和原乙酸三甲酯(0.19毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌2.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(4.5毫升)和乙腈(3.5毫升)溶液中加入lH-四唑(93毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.37毫升)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.40毫升)，搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(260毫克)。力-腿(匿S0-d6)S(ppm):1.39(18H，s)，1.68-1.83(2H，m)，1.90(3H，s)，1.98—2.04(2H，m)，2.46—2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.2,5.5Hz)，2.82(2H，t，J=7.4Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.00—4.08(3H，m)，4.11(1H，d，J=8.8Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.25(1H，t，J=7.7Hz)，7.41-7.45(3H，m)(163-2)2-氨基-4-{4-[3-(3-氯-2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物163-2)的合成[1342][化学式547]240<formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula>NH2。将化合物163-1(260毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，5(TC条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙醚进行洗涤，最后得到白色粉末状目的产品(145毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+H]'H-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.99(2H，t，J=5.7Hz)，4.05(2H，t，J=5.7Hz)，7.06(2H，dd，J=7.7，5.6Hz)，7.17(1H，t，J=7.8Hz)，7.30(1H，dd，J=7.9，1.4Hz)，7.44(1H，d，J=8.4Hz)，7.48(1H，s).实施例1642-氨基-4-{4-[3-(5_氯_2_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(164-1)4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(5-氯-2-氟苯基)丙氧基]_3-三氟甲基}乙基)_2_甲基-2-噁唑啉(化合物164-1)的合成向化合物64-4(360毫克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.5毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(0.38毫升)和原乙酸三甲酯(0.20毫升)，将混合物在12(TC条件下搅拌3.5小时。向反应混和物中加入水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，并用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥处理。在减压条件下对溶剂进行蒸发。向得到的褐色油状物的二氯甲烷(5毫升)和乙腈(3.75毫升)溶液中加入1H-四唑(105毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.42毫升)，在室温下搅拌混合物7小时。用冰冷却反应液，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.45毫升)，搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下对溶剂进行蒸发。用硅胶柱色谱(正己烷乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，最后得到黄色油状目的产品(234毫克)。力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.39(18H，d，J=1.2Hz)，1.68-1.82(2H，m)，1.90(3H，s)，1.97—2.04(2H，m)，2.45—2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.7,5.2Hz)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.05—4.08(3H，m)，4.11(1H，d，J=8.8Hz)，7.14(1H，d，J=8.2Hz)，7.21(1H，t，J=9.3Hz)，7.32(1H，ddd，J=8.6，4.4，2.8Hz)，7.36(1H，dd，J=6.5，2.7Hz)，7.43-7.45(1H，m)，7.45(1H，s)(164-2)2-氨基-4-{4-[3-(5-氯-2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物164-2)的合成[化学式548][化学式549]HOO将化合物164-1(234毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，50°C条件下搅拌混合物3小时。在减压条件下浓縮溶剂，向残留物中加入甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)。通过过滤的方法收集沉淀粉末，并用乙醚进行洗涤，最后得到白色粉末状目的产品(154毫克)。MS(ESI)m/z:530[M+H]力-NMR(CD30D)S(卯m):1.93-1.98(2H，m)，2.04—2.11(2H，m)，2.67—2.72(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.7Hz)，3.70(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.8Hz)，7.02—7.07(2H，m)，7.18—7.24(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，d，J=1.5Hz).实施例1652-氨基-4-{4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(165-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物165-1)[化学式550]将化合物65-5(370毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N_二异丙基乙胺(0.424毫升)和原乙酸三甲酯(0.200毫升)，将该混合物置于12(TC搅动3.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到褐色油状物(380毫克)。将该褐色油状物(380毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(111毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.473毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.474毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到目的产物(430毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.02(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.90-3.92(2H，m)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.20(1H，d，J=9.0Hz)，4.33(1H，d，J=9.0Hz)，6.83-6.91(2H，m)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.39(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，brd，J=1.6Hz)(165-2)合成2-氨基-4-{4-[3_(2，4-二氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物165-2)[1352]HOHONH2〖克)溶解于乙醇(5升)，将将化合物165-1(430毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，得到目的产物(290毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:514[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-1.99(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.94-4.06(4H，m)，6.83-6.91(2H，m)，7.04(1H，d，J=8.4Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.44(1H，d，J=8.4Hz)，7.48(1H，brs).[1354]实施例1662-氨基-4-{4-[3-(2，5_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(166-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物166-1)[化学式552]将化合物66-5(380毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.407毫升)和原乙酸三甲酯(0.192毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得褐色油状物(380毫克)。将该褐色油状物(380毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(106毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.455毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.456毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到的目的产物(410毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.05—2.12(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.94(2H，t，J=7.6Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.06(2H，t，J=5.8Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.20(1H，dd，J=8.5，2.5Hz)，7.29(1H，d，J=2.5Hz)，7.35(1H，d，J=8.5Hz)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，brd，J=1.4Hz).(166-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(2，5-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物166-2)243[1357][化学式553]HC)。NH2将化合物166-1(410毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(287毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:546[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.94-1.99(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.95(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.08(4H，m)，7.07(1H，brd，J=7.4Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，brd，J=8.5Hz)，7.45(1H，brd，J=8.5Hz)，7.49(1H，brs).实施例1672-氨基-4-{4-[3-(4_氯-3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(167-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-氯-3-甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基}乙基)_2_甲基-2-噁唑啉(化合物167-1)将化合物67-4(320毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.6毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.34毫升)和原乙酸三甲酯(0.18毫升)，将混合物置于12(TC搅动3.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的褐色油状物(380毫克)溶解于二氯甲烷(4.5毫升)和乙腈(3.75毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(93毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.37毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.40毫升)，将混合物置于室温下搅动2个小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(259毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(DMSO-cgS(卯m):1.39(18H，d，J=1.3Hz)，1.71-1.78(2H，m)，1.90(3H，s)，1.96—2.02(2H，m)，2.28(3H，s)，2.46—2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.7,5.4Hz)，2.70(2H，t，J=7.4Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.00—4.04(2H，m)，4.07(1H，d，J=8.8Hz)，4.11(1H，d，J=8.7Hz)，7.03(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.12(1H，d，J=8.4Hz)，7.18(1H，s)，7.30(1H，d，J=8.1Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.45(1H，s)(167-2)合成2-氨基+{4_[3-(4-氯-3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基[化学式554]苯基}-2_(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物167-2)将化合物167-1(259毫克)溶解于乙醇(5毫升)，加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用乙醚进行洗涤，得到目的产物(178毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:526[M+HyH-NMR(CD30D)S(卯m):1.95(2H，ddd，J=11.2，9.7，3.5Hz)，2.03-2.09(2H，m)，2.30(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，s)，3.94—4.02(4H，m)，6.99(1H，dd，J=8.3，1.9Hz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.11(1H，s)，7.22(1H，d，J=8.2Hz)，7.43(1H，d，J=8.7Hz)，7.48(1H，s).实施例1682-氨基-4-{4-[3-(3_氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(168-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物168-1)将化合物68-4(340毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.6毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.33毫升)和原乙酸三甲酯(0.18毫升)，将混合物置于12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的褐色油状物溶解于二氯甲烷(4.4毫升)和乙腈(3.75毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(92毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.36毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.39毫升)，将混合物搅动1个小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(200毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.39(18H，s)，1.71-1.82(2H，m)，1.90(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.45—2.53(1H，m)，2.61(lH，td，J=11.3，5.8Hz)，2.85(2H，t，J=7.6Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.00—4.07(3H，m)，4.09(1H，d，J=8.9Hz)，7.14(1H，d，J=8.4Hz)，7.24(1H，d，J=8.OHz)，7.38(1H，d，J=12.1Hz)，7.43—7.45(2H，m)，7.69(lH，t，J=7.9Hz).(168-2)合成2-氨基_4-{4-[3-(3_氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物168-2)[化学式556][1367][化学式557]HO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula>将化合物168-1(200毫克)溶解于乙醇(5毫升)，加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用乙醚进行洗涤，得到目的产物(130毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:564[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.92-1.98(2H，m)，2.10—2.18(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，s)，3.93-4.01(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.3Hz)，7.16—7.19(2H，m)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.58(1H，t，J=8.3Hz).实施例1692-氨基-4-{4-[3-(4_氟_3-三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(169-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物169-1)将化合物69-4(350毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.7毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.34毫升)和原乙酸三甲酯(0.18毫升)，将混合物置12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的褐色油状物溶解于二氯甲烷(4.5毫升)和乙腈(3.75毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(95毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.38毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.40毫升)，将混合物搅动l小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(200毫克)，为黄色油状物质。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.39(18H，d，J=1.2Hz)，1.69-1.78(2H，m)，1.90(3H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.45—2.53(1H，m)，2.61(1H，td，J=11.4，6.OHz)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.74-3.82(2H，m)，4.00—4.04(2H，m)，4.07(1H，d，J=9.3Hz)，4.11(1H，d，J=8.9Hz)，7.13(1H，d，J=8.4Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.58(1H，d，J=6.OHz)(169-2)合成2-氨基+{4_[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物169-2)[化学式558]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage247</formula>将化合物169-1(200毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(l毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，然后用甲醇进行洗涤，得到目的产物(99毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:564[M+H]力-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.98(2H，m)，2.07—2.13(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.89(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.22(1H，t，J=9.5Hz)，7.44(1H，d，J=8.6Hz)，7.48—7.51(3H，m).实施例1702-氨基-4-{4-[3-(2，3，4_三氟苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(170-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，3，4-三氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物170-1)[化学式560]将化合物70-5(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.443毫升)和原乙酸三甲酯(0.207毫升)，将该混合物置于12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得褐色油状物(390毫克)。将得到的褐色油状物(390毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(11毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.491毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.492毫升)，将混合物搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可获得目的产物(400毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.04-2.11(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.88(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.91(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，6.99—7.05(3H，m)，7.39(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(lH，d，J=1，9Hz).(170-2)合成2-氨基-4-{4_[3_(2，3，4-三氟苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}_2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物170-2)247[1377][化学式561]HO'0、NH.将化合物170-1(400毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙酸乙酯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，得到目的产物(60毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:532[M+HyH-NMR(CD30D)S(ppm):1.94-1.99(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.88(2H，t，J=7.5Hz)，3.70(2H，brs)，3.96—4.00(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.7Hz)，7.00—7.07(3H，m)，7.44(1H，brd，J=8.7Hz)，7.48(1H，brs).实施例1712-氨基-4-{4-[3-(2_氯-4-三氟甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(171-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)_2_甲基-2-噁唑啉(化合物171-1)将化合物71-5(430毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.432毫升)和原乙酸三甲酯(0.203毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到褐色油状物(460毫克)。将得到的褐色油状物(460毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(112毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.479毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.480毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可获得目的产物(450毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.08-2.17(2H，m)，2.53—2.70(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.6Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.08(2H，t，J=5.7Hz)，4.18(1H，d，J=9.1Hz)，4.32(1H，d，J=9.1Hz)，7.06(1H，d，J=8.5Hz)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，s)，7.47-7.54(2H，m)，7.68(1H，brs).(171-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)b丁醇(化合物171-2)[化学式562][1382][化学式563]HONH将化合物171-1(450毫克)溶解于乙醇(5毫升)，加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙酸乙酯(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到目的产物(353毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:580[M+H]'H-画R(CD30D)S(ppm):1.94-1.99(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，2.65-2.74(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.6Hz)，3.71(2H，brs)，3.97—4.02(2H，m)，4.09(2H，t，J=5.8Hz)，7.07(1H，d，J=8.5Hz)，7.43—7.55(4H，m)，7.68(1H，brs).实施例1722-氨基-4-{4-[3-(4_氰基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(172-1)合成l-(二苯基)磷酰基氧甲基_[3-{4-[3-(4-氰基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1_(羟甲基)丙基]氨基甲酸节酯(化合物172-1)将化合物72-5(310毫克)与乙酸乙酯(10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)、苄氧羰基氯(0.125毫升)进行混合，为非均匀状态，置于室温下搅动15个小时。静置后乙酸乙酯层与水相层分开，将水相层用乙酸乙酯进行萃取。然后将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层进行混合，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(380毫克)。将该无色油状物(380毫克)与焦磷酸四节酯(740毫克)、氧化银(315毫克)和四正己基碘化铵(655毫克)加入到混合溶剂中包括甲苯(4毫升)、二氯甲烷(4毫升)和全氟己烷(4毫升)，该混合物置于室温下搅动14个小时。通过过滤将无法溶解的物质除去，溶剂在减压状态下得到蒸发。将获得的残留物通过HPLC进行纯化，得到目的产物(230毫克)，为无色油状物质。'H-NMR(CD30D)S(ppm):1.75-1.87(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.49—2.57(2H，m)，2.91(2H，t，J=7.6Hz)，3.59(1H，d，J=10.7Hz)，3.69(1H，d，J=10.7Hz)，4.01(2H，t，J=5.7Hz)，4.15—4.21(1H，m)，4.25—4.32(1H，m)，4.99-5.03(6H，m)，6.96(1H，d，J=8.3Hz)，7.24-7.41(19H，m)，7.63(2H，d，J=8.0Hz).(172-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(4-氰基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物172-2)[化学式564]249<formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula>[1387][化学式565]HO将化合物172-1(230毫克)溶解于乙腈(4毫升)，然后加入三甲基碘硅烷(0.200毫升)，将该混合物置于冰冷却状态下搅动2个小时。在减压状态下，对该反应混合物进行浓縮，然后加入异丙醇(5毫升)，经过滤收集得到的固体。采用异丙醇和甲醇对该固体进行洗涤后，得到目的产物(57毫克)，为浅黄色粉末状物质。MS(ESI)m/z:503[M+H]'H-画R(CD30D)S(ppm):1.92-2.01(2H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.61-2.75(2H，m)，2.92(2H，t，J=7.6Hz)，3.70(2H，brs)，3.97—4.05(4H，m)，7.04(1H，d，J=8.4Hz)，7.38-7.46(3H，m)，7.48(1H，brs)，7.61-7.65(2H，m).实施例1732-氨基-4-{4-[3-(1_萘基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(173-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(1-萘基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物173-1)[化学式566]将化合物73-4(360毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.401毫升)和原乙酸三甲酯(0.187毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到褐色油状物(390毫克)。将得到的褐色油状物(390毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(104毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.443毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.444毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。然后在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到的目的产物(430毫克)，为黄色油状物质。工H-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82—1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16-2.22(2H，m)，2.52-2.69(2H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.89-3.92(2H，m)，4.09(2H，t，J=5.5Hz)，4.19(1H，d，J=8.9Hz)，4.33(1H，d，J=8.9Hz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.34—7.40(3H，m)，7.41-7.47(3H，m)，7.71(1H，d，J=7.6Hz)，7.82—7.86(1H，m)，8.12—8.15(1H，m).(173—2)合成2-氨基-4-{4-[3-(1-萘基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物173-2)[1392]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage251</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage251</formula>将化合物173-1(430毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(305毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:528[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.00(2H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.62-2.78(2H，m)，3.30—3.35(2H，m)，3.71(2H，brs)，3.97—4.05(2H，m)，4.10(2H，t，J=5.6Hz)，7.05(1H，d，J=8.6Hz)，7.32—7.39(2H，m)，7.42—7.47(3H，m)，7.51(1H，brs)，7.71(1H，d，J=7.3Hz)，7.83—7.86(1H，m)，8.12—8.15(1H，m).实施例1742-氨基-4-{4-[3-(2，3-二氢-5_苯并呋喃)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(174-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃))丙氧基]_3—三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物174-1)[化学式568]将化合物76-4(370毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.420毫升)和原乙酸三甲酯(0.197毫升)，将混合物置于12(TC搅动5个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(370毫克)。将得到的褐色油状物(370毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(109毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.467毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.468毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到目的产物(450毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.90(2H，m)，2.01(3H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.73(2H，t，J=7.4Hz)，3.13(2H，t，J=8.6Hz)，3.89—3.91(2H，m)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，4.48(2H，t，J=8.6Hz)，6.60(1H，d，J=8.0Hz)，6.88(1H，d，J=8.0Hz)，7.00(1H，d，J=8.5Hz)，7.03(1H，brs)，7.37(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，brs)(174-2)合成2-氨基_4-{4-[3_(2，3-二氢_5-苯并呋喃)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物174-2)将化合物174-1(450毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(315毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:520[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.07(4H，m)，2.65-2.76(4H，m)，3.14(2H，t，J=8.6Hz)，3.70(2H，brs)，3.97—4.04(4H，m)，4.48(2H，t，J=8.6Hz)，6.60(1H，d，J=8.lHz)，6.88(1H，d，J=8.1Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例1752-氨基-4-{4-[3-(联苯-4_基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(175-1)合成4-(2-{4-[3-(联苯-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉(化合物175-1)将化合物77-5(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.422毫升)和原乙酸三甲酯(0.197毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(430毫克)。将得到的褐色油状物(430毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(110毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.467毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.468毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到目的产物(490毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.08-2.19(2H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.4Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，4.19(1H，d，J=9.OHz)，4.33(1H，d，J=9.OHz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.26-7.31(3H，m)，7.37—7.44(4H，m)，7.52(2H，d，J=8.OHz)，7.58(2H，d，J=7.4Hz).(175-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(联苯-4-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧[化学式570]甲基)丁醇(化合物175-2)[化学式571]HO将化合物175-1(490毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，然后用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(365毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:554[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.00(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(2H，brs)，3.97—4.01(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.26-7.32(3H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.48-7.55(3H，m)，7.58(2H，d，J=7.6Hz).实施例1762-氨基-4-{4-[2-(2_萘基)乙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(176-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物176-1)将化合物78-1(560毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.643毫升)和原乙酸三甲酯(0.301毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水洗涤，置于无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压状态下蒸发，得到褐色油状物(580毫克)。将得到的褐色油状物(580毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)，加入1H-四唑(168毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.712毫升)，将该混合物在室温下搅动2小时。将反应溶液在冰上冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.714毫升)，将混合物在室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到的目的产物(700毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.45(9H，s)，1.46(9H，s)，1.81-1.88(2H，m)，1.99(3H，s)，2.52—2.69(2H，m)，3.25(2H，t，J=6.4Hz)，3.87(2H，d，J=4.8Hz)，4.16(1H，d，J=8.9Hz)，4.29—4.35(3H，m)，7.08(1H，d，J=8.5Hz)，7.35—7.48(5H，m)，7.77-7.82(4H，m)(176-2)合成2-氨基+{4_[2-(2-萘基)乙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物176-2)[1408]将化合物176-1(700毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动2.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(420毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:514[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.89-1.98(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.25(2H，t，J=6.5Hz)，3.69(2H，brs)，3.95—4.02(2H，m)，4.33(2H，t，J=6.5Hz)，7.09(1H，d，J=8.4Hz)，7.40-7.48(5H，m)，7.78-7.81(4H，m).实施例1772-氨基-4-{4-[3-(联苯-3_基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(177-1)合成4-(2-{4-[3-(联苯-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉(化合物177-1)将化合物79-6(420毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.443毫升)和原乙酸三甲酯(0.207毫升)，将混合物置于12(TC搅动2个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(440毫克)。将得到的褐色油状物(440毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(115毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.491毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.492毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到的目的产物(480毫克)，为黄色油状物质？H-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.10-2.19(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.4Hz)，3.89-3.92(2H，m)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，4.19(1H，d，J=9.OHz)，4.33(1H，d，J=9.OHz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.18(1H，d，J=7.3Hz)，7.27-7.42(7H，m)，7.45(1H，d，J=1.5Hz)，7.49-7.52(2H，m)(177-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(联苯-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物177-2)[1413]将化合物177-1(480毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(l毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(345毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:554[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.00(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.4Hz)，3.71(2H，brs)，3.97—4.01(2H，m)，4.04(2H，t，J=5.9Hz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.19(1H，d，J=7.3Hz)，7.28—7.43(7H，m)，7.48-7.52(3H，m).实施例1782-氨基-4-{4-[3-(苯并噻吩-3_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(178-1)合成4-(2-{4-[3-(苯并噻吩-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉(化合物178-1)将化合物80-6(390毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.429毫升)和原乙酸三甲酯(0.202毫升)，将混合物置于12(TC搅动2个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(400毫克)。将得到的褐色油状物(400毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶液，然后加入1H-四唑(112毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.479毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.480毫升)，将混合物在冰冷却状态下搅动15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可得到目的产物(460毫克)，为黄色油状物质？H-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.83-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.17-2.24(2H，m)，2.53-2.70(2H，m)，3.09(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.10(2H，t，J=5.7Hz)，4.19(1H，d，J=9.OHz)，4.33(1H，d，J=9.OHz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.22(1H，brs)，7.30-7.40(3H，m)，7.45(1H，d，J=1.9Hz)，7.79-7.81(1H，m)，7.84-7.86(1H，m).(178-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(苯并噻吩-3-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物178-2)255<formula>formulaseeoriginaldocumentpage256</formula>〖克)溶解于乙醇(5升)，将将化合物178-1(460毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，然后用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(335毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:534[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.00(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.62-2.78(2H，m)，3.09(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.97—4.05(2H，m)，4.10(2H，t，J=5.8Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.22(1H，brs)，7.31—7.38(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.49(1H，brs)，7.79-7.81(1H，m)，7.84-7.86(1H，m).实施例1792-氨基-4-{4-[3-(4-环丙基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(179-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(4-环丙基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基}乙基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物179-1)[化学式578]将化合物81-2(220毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.26毫升)和原乙酸三甲酯(0.14毫升)，将混合物置于12(TC搅动3.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发。将得到的褐色油状物溶解于二氯甲烷(3.5毫升)和乙腈(2.75毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(70毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.28毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。然后，在反应混合物中再次加入lH-四唑(35毫克)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.14毫升)和乙腈(1毫升)，将混合物置于12(TC搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.30毫升)，将该混合物搅动1个小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上干燥，在减压状态下，溶剂蒸发。获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(75毫克)，为浅黄色油状物？H-NMR(DMS0-de)S(ppm):0.60(2H，ddd，J=6.2，4.9，4.6Hz)，0.89(2H，ddd，J=8.5，6.2，4.4Hz)，1.39(18H，s)，1.68-1.80(2H，m)，1.82—1.87(1H，m)，1.90(3H，s)，1.93—2.00(2H，m)，2.45—2.52(1H，m)，2.57-2.63(1H，m)，2.68(2H，t，J=7.4Hz)，3.74—3.82(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.07(1H，d，J=8.8Hz)，4.11(1H，d，J=8.8Hz)，6.97(2H，d，J=8.0Hz)，7.05(2H，d，J=8.lHz)，7.11(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.4Hz)，7.45(1H，s)(179-2)合成2-氨256基-4-{4-[3-(4_环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物179-2)将化合物179-1(75毫克)溶于乙醇(5毫升)，加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物于5(TC搅动3小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用乙醚进行洗涤，得到目的产物(45毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:518[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):0.61(2H，ddd，J=6.2，5.2，4.3Hz)，0.90(2H，ddd，J=8.4，6.2，4.2Hz)，1.81—1.87(1H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.01—2.08(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，s)，3.97-4.03(4H，m)，6.96(2H，d，J=8.5Hz)，7.00—7.07(1H，m)，7.05(2H，d，J=8.0Hz)，7.42(1H，d，J=7.7Hz)，7.47(1H，s).实施例1802-氨基-4-{4-[3-(茚满-5_基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(180-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(茚满-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物180-1)将化合物82-3(390毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.443毫升)和原乙酸三甲酯(0.207毫升)，将混合物置于12(TC搅动6个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得褐色油状物(410毫克).将得到的褐色油状物(410毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(115毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.491毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.492毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷进行萃取。将有机层置于无水硫酸镁上干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可得到目的产物(480毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82—1.90(2H，m)，2.02(3H，s)，2.02—2.10(4H，m)，2.52—2.70(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，2.83(4H，t，J=7.4Hz)，3.89-3.91(2H，m)，3.99(2H，t，J=6.OHz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，6.92(1H，d，J=7.7Hz)，7.00(1H，d，J=8.4Hz)，7.03(1H，brs)，7.08(1H，d，J=7.7Hz)，7.37(1H，d，J=8.4Hz)，7.43(1H，[化学式580]257brs).(180-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(茚满-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基酰基氧甲基)丁醇(化合物180-2)-2-(磷HOHOg升)，;升)，NH2将化合物180-1(480毫克)溶解于乙醇(6.0毫升)，然后加入浓盐酸(1.2将混合物置于5(TC下搅动3.5小时。溶剂在减压状态下得到蒸发，然后将甲醇(5;乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入获得的残留物中.通过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(310毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:518[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.00(2H，m)，2.01-2.09(4H，m)，2.60-2.72(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，2.84(4H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.97-4.03(4H，m)，6.92(1H，d，J=8.1Hz)，7.00—7.04(2H，m)，7.08(1H，d，J=7.6Hz)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(IH，brs).实施例1812-氨基-4-{4-[3-(2-甲基_4_噻吩基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(181-1)合成(l-(二苯基)磷酰基氧甲基-l-羟甲基-3-{4-[3-(2-甲基-4-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸节酯(化合物181-1)[化学式582]将化合物83-5(220毫克)、乙酸乙酯(10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和苄氧羰基氯(0.090毫升)进行混合，为非均匀状态，于室温搅动15小时。静置后乙酸乙酯层与水相层分开，剩余的水相层用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层混合，用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(250毫克)。将该无色油状物(250毫克)与焦磷酸四节酯(495毫克)、氧化银(210毫克)和四正己基碘化铵(438毫克)加入到混合溶剂包括甲苯(4毫升)、二氯甲烷(4毫升)和全氟己烷(4毫升)，该混合物于室温下搅动14小时。通过过滤除去无法溶解的物质，溶剂在减压状态下得到蒸发。将获得的残留物通过HPLC纯化，得到目的产物(200毫克)，为无色油状物质。工H-NMR(CD30D)S(ppm):1.75—1.87(1H，m)，1.90—2.00(1H，m)，2.01—2.10(2H，m)，2.41(3H，s)，2.49-2.58(2H，m)，2.73(2H，t，J=7.4Hz)，3.59(1H，d，J=11.1Hz)，3.69(1H，d，J=11.lHz)，4.00(2H，t，J=6.0Hz)，4.15-4.21(1H，m)，4.25-4.32(1H，m)，4.99-5.03(6H，m)，6.62(1H，s)，6.71(1H，s)，6.94(1H，d，J=8.5Hz)，7.24—7.38(17H，m)(181-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(2-甲基-4-噻吩基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物181-2)将化合物181-1(200毫克)溶于乙腈(4毫升)，然后加入三甲基碘硅烷(0.175毫升)，将该混合物置于冰冷却状态下搅动2.5小时。在减压状态下，对该反应混合物进行浓縮，然后加入异丙醇(5毫升)，对得到的固体经过滤收集。对该固体经甲醇洗涤后，得到目的产物(15毫克)，为浅黄色粉末状物质。MS(ESI)m/z:498[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.00—2.10(2H，m)，2.41(3H，s)，2.62—2.75(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.97-4.03(4H，m)，6.62(1H，s)，6.71(1H，s)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.46(1H，brs).实施例1822-氨基-4-{4-[3-(3_环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(182-1)合成2-氨基-4-{4-[3-(3-环丙基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-磷酰基氧甲基)丁醇(化合物182-1)将化合物85-2(100毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.1毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(O.ll毫升)和原乙酸三甲酯(0.06毫升)，将混合物置于12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发。将得到的褐色油状物溶于二氯甲烷(1.5毫升)和乙腈(1.0毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(30毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.12毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.12毫升)，将混合物搅动1.5小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-环丙基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉，为黄色油状物(95毫克)。将获得的黄色油状物(95毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压状态下，对溶剂进行浓縮，将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到活动的残留物中。通过过滤收集沉淀的粉末，用乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(60毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:518[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):0.55(2H，ddd，J=6.2，4.8，4.2Hz)，0.88(2H，ddd，J=8.4，6.0，3.9Hz)，1.80—1.84(1H，m)，1.93—1.98(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.4Hz)，3.70(2H，brs)，3.96-4.00(4H，m)，6.86-6.88(2H，m)，6.94(1H，d，J=7.7Hz)，7.00(1H，d，J=8.4Hz)，7.11(1H，t，J=7.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.48(1H，s).实施例1832-氨基-4-{4-[3-(2，2-二氟-1，3-苯二酚-5_基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(183-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2，2-二氟-1，3-苯二酚-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉(化合物183-1)将化合物87-5(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N_二异丙基乙胺(0.420毫升)和原乙酸三甲酯(0.197毫升)，将混合物置于12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(440毫克)。将得到的褐色油状物(440毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(109毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.467毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.468毫升)，将该混合物在室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯-乙酸乙酯)，得到目的产物(560毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.03-2.12(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.91(2H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，6.96—7.08(4H，m)，7.39(1H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，brs).(183-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(2，2-二氟-1，3-苯二酚-5-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物就183-2)将化合物183-1(560毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(350毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:558[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.85(2H，brs)，3.71(2H，brs)，3.92—4.10(4H，m)，6.90—7.12(4H，m)，[化学式585]2607.39-7.50(2H，m).实施例1842-氨基-4-{4-[3-(3_氯苯基)烯丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(184-1)合成2-氨基-4-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-磷酰基氧甲基)丁醇(化合物184-1)[1443][化学式587]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage261</formula>[1444]将化合物89-2(200毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.22毫升)和原乙酸三甲酯(0.12毫升)，将混合物置于12(TC搅动6.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发。将得到的褐色油状物溶解于二氯甲烷(2.8毫升)和乙腈(2.25毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(60毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.24毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.26毫升)，将混合物搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2-噁唑啉，为黄色油状物。将获得的黄色油状物溶于乙醇(15毫升)，加入浓盐酸(3毫升)，将该混合物置于5(TC搅动4个小时。在减压状态下，对溶剂进行浓縮，将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。通过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇和乙醚对收集的粉末进行洗涤，即可得到目的产物(105毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:510[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.94-2.01(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，3.70(2H，s)，3.96-4.04(2H，m)，4.82(2H，dd，J=5.3，1.2Hz)，6.48(1H，dt，15.8，5.3Hz)，6.75(1H，d，J=15.8Hz)，7.16(1H，d，J=8.4Hz)，7.24(1H，d，J=7.8Hz)，7.30(1H，t，J=7.8Hz)，7.35(1H，d，J=7.8Hz)，7.43(1H，s)，7.46(1H，d，J=8.6Hz)，7.50(1H，s).[1445]实施例1852-氨基_2-(磷酰基氧甲基)-4-{3_三氟甲基-4_[3-(4_三氟甲基苯基)烯丙氧基]苯基}丁醇(185-1)合成2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]苯基}丁醇(化合物185-1)将化合物92-2(290毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.8毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.30毫升)和原乙酸三甲酯(0.16毫升)，将混合物置于12(TC搅动2.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发。将得到的褐色油状物溶解于二氯甲烷(3.8毫升)和乙腈(3.2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(81毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.32毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.35毫升)，将混合物搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]}乙基)-2-噁唑啉，为黄色油状物。将获得的黄色油状物溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，对溶剂进行浓縮，将甲醇(2毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。通过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(170毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:544[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.92-1.99(2H，m)，2.66-2.75(2H，m)，3.70(2H，s)，3.94—4.02(2H，m)，4.84—4.85(2H，m)，6.60(1H，dt，16.2，5.2Hz)，6.86(1H，d，J=16.lHz)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.50(1H，d，J=2.2Hz)，7.61(4H，s).实施例186旧-2-氨基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(186-1)合成(E)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)-2-噁唑啉(化合物186-1)[化学式589]将化合物93-10(280毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.338毫升)和原乙酸三甲酯(0.159毫升)，将混合物置于12(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(320毫克)。将得到的褐色油状物(320毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(88毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.377毫升)，将该混合物置于室温下搅动1个小时。将该反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.378毫升)，将该混合物置于冰冷却状态下搅动10分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯_乙酸乙酯)，即可得到目的产物(370毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，2.05(3H，s)，2.05-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.94—4.05(4H，m)，4.23(1H，d，J=8.9Hz)，4.50(1H，d，J=8.9Hz)，6.31(1H，d，J=16.2Hz)，6.42(1H，d，J=16.2Hz)，6.96—6.98(2H，m)，7.01(1H，s)，7.06(1H，d，J=8.7Hz)，7.12(1H，t，J=7.6Hz)，7.60(1H，d，J=8.7Hz)，7.65(1H，brs).(186-2)合成(E)_2_氨基_4-{4-[3_(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(化合物186-2)将化合物186-1(370毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(180毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:490[M+HrH-画R(CD30D)S(卯m):2.04-2.11(2H，m)，2.27(3H，s)，2.77(2H，t，J=7.4Hz)，3.75(1H，d，J=11.7Hz)，3.84(1H，d，J=11.7Hz)，3.99—4.06(3H，m)，4.09-4.14(1H，m)，6.23(1H，d，J=16.6Hz)，6.76(1H，d，J=16.6Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.01(1H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.65(1H，t，J=8.6Hz)，7.69(1H，d，J=1.4Hz).[1453]实施例1872-氨基-2-(磷酰基氧甲基)-4-{4-[3-(1，2，3，4_四氢萘-l-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(187-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物187-1)将化合物94-4(230毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.235毫升)和原乙酸三甲酯(0.119毫升)，将混合物置于12(TC搅动1个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，获得褐色油状物(220毫克)。将获得的褐色油状物(220毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(64毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.275毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.276毫升)，将混合物置于冰冷却状态下搅动30分钟。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯_乙酸乙酯)，即可得到目的产物(280毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.70-1.92(10H，m)，2.01(3H，s)，2.52-2.70(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，2.83(1H，brs)，3.86—3.90(2H，m)，4.03—4.08(2H，m)，4.18(1H，d，J[化学式590]HO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage263</formula>[化学式591]=8.8Hz)，4.32(1H，d，J=8.8Hz)，6.98—7.06(4H，m)，7.15(1H，d，J=7.0Hz)，7.37(1H，d，J=8.8Hz)，7.41(1H，brs)(187-2)合成2-氨基-2-(磷酰基氧甲基)+{4_[3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇(化合物187-2)将化合物187-1(280毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(190毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:532[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.70-1.89(4H，m)，1.90-2.00(6H，m)，2.60-2.78(4H，m)，2.82(1H，brs)，3.70(2H，brs)，3.96—4.02(2H，m)，4.08(2H，brs)，7.01—7.08(4H，m)，7.15(1H，d，J=6.9Hz)，7.43(1H，d，J=8.4Hz)，7.46(1H，brs).实施例1882-氨基-4-{4-[3-(3_硝基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(188-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-硝基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化合物188-1)将化合物95-4(310毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.349毫升)和原乙酸三甲酯(0.164毫升)，将混合物置于12(TC搅动2个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，得到褐色油状物(330毫克)。将得到的褐色油状物(330毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(91毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.389毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.390毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，得到目的产物(390毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.01(3H，s)，2.10-2.19(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.97(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.92(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，4.18(1H，d，J=9.OHz)，4.32(1H，d，J=9.OHz)，7.03(1H，d，J=8.5Hz)，7.38(1H，dd，J=8.5，1.6Hz)，7.44(1H，d，J=1.6Hz)，7.52(1H，t，J=7.8Hz)，7.63(1H，d，J=7.8Hz)，[化学式593]8.07(1H，d，J=8.5Hz)，8.09(1H，brs)(188-2)合成2-氨基+{4-[3-(3-硝基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物188-2)将化合物188-1(390毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的分泌进行洗涤，得到目的产物(260毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:523[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-1.99(2H，m)，2.10-2.13(2H，m)，2.64-2.72(2H，m)，2.97(2H，t，J=7.5Hz)，3.71(2H，brs)，3.99—4.07(4H，m)，7.05(1H，d，J=8.6Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.49(1H，brs)，7.52(1H，t，J=7.6Hz)，7.63(1H，d，J=7.6Hz)，8.07(1H，d，J=8.6Hz)，8.09(1H，brs).实施例1892-氨基-4-{4-[3-(3-氯-2_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(189-1)合成4-二叔丁基卜-4-(2-{4-[3-(3-氯-2-甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)-2-甲基-2—噁唑啉(化合物189-1)将化合物54-4(420毫克)溶解于二甲基甲酰胺(8.7毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.45毫升)和原乙酸三甲酯(0.24毫升)，将混合物置于12(TC下搅动4个小时。在反应物中加入水，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压条件下得到蒸发。将获得的褐色油状物溶解于二氯甲烷(5.8毫升)和乙腈(4.5毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(120毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.48毫升)，将混合物在室温下搅动3个小时。将反应物置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.52ml)，然后将混合物搅动1个小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应物中，将混合物用二氯甲烷进行萃取。将分离到的有机层置于无水硫酸钠上进行干燥，溶剂在减压状态下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(352毫克)，为浅黄色油状物质。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.40(18H，s)，1.68—1.82(2H，m)，1.90(3H，s)，1.93(2H，dd，J=9.6，3.4Hz)，2.30(3H，s)，2.46—2.54(1H，m)，2.62(1H，td，J=11.3，5.4Hz)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.06—4.09(3H，m)，4.12(1H，d，J=8.8Hz)，7.11—7.16(3H，m)，7.27(1H，dd，J=6.2，3.2Hz)，7.44-7.46(1H，m)，7.46(1H，s)(189-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(3-氯-2-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇[化学式594]HO[化学式595](化合物189-2)[化学式596]HO将化合物189-1(352毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，加入浓盐酸(1毫升)，然后置于5(TC搅动3小时。溶剂在减压情况下得到浓縮，将甲醇(2毫升)，乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入获得的残留物中。通过过滤方法收集析出的粉末，用乙醚对收集的粉末进行洗涤，即可得到目的产物(216毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:526[M+H]力-NMR(CD30D)S(ppm):1.93-2.06(4H，m)，2.64-2.71(2H，m)，2.90(2H，t，J=7.9Hz)，3.70(2H，s)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.06(2H，t，J=5.7Hz)，7.04(1H，d，J=7.8Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.20(1H，d，J=4.0Hz)，7.44(1H，d，J=8.8Hz)，7.49(1H，s).[1468]实施例1902-氨基-4-[4-(4-环己基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(190-1)合成{1-(二苯基)磷酰基氧甲基-3-[4-(4-环己基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]-1-羟甲基丙基}氨基甲酸苯酯(化合物190-1)将化合物3-9(330毫克)、乙酸乙酯(5毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)和苄氧羰基氯(0.134毫升)进行混合，为不均匀状态，置于室温下搅动6个小时。在该反应混合物中再次加入苄氧羰基氯(0.074毫升)，然后将该混合物于不均匀状态下在室温下搅动2个小时。乙酸乙酯层与水相层分开，剩余的水相层再用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层进行混合，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=i:3-i:4)，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(120毫克)。将该无色油状物(120毫克)与焦磷酸四苄酯(237毫克)、氧化银(102毫克)和四正己基碘化铵(212毫克)进行混合，然后加入到混合溶剂包括甲苯(4毫升)、二氯甲烷(4毫升)和全氟己烷(4毫升)，将该混合物置于室温下搅动15个小时。通过过滤除去无法溶解的物质，溶剂在减压状态下大的蒸发。将获得的残留物通过HPLC进行纯化，即可得到目的产物(90毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):0.85-0.96(2H，m)，1.28-1.31(6H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.66-1.89(8H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.49-2.59(2H，m)，3.59(1H，d，J=11.2Hz)，3.69(1H，d，J=11.2Hz)，4.02(2H，t，J=6.2Hz)，4.15-4.21(1H，m)，4.25—4.34(1H，m)，4.99—5.03(6H，m)，6.98(1H，d，J=8.6Hz)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage266</formula>[1469][化学式597]17.22-7.34(17H，m).(190-2)合成2-氨基_4_[4_(4-环己基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物190-2)1.将化合物190-1(560毫克)溶解于甲醇(5毫升)，然后加入10%钯炭(45毫克)，并且将反应容器用氢进行净化。将该混合物置于室温下搅动4个小时，并且将反应容器用氮进行净化，将反应混合物进行过滤。将滤出液进行浓縮，即可得到目的产物(15.0毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:498[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):0.85-0.96(2H，m)，1.15-1.32(6H，m)，1.46—1.58(2H，m)，1.63—1.80(7H，m)，1.81—1.94(2H，m)，2.65—2.72(2H，m)，3.64(1H，d，J=11.7Hz)，3.68(1H，d，J=11.7Hz)，3.85—3.98(2H，m)，4.04(2H，t，J=6.2Hz)，7.05(1H，d，J=8.3Hz)，7.39—7.44(2H，m).实施例1912-氨基-4-[4-(4-苯基丁氧基)_3_三氟甲基苯基]_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(191-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基_4-{2-[4-(4-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_2-噁唑啉(化合物191-1)将化合物4-2(290毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.349毫升)和原乙酸三甲酯(0.125毫升)，将该混合物置于12(TC搅动6.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，即得到褐色油状物(270毫克)。将得到的褐色油状物(270毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(87毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.371毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将该反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入间氯过氧苯甲酸(含25%水，329毫克)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可得到目的产物(260毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.48(18H，s)，1.81(6H，brs)，2.00(3H，s)，2.51-2.71(4H，m)，3.90(2H，brs)，4.05(2H，brs)，4.17(1H，d，J=9.0Hz)，4.32(1H，d，J=9.0Hz)，7.04(1H，d，J=8.2Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.21-7.27(2H，m)，7.36-7.41(2H，m).(191-2)合成2-氨基-4-[4-(4-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物191-2)升)，将[化学式600]HOHCT、NH2将化合物191-1(260毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1该混合物置于5(TC搅动3个小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，即可得到目的产物(92.2毫克)，为浅黄色固体状物质。MS(ESI)m/z:492[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.79-1.84(4H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.64-2.72(4H，m)，3.70(2H，brs)，3.95—4.02(2H，m)，4.06(2H，brs)，7.05(1H，d，J=8.4Hz)，7.11-7.19(3H，m)，7.21—7.27(2H，m)，7.41—7.44(2H，m).实施例192(E)-2-氨基-4-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]_2_(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(192-1)合成(E)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_2-甲基-4-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}_2-噁唑啉(化合物192-1)[化学式601]将化合物100-2(300毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.374毫升)和原乙酸三甲酯(0.174毫升)，将该混合物置于12(TC搅动2.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，即得到褐色油状物(300毫克)。将得到的褐色油状物(300毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(97毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.413毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.414毫升)，将该混合物在冰冷却状态下搅动10分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，即可得到目的产物(400毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(18H，s)，2.05(3H，s)，2.05—2.12(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.94—4.06(4H，m)，4.23(1H，d，J=8.9Hz)，4.50(1H，d，J=8.9Hz)，6.31(1H，d，J=16.2Hz)，6.42(1H，d，J=16.2Hz)，7.06(1H，d，J=8.6Hz)，7.15-7.20(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.60(1H，d，J=8.6Hz)，7.65(1H，brs)(192-2)合成(E)-2-氨基-4-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-(磷酰基氧甲基)_3_丁烯醇(化合物192-2)268[1481][化学式60幻HO将化合物192-1(400毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，即可得到目的产物(230毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:476[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):2.04-2.12(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.76(1H，d，J=11.7Hz)，3.84(1H，d，J=11.7Hz)，4.00-4.07(3H，m)，4.10-4.14(1H，m)，6.23(1H，d，J=16.7Hz)，6.76(1H，d，J=16.7Hz)，7.08(1H，d，J=8.7Hz)，7.13-7.20(3H，m)，7.23—7.27(2H，m)，7.65(1H，dd，J=8.7，1.5Hz)，7.69(1H，brs).实施例193(E)_2-氨基_4-{4-[3-(2_氟苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(193-1)合成(E)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-4-(2-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)_2-甲基-2-噁唑啉(化合物193-1)将化合物101-2(290毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.347毫升)和原乙酸三甲酯(0.162毫升)，将混合物置于12(TC搅动1.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上干进行燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，即得到褐色油状物(300毫克)。将得到的褐色油状物(300毫克)溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(90毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.383毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.384毫升)，将混合物在冰冷却状态下搅动IO分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=1:4-乙酸乙酯)，结论得到的目的产物(370毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.49(18H，s)，2.05(3H，s)，2.05-2.11(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.94—4.09(4H，m)，4.23(1H，d，J=8.8Hz)，4.50(1H，d，J=8.8Hz)，6.32(1H，d，J=16.2Hz)，6.64(1H，d，J=16.2Hz)，7.00—7.10(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.61(1H，d，J=8.7Hz)，7.65(1H，brs)(193-2)合成(E)-2-氨[化学式603]基-4-{4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(化合物193-2)将化合物193-1(370毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(5毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末叔进行洗涤，得到目的产物(150毫克)，为浅褐色固体状物质。MS(ESI)m/z:494[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):2.04-2.12(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.76(1H，d，J=11.7Hz)，3.84(1H，d，J=11.7Hz)，4.00—4.16(4H，m)，6.23(1H，d，J=16.6Hz)，6.76(1H，d，J=16.6Hz)，7.00—7.12(3H，m)，7.17—7.23(2H，m)，7.66(1H，d，J=8.6Hz)，7.69(1H，brs).实施例194磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}丁基)酯(194-1)合成(l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-甲基_3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物194-1)将化合物104-2(300毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.291毫升)和二叔丁基二碳酸酯(301毫克)，该混合物置于室温下搅动22个小时。然后，在该反应混合物中再次加入二叔丁基二碳酸酯(100毫克)，该混合物置于室温下搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入1H-四唑(97毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.413毫升)，将该混合物在室温下搅动2个小时。将反应溶液在冰上冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.414毫升)，将混合物置于室温下搅动15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯=i:i-i:2)，得到的目的产物(460毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.36(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(18H，s)，1.70-1.78(1H，m)，2.00—2.16(3H，m)，2.28(3H，s)，2.58—2.66(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.95-3.99(1H，m)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.09-4.12(1H，m)，6.95-7.00(4H，m)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，7.36(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.41(1H，d，J=1.8Hz).(194—2)合成磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物194-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage271</formula>[1492]将化合物194-1(460毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(3毫升)、乙醚(3毫升)和环氧丙烯(7毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用异丙醇对收集的粉末进行洗涤，即可得到目的产物(210毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:476[M+H]^-NMlUCDsOD)S(ppm):1.38(3H，s)，1.82-1.90(1H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.28(3H，s)，2.60-2.69(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.6Hz)，3.85(1H，dd，J=5.3，11.5Hz)，3.94(1H，dd，J=5.8，11.5Hz)，4.01(2H，t，J=5.8Hz)，6.95-6.98(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，7.22(1H，dd，J=8.5，1.8Hz)，7.41(1H，d，J=1.8Hz).实施例195磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(195-1)合成(l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-1-乙基_3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物195-1)将化合物105-2(310毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.294毫升)和二叔丁基二碳酸酯(306毫克)，将混合物置于室温下搅动23个小时。此外，在该反应混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(200毫克)，将该混合物置于室温下搅动4个小时。在反应物中加入水，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。用饱和食盐水对分离到的有机层进行洗涤，并且置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发。将以上获得的残留物溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(98毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.419毫升)，将该混合物置于室温下搅动1.5小时。将反应后的溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.420毫升)，将该混合物置于室温下搅动15分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应后的混合物中，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机层置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压环境下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法(正己烷乙基醋酸盐=1:i-i:2)进行纯化，即可得到目的产物(520毫克)，为无色油状物质。W-NMRO^OD)S(ppm):0.91(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.50(18H，s)，1.65—1.90(3H，m)，1.91—2.15(3H，m)，2.27(3H，s)，2.57(2H，t，J=8.6Hz)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.05-4.10(2H，m)，6.95-7.00(4H，m)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，7.35(1H，d，J=8.5Hz)，7.40(1H，d，J=1.8Hz).(195-2)合成磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物195-2)将化合物195-1(520毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动2.5小时。在减压条件下，溶剂得到浓縮，在获得的残留物中加入甲醇(3毫升)、乙醚(3毫升)和环氧丙烯(7毫升)。通过过滤收集沉淀的粉末，用异丙醇对收集的粉末进行洗涤，得到目的产品(80毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:490[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.70-2.01(4H，m)，2.07—2.19(2H，m)，2.56—2.75(2H，m)，2.77(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.97(2H，m)，4.01(2H，t，J=6.OHz)，6.95-6.98(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，7.42(1H，dd，J=8.6，1.8Hz)，7.46(1H，brs).实施例1962-氨基-4-[3_氰基-4_(4_苯基丁氧基)苯基]_2_(磷酰基氧甲基)丁醇(196-1)合成{1-(二苯基)磷酰基氧甲基-3-[3-氰基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-l-(羟甲基)丙基}氨基甲酸叔丁酯(化合物196-1)将化合物2-3(103毫克)溶解于乙醇(2毫升)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(35.0毫克)，将该混合物置于室温下搅动15个小时。在该反应混合物中加入水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液对该混合物进行中和，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸钠上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，将得到的残留物溶于混合溶剂包括二氯甲烷(2毫升)和甲苯(2毫升)。加入全氟己烷(2毫升)、氧化银(94.0毫克)和焦磷酸四苄酯(218毫克)，将该混合物置于在室温下搅动。5分钟后，加入四正己基碘化铵，将混合物继续搅动19个小时。通过过滤除去无法溶解的物质，然后将溶剂进行蒸发。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法和HPLC进行纯化，得到目的产物(84.O毫克)，为无色油状物质。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.43(9H，s)，1.84-1.86(4H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.39—2.53(2H，m)，2.70(2H，t，J=6.8Hz)，3.47—3.58(2H，m)，3.97-4.09(4H，m)，4.79(1H，s)，5.00—5.06(4H，m)，6.80(1H，d，J=8.4Hz)，7.17—7.21(4H，m)，7.25-7.28(3H，m)，7.30-7.31(10H，m)(196-2)合成2-氨基-4_[3_氰基-4_(4_苯基272丁氧基)苯基]-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物196-2)[化学式610]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage273</formula>[1502]将化合物196-1(83.0毫克)溶解于乙腈(2毫升)，然后加入碘化钠(85.0毫克)和三甲基氯硅烷(62.0毫克)，将混合物置于室温下搅动3个小时。然后加入水和乙酸乙酯，将混合物通过超声波进行处理。通过过滤收集合成的固体。该固体先用水和乙酸乙酯进行洗涤，然后用甲醇进行洗涤，得到目的产物(29.0毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:449[M+H]'H-NMR(CD3OD)S(ppm):1.46-1.50(2H，m)，1.82-1.85(6H，m)，2.63-2.65(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，3.96-3.98(2H，m)，4.10-4.12(2H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.14-7.15(1H，m)，7.19-7.26(4H，m)，7.45-7.50(2H，m).实施例197(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(197-1)合成(E)-[5-(2-(4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物197-1)[化学式611]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage273</formula>将化合物93-8(205毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，然后加入碳酸钾(207毫克)和化合物40-3(165毫克)，将该混合物置于7(TC搅动1.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(290毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CDCgS(ppm):1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，2.07—2.14(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.6Hz)，3.90(2H，d，J=11.4Hz)，3.96-4.02(4H，m)，5.22(1H，brs)，6.12(1H，d，J=16.4Hz)，6.49(1H，d，J=16.4Hz)，6.87(1H，d，J=8.6Hz)，7.10—7.16(2H，m)，7.31—7.36(2H，m)，7.44(1H，dd，J=8.6，1.8Hz)，7.57(1H，brd，J=1.6Hz).(197-2)合成(E)-2-氨基-2-(2-{4-[3-(3_溴苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(化合物197-2)[化学式612]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage273</formula>将化合物197-1(290毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将反应混合物进行浓縮，然后用乙醚洗涤残留物，得到目的产物(200毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:459力-NMR(DMS0-cgS(卯m):2.00-2.08(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.58—3.66(4H，m)，4.09(2H，t，J=6.OHz)，5.44(2H，t，J=5.2Hz)，6.24(1H，d，J=16.6Hz)，6.69(1H，d，J=16.6Hz)，7.19—7.28(2H，m)，7.38-7.42(3H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.98(3H，brs).实施例198(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(198-1)合成(E)-[5-(2-(4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物198-1)将化合物93-8(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入碳酸钾(397毫克)和化合物41-3(359毫克)，将该混合物置于7(TC搅动l个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(700毫克)，为无色油状物质。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.45(9H，s)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，2.07-2.15(2H，m)，2.77—2.81(2H，m)，3.90(2H，d，J=11.4Hz)，3.96—4.00(4H，m)，5.21(1H，brs)，6.12(1H，d，J=16.4Hz)，6.49(1H，d，J=16.4Hz)，6.85(1H，d，J=8.6Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.57(1H，brd，J=1.6Hz)(198-2)合成(E)-2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙烯基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(化合物198-2)NH2HCI将化合物198-1(700毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将反应混合物进行浓縮，用乙醚对残留物进行洗涤，得到目的产物(470毫克)，为浅黄色粉末状物质。MS(ESI)m/z:459力-NMR(DMS0-cgS(卯m):1.98-2.05(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.5Hz)，3.58—3.67(4H，m)，4.08(2H，t，J=6.1Hz)，5.46(2H，t，J=5.3Hz)，6.24(1H，d，J=16.8Hz)，6.70(1H，d，J=16.8Hz)，7.17(2H，d，J=8.4Hz)，7.26(1H，d，J=8.6Hz)，7.45—7.48(2H，m)，7.61—7.65(2H，m)，8.07(3H，brs).[1513]实施例199磷酸单(2-氨基-2-(2-氟乙基)-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(199-1)合成(l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-(2-氟乙基)-3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物199-1)274[1514][化学式615]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage275</formula>将化合物107-2(170毫克)溶解于甲醇(IO毫升)，然后加入三乙胺(0.154毫升)和二叔丁基二碳酸酯(161毫克)，该混合物置于室温下搅动23个小时。然后，在该反应混合物中再次加入二叔丁基二碳酸酯(240毫克)，该混合物置于室温下搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物溶于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。在该溶液中加入1H-四唑(40毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.171毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.168毫升)，将混合物置于室温下搅动15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(230毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):1.45(9H，s)，1.50(18H，s)，1.90—2.10(4H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58—2.64(2H，m)，2.72—2.78(2H，m)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.10-4.28(2H，m)，4.55(1H，dt，J=47.5，5.6Hz)，4.67(1H，dt，J=47.5，5.6Hz)，6.95-7.00(4H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.35(1H，d，J=8.6Hz)，7.40(1H，brs)(199-2)合成磷酸单(2-氨基_2-(2-氟乙基)-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物199-2)9HHO十O[化学式616],0fY^vVv、CH3将化合物199-1(230毫克)溶解于二氯甲烷(4毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(2毫升)、乙醚(3毫升)和环氧丙烯(3毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(50毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:507力-NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.95-2.09(4H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.21—2.26(1H，m)，2.78(3H，s)，2.63—2.78(2H，m)，2.76(2H，t，J=7.5Hz)，3.09-4.02(4H，m)，4.68(lH，dt，J=47.1，5.4Hz)，4.80(lH，dt，J=47.1，5.4Hz)，6.95-7.03(4H，m)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，7.42(1H，d，J=8.3Hz)，7.47(1H，brs).[1518]实施例200(E)-2-氨基-4-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(200-1)合成(E)-4-(2-(4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙烯基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉(化合物200-1)将化合物197-2(150毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.147毫升)和原乙酸三甲酯(0.073毫升)，将混合物置于12(TC搅动3个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下蒸发，得到褐色油状物(145毫克)。将得到的褐色油状物(145毫克)溶于混合溶剂包括二氯甲烷(3毫升)和乙腈(1毫升)。在该溶液中加入1H-四唑(41毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.174毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.174毫升)，将混合物在冰冷却状态下搅动15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(150毫克)，为黄色油状物质。W-NMRO^OD)S(ppm):1.48(9H，s)，1.49(9H，s)，2.05(3H，s)，2.05-2.11(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.94-4.06(2H，m)，4.05(2H，t，J=5.9Hz)，4.24(1H，d，J=8.7Hz)，4.50(1H，d，J=8.7Hz)，6.32(1H，d，J=16.2Hz)，6.65(1H，d，J=16.2Hz)，7.08(1H，d，J=8.6Hz)，7.17-7.21(2H，m)，7.31—7.34(1H，m)，7.37(1H，brs)，7.61(1H，d，J=8.7Hz)，7.65(1H，brs).(200-2)合成(E)-2-氨基-4-(4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)_3-丁烯醇(化合物200-2)将化合物200-1(150毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到蒸发，然后将甲醇(3毫升)、乙醚(3毫升)和环氧丙烯(3毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(50毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:554，556[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):2.05—2.13(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.75(1H，d，J=11.7Hz)，3.84(1H，d，J=11.7Hz)，4.00—4.14(4H，m)，6.23(1H，d，J=16.5Hz)，6.76(1H，d，J=16.5Hz)，7.11(1H，d，J=8.7Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.37(1H，brs)，7.66(1H，dd，J=8.6，1.6Hz)，7.70(1H，d，J=1.6Hz).[1523]实施例201(E)_2-氨基-4-{4-[3-(4_溴苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯[化学式61"[化学式618]HO'。、NH,基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(201-1)合成(E)-4-(2-(4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙烯基)-4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-2-噁唑啉(化合物201-1)将化合物198-2(330毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.348毫升)和原乙酸三甲酯(0.164毫升)，将混合物置于12(TC搅动2个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压状态下得到蒸发，获得褐色油状物(340毫克)。将得到的褐色油状物(340毫克)溶于混合溶剂包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。然后在该溶液中加入1H-四唑(91毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.389毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.390毫升)，将混合物在冰冷却状态下搅动10分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(350毫克)，为黄色油状物质？H-NMR(CD30D)S(卯m):1.48(9H，s)，1.49(9H，s)，2.05(3H，s)，2.05—2.10(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.94—4.06(2H，m)，4.05(2H，t，J=6.OHz)，4.23(1H，d，J=8.8Hz)，4.50(1H，d，J=8.8Hz)，6.31(1H，d，J=16.lHz)，6.43(1H，d，J=16.1Hz)，7.08(1H，d，J=8.7Hz)，7.13(2H，d，J=8.3Hz)，7.40(2H，d，J=8.3Hz)，7.61(1H，d，J=8.7Hz)，7.65(1H，brs)(201-2)合成(E)-2-氨基-4-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)-3-丁烯醇(化合物201-2)将化合物201-1(350毫克)溶解于乙醇(6毫升)，然后加入浓盐酸(1.2毫升)，将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到蒸发，然后将甲醇(3毫升)、乙醚(5毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇、乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(65毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:554，556[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):2.06—2.12(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.76(1H，d，J=11.7Hz)，3.84(1H，d，J=11.7Hz)，4.00—4.14(4H，m)，6.23(1H，d，J=16.8Hz)，6.76(1H，d，J=16.8Hz)，7.09—7.14(3H，m)，7.39—7.41(2H，m)，7.66(1H，dd，J=8.6，1.7Hz)，7.69(1H，brs).[化学式619]277[1528]实施例2022-氨基-4-{4_[3_(3，4_二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}_2_甲基丁醇盐酸盐化合物(202-1)合成(3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1_(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物202-1)将化合物27-4(460毫克)溶解于N，N_二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(352毫克)和化合物38-3(273毫克)，将该混合物置于7(TC搅动2个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(650毫克)，为浅黄色油状物质。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.96(1H，m)，2.01-2.16(3H，m)，2.58(2H，t，J=8.5Hz)，2.75—2.82(2H，m)，3.38(3H，s)，3.48(1H，d，J=9.5Hz)，3.65(1H，d，J=9.5Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.65(2H，s)，4.72(1H，brs)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.03(1H，dd，J=8.4，2.0Hz)，7.27—7.34(3H，m)，7.38(1H，d，J=1.6Hz).(202-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2_甲基丁醇盐酸盐化合物(化合物202-2)将化合物202-1(650毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1.5小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用二异丙醚进行洗涤，即可获得目的产物(470毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:450[M+H]力-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.70-1.82(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.38-3.42(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，4.04(2H，t，J=6.lHz)，5.52(1H，t，J=4.8Hz)，7.15—7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.47-7.49(2H，m)，7.54(1H，d，J=8.5Hz)，7.86(3H，brs).实施例203(S)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2_甲基丁醇盐酸盐化合物(203-1)合成(S)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2-甲基丁醇(化合物203-1-1)和(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁醇(化合物203-1-2)[1534][化学式278<formula>formulaseeoriginaldocumentpage279</formula>将化合物202-1(1.97克)溶解于乙醇(30毫升)，然后加入浓盐酸(3毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，然后加入乙酸乙酯(70毫升)和1M氢氧化钠水溶液(70毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下溶剂得到蒸发，得到化合物203-1-1和203-1-2的混合物(1.50克)。对该混合物采用超临界液相色谱法(SFC)进行分离，使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(二氧化碳/乙醇/二乙胺)，得到该物质的两个对映异构体，均为无色油状物。其中保留时间较短的第一峰为S构型(0.63克，化合物203-1-1)，保留时间较长的第二峰为R构型(0.65克，化合物203-1-2)。(203-2)合成(S)_2_氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁醇盐酸盐化合物(化合物203-2)将化合物203_1-1(0.63克)溶解于甲醇(s毫升)和二氯甲烷(IO毫升)组成的混合溶剂，然后加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，将该混合物置于室温下搅动15分钟，通过过滤收集沉淀物，然后对收集的沉淀物进行干燥，得到目的产物(665毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.73-1.83(2H，m)，1.99—2.06(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.39-3.43(1H，m)，3.45—3.50(1H，m)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.53(1H，t，J=5.1Hz)，7.16-7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.47-7.49(2H，m)，7.54(1H，d，J=8.5Hz)，7.95(3H，brs).实施例204(R)-2氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2_甲基丁醇盐酸盐化合物(204-1)合成(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁醇盐酸盐化合物(化合物204-1)NH2HCI将化合物203-1_2(0.65克)溶解于甲醇(s毫升)和二氯甲烷(io毫升)组成的混合溶剂，然后加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，将该混合物置于室温下搅NH2HCI279动30分钟。通过过滤收集沉淀物，然后对收集的沉淀物进行干燥，得到目的产物(695毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:450[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.70-1.84(2H，m)，1.99—2.06(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.38-3.43(1H，m)，3.45—3.50(1H，m)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.52(1H，t，J=5.1Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.3Hz)，7.48-7.49(2H，m)，7.54(1H，d，J=8.3Hz)，7.92(3H，brs).实施例2052-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(205-1)合成(3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基卜l-乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物205-1)将化合物30-4(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(394毫克)和化合物38-3(305毫克)，将该混合物置于7(TC搅动2个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用水和饱和食盐水洗涤，然后置于无水硫酸镁上干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(660毫克)，为浅黄色油状物质。力-腿(CDCl3)S(卯m):0.89(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.69-1.75(1H，m)，1.76—1.83(1H，m)，1.93—1.98(2H，m)，2.04—2.12(2H，m)，2.53—2.58(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.7Hz)，3.63(1H，d，J=9.7Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.61(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.83(1H，d，J=8.5Hz)，7.03(1H，dd，J=8.2，1.9Hz)，7.26-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J=8.OHz)，7.38(1H，d，J=1.9Hz).(205-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(化合物205-2)将化合物205-1(660毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。将该反应混合物进行浓縮，然后将得到的残留物用乙醚进行洗涤，即可获得目的产物(480毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:464[M+HH-画R(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.99—2.06(2H，m)，2.56—2.62(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.48(1H，brs)，7.15—7.21(2H，m)，7.45—7.49(3H，m)，7.54(1H，d，J=8.3Hz)，7.91(3H，brs).实施例206(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(206-1)合成(R)-[l-乙基-3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯和(S)-[l-乙基-3-(4-氟甲基苯基)-l-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯-3-三[化学式628]-OCH3广OHCF3(化合物206-1-1)(化合物206-1-2)采用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(己烷/异丙醇)，对化合物30-4(10克)通过HPLC进行分离，得到该物质的两个对映异构体，均为白色粉末状物质。其中保留时间较短的第一峰为R构型(4.5，化合物206-1-1)，保留时间较长的第二峰为S构型(4.4克，化合物206-1-2)。(206-2)合成(R)-(3-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1_乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物206-2)[化学式629]将化合物206-1-1(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入碳酸钾(394毫克)和化合物38-3(305毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1.5小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(640毫克)，为浅黄色油状物质。力-腿(CDCl3)S(卯m):0.89(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.75(1H，m)，1.76—1.83(1H，m)，1.94—1.98(2H，m)，2.04—2.11(2H，m)，2.53-2.58(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.8Hz)，3.64(1H，d，J=9.8Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.62(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.26—7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J=8.1Hz)，7.38(1H，d，J=1.9Hz).(206-3)合成(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(化合物206-3)[化学式630]H3C.将化合物206-2(640毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用乙醚进行洗涤，即可获得目的产物(480毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:464[M+HH-画R(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.99—2.06(2H，m)，2.56—2.62(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，281brs)，4.04(2H，t，J=6.1Hz)，5.50(1H，brs)，7.16—7.22(2H，m)，7.45—7.49(3H，m)，7.54(1H，d，J=8.0Hz)，7.95(3H，brs).实施例207(S)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(207-1)合成(S)-(3-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1-乙基-1_(甲氧基甲氧基)甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物207-1)将化合物206-1-2(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入碳酸钾(394毫克)和化合物38-3(305毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(710毫克)，为浅黄色油状物质。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.75(1H，m)，1.76—1.83(1H，m)，1.93—1.98(2H，m)，2.04—2.12(2H，m)，2.53-2.58(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.8Hz)，3.64(1H，d，J=9.8Hz)，3.97(2H，t，J=5.8Hz)，4.62(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.4Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.26—7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J=8.OHz)，7.38(1H，d，J=1.9Hz).(207-2)合成(S)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇盐酸盐化合物(化合物207-2)将化合物207-1(710毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用乙醚进行洗涤，即可获得目的产物(460毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:464[M+HH-画R(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.67(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.99—2.06(2H，m)，2.57—2.62(2H，m)，2.75(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.50(1H，brs)，7.16—7.21(2H，m)，7.45—7.49(3H，m)，7.54(1H，d，J=8.OHz)，7.91(3H，brs).实施例2082-氨基-2-(2-{3-氰基-4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(208-1)合成5-溴-2-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基氰(化合物208-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage283</formula>[1560]将化合物15-1(1.30克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)，然后在室温下加入氢化钠(60%，1.04克)。经过搅动30分钟后，然后加入5-溴-2-氟苯腈(1.00克)，将该混合物置于5(TC搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(1.04克)，为黄色油状物质。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):2.12-2.20(2H，m)，2.32(3H，s)，2.79-2.85(2H，m)，4.01-4.07(2H，m)，6.79(1H，d，J=9.1Hz)，6.96—7.04(3H，m)，7.15—7.20(1H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.56(1H，brs)(208-2)合成[5-(2-{3_氰基+[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物208-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage283</formula>[1562]把化合物208-1(1.04克)，(5-乙炔基_2，2_二甲基_1，3_二氧六环_5_基)氨基甲酸叔丁酯(0.885克)、2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(0.093克)、双(乙腈)氯化钯(II)(0.017克)、碳酸铯(2.67克)进行混合，然后加入到乙腈中(30毫升)，置于9(TC搅动7个小时。在反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，并且置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压环境下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到[5-(2-{3-氰基-4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基}乙炔基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体状物质。将该固体溶解于乙酸乙酯(IO毫升)，然后加入10%钯炭(含大约50%水，0.140克)，将该混合物在氢气氛中置于室温下搅动3个小时。将溶液进行过滤后，然后将过滤液进行浓縮，即可得到目的产品(0.360克)，为黄色油状物质ZH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47(9H，s)，1.92—1.96(2H，m)，2.11—2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.48-2.54(2H，m)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，3.63—3.70(2H，m)，3.85—3.91(2H，m)，4.13(2H，t，J=7.lHz)，5.00(1H，brs)，6.81(1H，d，J=8.6Hz)，7.00-7.03(3H，m)，7.17(1H，t，J=7.5Hz)，7.30(1H，dd，J=8.6，2.2Hz)，7.36(1H，d，J=2.2Hz)(208-3)合成2-氨基-2-(2-{3-氰基-4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(化合物208-3)[化学式635]NH2HCI将化合物208-2(0.360克)溶解于四氢呋喃(4毫升)和水(1毫升)组成的混283合溶剂中，然后加入三氟乙酸(l毫升)，将该混合物置于室温下搅动4个小时。在反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压情况下溶剂得到蒸发，获得黄色油状物。将得到的黄色油状物溶解于二氯甲烷(5毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，5毫升)，将混合液置于室温下搅动3个小时。将反应混合液进行浓縮，获得的残留物用乙醚进行洗涤，得到一种白色粉末。将该白色粉末用HPLC进行纯化，通过加入氯化氢的乙醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，将获得的残留物转化为盐酸盐化合物，并且通过过滤收集沉淀物，干燥后得到目的产物(110毫克)，为浅褐色粉末状物质。MS(ESI)m/z:369[M+H]力-画R(DMS0_d6)S(ppm):1.73-1.78(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.26(3H，s)，2.55-2.60(2H，m)，2.72(2H，t，J=7.5Hz)，3.51(4H，d，J=4.6Hz)，4.08(2H，t，J=6.2Hz)，5.41(2H，t，J=4.8Hz)，6.99—7.04(3H，m)，7.14—7.19(2H，m)，7.49(1H，dd，J=8.6，1.7Hz)，7.57(1H，d，J=1.7Hz)，7.81(3H，brs).实施例209磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2_甲基丁基)酯(加g-i)合成[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-3_{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(化合物209-1)将化合物202-2(350毫克)溶解于甲醇(20毫升)，然后加入三乙胺(0.303毫升)和二叔丁基二碳酸酯(314毫克)，将混合液置于室温下搅动25个小时。然后，在反应混合液中再次加入二叔丁基二碳酸酯(150毫克)，将混合物置于室温下搅动3个小时。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行洗涤，并且置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压环境下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物(520毫克)，为无色油状物。将该无色油状物溶解于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂，然后加入lH-四唑(IOI毫克)和二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.431毫升)，将该混合液置于室温下搅动1.5小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.432毫升)，然后将混合液置于室温下搅动30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液到反应后的混合液中，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将有机层置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压状态下得到蒸发。将得到的残留物用硅胶柱层析法进行纯化，然后得到目的产物(610毫克)，为无色油状物质。工H-NMR(CD30D)S(ppm):1.30(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，1.71—1.74(1H，m)，2.01-2.11(3H，m)，2.59—2.64(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.95—4.00(1H，m)，4.01(2H，t，J=5.9Hz)，4.08—4.12(1H，m)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，dd，J=8.5，2.0Hz)，7.36-7.41(4H，m).(209-2)合成磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3氟甲基苯基2-甲基丁基)酯(化合物209-2)OH,HO十O门丄[化学式637]将化合物209-1(610毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。在减压状态下溶剂得到浓縮，然后将甲醇(3毫升)，乙醚(3毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。通过过滤收集沉淀出的粉末，并且用乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(55毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:530[M+H]^-NMlUCDsOD)S(ppm):1.34(3H，s)，1.82-1.91(1H，m)，1.96—2.01(1H，m)，2.03—2.12(2H，m)，2.63—2.75(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.85(1H，dd，J=5.3，11.4Hz)，3.94(1H，dd，J=5.9，11.4Hz)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，7.05(1H，d，J=8.4Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.36(1H，d，J=1.9Hz)，7.39-7.45(2H，m)，7.48(1H，d，J=1.6Hz).实施例210磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(210-1)合成[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-1-乙基丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物210-1)将化合物205-2(340毫克)溶解于甲醇(20毫升)，然后加入三乙胺(0.287毫升)和二叔丁基二碳酸酯(297毫克)，将该混合物置于室温下搅动24个小时。然后，在反应混合液中加入二叔丁基二碳酸酯(150毫克)，将该混合物置于室温下搅动5个小时。然后在反应混合液中加入水，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机层用饱和食盐水洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压条件下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，从而获得一种具有保护性胺的无色油状化合物(450毫克)。将该无色油状物溶于由二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂中。然后在该溶液中加入1H-四唑(95毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.407毫升)，置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.408毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，并用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将有机层置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压条件下得到蒸发。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(560毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):0.91(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.50(9H，s)，1.51(9H，s)，1.65-1.83(3H，m)，1.90—2.00(1H，m)，2.04—2.11(2H，m)，2.57(2H，t，J=8.5Hz)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.05—4.14(2H，m)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.36—7.38(2H，m)，7.39—7.41(2H，m).(210—2)合成磷酸单(2-氨基_4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(化合物210-2)将化合物210-1(560毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。溶剂在减压状态下得到浓縮，然后甲醇(3毫升)，乙醚(3毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入获得的残留物中。沉淀的粉末通过过滤进行收集，然后用乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(15毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:544[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72-2.01(4H，m)，2.02—2.12(2H，m)，2.57—2.74(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.88-3.96(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，dd，J=8.0，1.7Hz)，7.36(1H，d，J=1.7Hz)，7.40(1H，d，J=8.OHz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例211(R)-磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(211-1)合成(R)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1-乙基丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物211-1)将化合物206-3(360毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.303毫升)和二叔丁基二碳酸酯(314毫克)，将混合液置于室温下搅动20个小时。在该反应物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并且置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压环境下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的无色油状化合物(290毫克)。将这种无色油状物溶解于由二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂中，然后加入lH-四唑(72毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.308毫升)，将该混合液置于室温下搅动2个小时。将反应后溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.306毫升)，将该混合液置于室温下搅动20分钟。在反应后的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用三氯甲烷对该混合溶液进行萃取。将分离到的有机层置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压[化学式639]状态下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(420毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):0.91(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.51(9H，s)，1.52(9H，s)，1.65-1.83(3H，m)，1.90—2.00(1H，m)，2.04—2.11(2H，m)，2.57(2H，t，J=8.6Hz)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，4.05—4.13(2H，m)，7.02(lHd，J=8.4Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.35—7.38(2H，m)，7.39—7.41(2H，m).(211—2)合成(R)-磷酸单(2-氨基_4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(化合物211-2)将化合物211-1(420毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将混合液置于室温下搅动3个小时。溶剂在减压条件下得到浓縮，在获得的残留物中加入异丙醇(3毫升)和水(2毫升)。通过过滤收集沉淀的粉末，并且用水进行洗涤，得到目的产物(12毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:543[M+HH-画R(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72-2.01(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.57—2.74(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.89—3.96(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，dd，J=8.1，1.7Hz)，7.36(1H，d，J=1.7Hz)，7.40(1H，d，J=8.1Hz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).[1580]实施例212(S)-磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(212-1)合成(S)-[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基_3-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-1-乙基丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物212-1)将化合物207-2(330毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.278毫升)和二叔丁基二碳酸酯(288毫克)，并且将混合液置于室温下搅动28个小时。将反应后的溶液中加入水，并且用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机层通过饱和食盐水进行洗涤，并且置于无水硫酸镁上进行干燥。溶剂在减压环境下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种无色油状的具有保护性胺的化合物(110毫克)。将得到的无色油状物溶于由二氯甲烷(3毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶液。在上述混合溶液中加入1H-四唑(27毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.114毫升)，然后将混合液置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.114毫升)，将该混合物置于室温下搅动30分钟。在反应后的[化学式641]H3CNH2溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷碓该混合物进行萃取。将分离到的有机层置于无水硫酸镁上进行干燥，溶剂在减压状态下得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(240毫克)，为无色油状物。力-NMR(CD30D)S(卯m):0.91(3H，t，J=7.3Hz)，1.45(9H，s)，1.50(9H，s)，1.51(9H，s)，1.65—1.83(3H，m)，1.92—2.00(1H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.57(2H，t，J=8.5Hz)，2.81(2H，t，J=7.5Hz)，4.01(2H，t，J=5.8Hz)，4.05-4.14(2H，m)，7.02(1H，d，J=8.4Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.39-7.41(2H，m)(212-2)合成(S)-磷酸单(2-氨基-4-{4-[3_(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)酯(化合物212-2)将化合物212-1(240毫克)溶解于二氯甲烷(4毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后在获得的残留物中加入甲醇(3毫升)和异丙醇(3毫升)。通过过滤收集沉淀的粉末，然后用异丙醇对收集的粉末进行洗涤，得到的目标产物(75毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:543[M+HrH-NMR(CD30D)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.4Hz)，1.71-2.01(4H，m)，2.02—2.12(2H，m)，2.57—2.74(2H，m)，2.82(2H，t，J=7.5Hz)，3.88-3.97(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.13(1H，dd，J=8.0，1.3Hz)，7.36(1H，d，J=1.3Hz)，7.40(1H，d，J=8.OHz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例2132-氨基-2-甲基_4-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(213-1)合成(l-(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物213-1)将化合物27-4(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(406毫克)和化合物52-3(334毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得的目的产物(640毫克)，为黄色油状物质。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.96(1H，m)，2.02—2.20(3H，m)，2.58(2H，t，J=8.5Hz)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.48(1H，d，J=9.5Hz)，3.65(1H，d，J=9.5Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，NH24.65(2H，s)，4.73(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.11—7.15(2H，m)，7.20—7.23(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz).(213-2)合成2-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物213-2)将化合物213-1(640毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用二异丙醚进行洗涤，即可获得目的产物(440毫克)，为淡红色粉末状物质。MS(ESI)m/z:466[M+HH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.70—1.84(2H，m)，1.98—2.07(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.6Hz)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.37—3.50(2H，m)，4.05(2H，t，J=6.OHz)，5.54(1H，t，J=5.OHz)，7.17(1H，d，J=8.5Hz)，7.27—7.34(4H，m)，7.45(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(1H，brs)，7.88(3H，brs).实施例2142-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(214-1)合成(l-(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物214-1)将化合物27-4(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(406毫克)和化合物58-3(334毫克)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(670毫克)，为浅黄色油状物质。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.34(3H，s)，1.45(9H，s)，1.88-1.95(1H，m)，2.03-2.19(3H，m)，2.58(2H，t，J=8.6Hz)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.47(1H，d，J=9.5Hz)，3.65(1H，d，J=9.5Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.65(2H，s)，4.73(1H，brs)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.03—7.06(2H，m)，7.13(1H，d，J=7.7Hz)，7.26-7.32(2H，m)，7.38(1H，d，J=1.6Hz)(214-2)合成2_氨基-2_甲基-4-{4_[3_(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物214-2)[1594]将化合物214-1(670毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用二异丙醚进行洗涤，即可获得目的产物(430毫克)，为淡红色粉末状物质。MS(ESI)m/z:466[M+H]力-画R(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，s)，1.70-1.84(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.62(2H，t，J=8.7Hz)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.41(1H，dd，J=5.2，11.4Hz)，3.48(1H，dd，J=4.8，11.4Hz)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.54(1H，t，J=5.1Hz)，7.15—7.20(3H，m)，7.25(1H，d，J=7.6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.49(1H，d，J=1.5Hz).实施例215磷酸单(2-氨基-2_甲基_4-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(215-1)合成[l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-甲基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物215-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage290</formula>将化合物213-2(320毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.269毫升)和二叔丁基二碳酸酯(279毫克)，将该混合物置于室温下搅动22个小时。在该反应混合物中再次加入二叔丁基二碳酸酯(242毫克)，将该混合物置于室温下搅动16个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为浅黄色油状物(320毫克)。将该浅黄色油状物(320毫克)溶解于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。然后，在该溶液中加入1H-四唑(79毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.338毫升)，将该混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.342毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(440毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.30(3H，s)，1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，1.62—1.78(1H，m)，2.07—2.12(3H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，3.97(1H，dd，J=9.8，4.6Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.11(1H，dd，J=9.8，4.6Hz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.17(2H，d，J=8.2Hz)，7.27-7.31(2H，m)，7.37(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，d，J=1.6Hz)(215-2)合成磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物215-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage291</formula>[1598][化学式649]将化合物215-1(440毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，在残留物中加入甲醇(IO毫升)。经过过滤收集沉淀的粉末，用异丙醇对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(55毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:546[M+HrH-画R(CD30D)S(ppm):1.38(3H，s)，1.82-1.91(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.08-2.13(2H，m)，2.60—2.78(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.85(1H，dd，J=5.2，11.3Hz)，3.94(1H，dd，J=5.8，11.3Hz)，4.03(2H，t，J=5.9Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.12(2H，d，J=8.2Hz)，7.29(2H，d，J=8.5Hz)，7.43(1H，dd，J=8.5，1.7Hz)，7.48(1H，d，J=1.7Hz).实施例216磷酸单(2-氨基-2_甲基-4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(2ie-i)合成(i-(二苯基)磷酰基氧甲基-i-甲基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸节酯(化合物216-1)将化合物214-2(470毫克)与乙酸乙酯(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)、苄氧羰基氯(0.182毫升)进行混合，成为分两层的状态，置于室温下搅动16个小时。再次在反应混合物中加入苄氧羰基氯(0.182毫升)，置于室温下搅动3个小时。静置后分为乙酸乙酯层与水相层，将乙酸乙酯层与水相层分开，剩余的水相层用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层进行混合，用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(350毫克)。将该无色油状物(350毫克)溶解于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。然后在该溶液中加入lH-四唑(82毫克)和二苯基二异丙基亚磷酰胺(0.393毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入间氯过氧苯甲酸(含25%水，288毫克)，该混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合溶液进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，即可得到目的产物(400毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(ppm):1.26(3H，s)，1.58-1.65(1H，m)，2.04-2.12(3H，m)，2.48-2.59(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.01—4.05(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，5.00—5.05(6H，m)，6.96(1H，d，J=8.5Hz)，7.07—7.10(2H，m)，7.19-7.39(19H，m).(216-2)合成磷酸单(2_氨基-2_甲基-4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物2！6-2)将化合物216-1(400毫克)溶解于甲醇(IO毫升)，然后加入10%钯炭(200毫克)，并且将反应容器用氢进行净化。将该混合物置于室温下搅动3.5小时后，向反应容器吹入氮气，将反应混合物进行过滤。将滤出液进行浓縮，然后在残留物中加入异丙醇(5毫升)和水(IO毫升)。通过过滤收集沉淀的粉末，用水对收集的粉末进行洗涤后，即可得到目的产物(303毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:546[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.38(3H，s)，1.82-1.91(1H，m)，1.97—2.05(1H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.60—2.78(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.88(1H，dd，J=5.2，11.2Hz)，3.94(1H，dd，J=5.8，11.2Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，7.02(1H，d，J=8.6Hz)，7.05—7.11(2H，m)，7.20(1H，d，J=7.8Hz)，7.36(1H，t，J=7.8Hz)，7.43(1H，dd，J=8.6，1.5Hz)，7.48(1H，brs).实施例2172-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(217-1)合成(l-乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物217-1)将化合物30-4(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(358毫克)和化合物52-3(292毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，即可得到的目的产物(640毫克)，为黄色油状物质。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.84(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.53-2.58(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.8Hz)，3.64(1H，d，J=9.8Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.62(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.6Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.21(2H，d，J=8.6Hz)，7.26—7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J=1.5Hz).(217-2)合成2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物217-2)将化合物217-1(640毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。将该反应混合物进行浓縮，将得到的残留物用二异丙醚进行洗涤，得到白色粉末。将白色粉末通过HPLC进行纯化，然后加入氯化氢的醚溶液(l摩尔/升，15毫升)，使获得的白色粉末转化为盐酸盐化合物。通过过滤收集沉淀物，然后进行干燥，即可得到目的产物(370毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:480[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.60-1.68(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.60(2H，t，J=8.6Hz)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.48(2H，brs)，4.05(2H，t，J=6.OHz)，5.50(1H，t，J=4.7Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.47(1H，d，J=8.6Hz)，7.49(1H，brs)，7.94(3H，brs).[1610]实施例218(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(218-1)合成(R)-(l-乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物218-1)将化合物206-1-1(300毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入碳酸钾(268毫克)和化合物52-3(221毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(450毫克)，为浅黄色油状物质。^-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.69-1.84(2H，m)，1.92—1.98(2H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.53—2.58(2H，m)，2.84(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.57(1H，d，J=9.8Hz)，3.64(1H，d，J=9.8Hz)，3.98(2H，t，J=5.8Hz)，4.62(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.11—7.15(2H，m)，7.21(2H，d，J=8.5Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz)(218-2)合成(R)-2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物218-2)[1613][化学式655]将化合物218-1(450毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，得到的残留物用二异丙醚进行洗涤，得到目的产物(310毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:480[M+HrH-画R(DMS0-d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.4Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.78(2H，t，J=7.5Hz)，3.46(2H，brs)，4.05(2H，t，J=6.OHz)，5.50(1H，t，J=4.9Hz)，7.17(1H，d，J=8.6Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.46(1H，d，J=8.6Hz)，7.49(1H，brs)，7.90(3H，brs).实施例2192-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(219-1)合成(l-乙基-l-(家有女估计甲氧基)甲基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物219-1)将化合物30-4(400毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，然后加入碳酸钾(358毫克)和化合物58-3(292毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到的目的产物(640毫克)，为黄色油状物质。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，1.92—1.98(2H，m)，2.07—2.15(2H，m)，2.53—2.58(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.58(1H，d，J=9.7Hz)，3.64(1H，d，J=9.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.61(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.02—7.05(2H，m)，7.13(1H，d，J=7.7Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz).(219—2)合成2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物219-2)[1617]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage294</formula>[1618]将化合物219-1(640毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，得到的残留物用乙醚进行洗涤，得到目的产物(430毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:480[M+H]^-NMR(DMS0_d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58—1.68(2H，m)，1.71—1.79(2H，m)，2.01—2.08(2H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.04(2H，t，J=6.0Hz)，5.50(IH，brs)，7.15—7.18(3H，m)，7.25(1H，d，J=7.6Hz)，7.40—7.50(3H，m)，7.93(3H，brs).实施例220(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(220-1)合成(R)-(l-乙基-l-(甲氧基甲氧基)甲基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物220-1)将化合物206-1-1(300毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)，然后加入碳酸钾(268毫克)和化合物58-3(221毫克)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得的目的产物(450毫克)，为无色油状物质。'H-NMR(CDCl3)S(卯m):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.83(2H，m)，1.92—1.98(2H，m)，2.07—2.15(2H，m)，2.53—2.58(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.40(3H，s)，3.58(1H，d，J=9.7Hz)，3.64(1H，d，J=9.7Hz)，3.98(2H，t，J=5.9Hz)，4.61(1H，brs)，4.64(2H，s)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.02—7.05(2H，m)，7.13(1H，d，J=7.8Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz)(220-2)合成(R)-2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇盐酸盐化合物(化合物220-2)将化合物220-1(450毫克)溶解于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将该反应混合物进行浓縮，得到的残留物用乙醚进行洗涤，得到目的产物(350毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:480[M+H]^-NMR(DMS0_d6)S(ppm):0.90(3H，t，J=7.5Hz)，1.58—1.68(2H，m)，1.71—1.79(2H，m)，2.01—2.08(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.80(2H，t，J=7.5Hz)，3.47(2H，brs)，4.04(2H，t，J=6.OHz)，5.49(1H，t，J=4.8Hz)，7.15—7.18(3H，m)，7.25(1H，d，J=7.6Hz)，7.40—7.49(3H，m)，7.91(3H，brs).实施例221磷酸单(2-氨基-2_乙基_4-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(221-1)合成(l-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage296</formula>将化合物217-2(290毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入三乙胺(0.237毫升)和二叔丁基二碳酸酯(244毫克)，将该混合物置于室温下搅动21个小时。在该反应混合物中再次加入二叔丁基二碳酸酯(122毫克)，该混合物置于室温下搅动18个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将分离到的有机相用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(290毫克)。将该无色油状物(290毫克)溶解于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。在该溶液中加入1H-四唑(70毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.299毫升)，将混合物置于室温下搅动2个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.300毫升)，将混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(370毫克)，为无色油状物质。W-NMRO^OD)S(ppm):0.91(3H，t，J=7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.50(9H，s)，1.51(9H，s)，1.65—1.83(3H，m)，1.87—2.01(1H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.60(2H，t，J=8.5Hz)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，4.02(2H，t，J=5.9Hz)，4.05-4.15(2H，m)，7.01(1H，d，J=8.6Hz)，7.17(2H，d，J=8.2Hz)，7.29(2H，d，J=8.6Hz)，7.36(1H，d，J=8.6Hz)，7.40(1H，brs)(221-2)合成磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物221-2)将化合物221-1(370毫克)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，3毫升)，将该混合物置于室温下搅动3.5小时。在减压状态下，溶剂得到浓縮，然后将甲醇(3毫升)、乙醚(3毫升)和环氧丙烯(5毫升)加入到获得的残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用乙酸乙酯和乙醚对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(47毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:560[M+H]^-NMlUCDsOD)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72-2.01(4H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.57—2.75(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.5Hz)，3.89-3.97(2H，m)，4.03(2H，t，J=5.8Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.17(2H，d，J=8.2Hz)，7.29(2H，d，J=8.5Hz)，7.44(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).OCF3[化学式661]296[1629]实施例222(R)-磷酸单(2_氨基_2_乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(222-1)合成(R)-(l-(二苯基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸节酯(化合物222-1)将化合物218-2(260毫克)、乙酸乙酯(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)和苄氧羰基氯(0.098毫升)进行混合，成为分两层的状态，置于室温搅动16个小时。再次在反应混合物中加入苄氧羰基氯(0.182毫升)，在室温下搅动20个小时。静置后，该混合溶液分为乙酸乙酯层与水相层，将乙酸乙酯层与水相层分开，剩余的水相层用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层混合，用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(160毫克)。将该无色油状物(160毫克)溶解于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。然后，在该溶液中加入lH-四唑(37毫克)和二苯基二异丙基亚磷酰胺(0.194毫升)，将混合物于室温下搅动3个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入间氯过氧苯甲酸(含25%水，96毫克)，该混合物置于室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合溶液进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(270毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):0.85(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.78(3H，m)，1.85—1.98(1H，m)，2.05—2.12(2H，m)，2.44—2.51(2H，m)，2.85(2H，t，J=7.5Hz)，4.00(2H，t，J=5.9Hz)，4.15—4.24(2H，m)，5.02—5.05(6H，m)，6.95(1H，d，J=8.5Hz)，7.16(2H，d，J=8.3Hz)，7.23-7.41(19H，m)(222-2)合成(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物222-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage297</formula>将化合物222-1(270毫克)溶解于甲醇(IO毫升)，然后加入10%钯炭(150毫克)，并且将反应容器用氢净化。将该混合物置于室温下搅动6.5小时后，将反应容器用氮净化，将反应混合物进行过滤。将滤出液进行浓縮，然后在残留物中加入乙醇(3毫升)和水(IO毫升)。通过过滤收集沉淀的粉末，用水对收集的粉末进行洗涤后，得到目的产物(110毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:560[M+HrH-NMR(CD30D)S(卯m):1.03(3H，t，J=7.3Hz)，1.72-2.01(4H，m)，2.02—2.13(2H，m)，2.57—2.75(2H，m)，2.86(2H，t，J=7.3Hz)，3.92(2H，brs)，4.03(2H，t，J=5.5Hz)，7.05(1H，d，J=8.5Hz)，7.16(2H，d，J=8.5Hz)，7.29(2H，d，J=8.2Hz)，7.43(1H，d，J=8.2Hz)，7.47(1H，brs).实施例223磷酸单(2-氨基-2_乙基_4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(223-1)合成(l-(二苯基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸节酯(化合物223-1)将化合物219-2(450毫克)、乙酸乙酯(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)和苄氧羰基氯(0.168毫升)进行混合，成为分两层的状态，置于室温下搅动16个小时。再次在反应混合物中加入苄氧羰基氯(0.182毫升)，在室温下搅动23小时。静置后盖混合溶液分为乙酸乙酯层与水相层，将乙酸乙酯层与水相层分开，剩余的水相层用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层进行混合，然后用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(360毫克)。将该无色油状物(360毫克)溶解于混合溶剂，包括二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)。然后，在该溶液中加入lH-四唑(63毫克)和二苯基二异丙基亚磷酰胺(0.397毫升)，将该混合物置于室温下搅动3个小时。将反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入间氯过氧苯甲酸(含25%水，217毫克)，该混合物置于室温下搅动30分钟。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用三氯甲烷对该混合溶液进行萃取。将分离到的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目的产物(640毫克)，为无色油状物质。力-NMR(CD30D)S(卯m):0.85(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.75(3H，m)，1.87—1.96(1H，m)，2.05—2.12(2H，m)，2.45—2.50(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.99(2H，t，J=5.8Hz)，4.14—4.26(2H，m)，4.99—5.02(6H，m)，6.95(1H，d，J=8.6Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.19-7.38(19H，m)(223-2)合成磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物223-2)[化学式朋4]OCF3298[1637][化学式665]。CF3将化合物223-1(640毫克)溶解于甲醇(10毫升)，然后加入10%钯炭(300毫克)，并且将反应容器用氢进行净化。将该混合物置于室温下搅动5个小时后，将反应容器用氮进行净化，将反应混合物进行过滤。然后将滤出液进行浓縮，在残留物中加入乙醇(5毫升)和水(IO毫升)。通过过滤收集析出沉淀的粉末，用水对收集的粉末进行洗涤后，得到目的产物(310毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:560[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72—2.02(4H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.57—2.75(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.97(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，7.04(1H，d，J=8.6Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.21(1H，d，J=7.8Hz)，7.36(1H，t，J=7.8Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，brs).实施例224(R)-磷酸单(2-氨基_2_乙基-4-{4-[3-(3_三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}丁基)酯(224-1)合成(R)-(l-(二苯基)磷酰基氧甲基-l-乙基-3-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丙基)氨基甲酸节酯(化合物224-1)将化合物220-2(280毫克)、乙酸乙酯(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)和苄氧羰基氯(0.106毫升)进行混合，在室温下搅动18个小时，使该混合物达到分为两层的状态。在反应混合物中再次加入苄氧羰基氯(0.050毫升)，将该混合物在室温下搅动2个小时。将乙酸乙酯层与水相层进行分离，剩余的水相层再用乙酸乙酯进行萃取。将原来分离出的乙酸乙酯层和通过萃取得到的乙酸乙酯层进行混合，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到一种具有保护性胺的化合物，为无色油状物(340毫克)。将该无色油状物(340毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(2毫升)组成的混合溶剂。在该溶液中加入lH-四唑(76毫克)和二苯基二异丙基亚磷酰胺(0.403毫升)，将该混合物置于室温下搅动2.5个小时。将该反应溶液置于冰上进行冷却，然后加入间氯过氧苯甲酸(含有25%的水，200毫克)，将该混合物在室温下搅动30分钟。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷对该混合物进行萃取。将获得的有机相置于无水硫酸镁上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到的目[化学式666]的产物(390毫克)，为无色油状物质。W-NMRO^OD)S(ppm):0.85(3H，t，J=7.5Hz)，1.58-1.75(3H，m)，1.87—1.96(1H，m)，2.05—2.12(2H，m)，2.45—2.50(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.99(2H，t，J=5.9Hz)，4.14—4.26(2H，m)，4.99—5.02(6H，m)，6.94(1H，d，J=8.5Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.19-7.38(19H，m).(224-2)合成(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁基)酯(化合物224-2)oh[化学式667]h3c''丫vv、cf3nh2将化合物224-1(390毫克)溶解于甲醇(IO毫升)，然后加入10%钯炭(200毫克)，并且将反应容器用氢进行净化。将该混合物置于室温下搅动18个小时后，将反应容器用氮进行净化，然后将反应混合物进行过滤。将滤出液进行浓縮，在获得的残留物中加入乙醇(3毫升)和水(IO毫升)。通过过滤收集析出沉淀的粉末，用水对收集的粉末进行洗涤后，得到目的产物(205毫克)，为白色固体状物质。MS(ESI)m/z:560[M+H]^-NMRO^OD)S(ppm):1.03(3H，t，J=7.5Hz)，1.72—2.02(4H，m)，2.06—2.13(2H，m)，2.57—2.75(2H，m)，2.87(2H，t，J=7.5Hz)，3.88—3.97(2H，m)，4.02(2H，t，J=5.8Hz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.20(1H，d，J=7.8Hz)，7.36(1H，t，J=7.8Hz)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.47(1H，brs).实施例2252-氨基_2_(2-{4_[3-(3，4_二氯苯基)_2_丙炔氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(225-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔氧基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(化合物225-1)[化学式668]h〇honh2hci将三苯基膦(525毫克)溶解于THF(3.5毫升)，在冰冷却状态下加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%的甲苯溶液，1.05毫升)和化合物38-1(402毫克)，然后将该混合物在室温下搅动1.5个小时。加入参考例化合物2-6(420毫克)，然后将该混合物置于室温下搅动一天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，将获得的残余物用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)进行初步纯化。将获得的无色油状物溶于2M氯化氢乙醇溶液(5毫升)，然后将该混合物置于5(TC搅动3.5小时。将反应混合物进行浓縮，将获得的残留物用HPLC进行纯化，对获得的残留物，通过加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，2毫升)，使获得的残留物转化为盐酸盐化合物，然后通过过滤收集沉淀物，经过干燥后，得到目的产物(15毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:462[M+HyH-NMR(DMS0-d6)d(ppm):1.74-1.79(2H，m)，2.59—2.64(2H，m)，3.51(4H，d，J=5.0Hz)，5.21(2H，s)，5.39(2H，t，J=3005.0Hz)，7.37(1H，d，J=9.2Hz)，7.43(1H，dd，J=8.1，1.6Hz)，7.50—7.51(2H，m)，7.67(1H，d，J=8.3Hz)，7.74(1H，d，J=1.6Hz)，7.67(3H，brs).实施例2262-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丁氧基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷_1，3-二醇盐酸盐化合物(226-1)合成(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物226-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage301</formula>将三苯基膦(525毫克)溶于THF(3.5毫升)，在冰冷却状态下加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%的甲苯溶液，1.05毫升)和3-苯基-l-丁醇(0.24毫升)，然后将该混合物置于室温下搅动30分钟。加入参考例化合物2-6(420毫克)，然后将该混合物在室温下搅动l天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，将获得的残留物用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)进行纯化，得到目的产物(425毫克)，为白色粉末状物质。力-NMR(DMS0-d6)d(卯m):1.25(3H，d，J=7.0Hz)，1.31(3H，s)，1.32(3H，s)，1.39(9H，s)，1.89-2.06(4H，m)，2.43—2.47(2H，m)，2.94—2.99(1H，m)，3.65(2H，d，J=11.7Hz)，3.79-3.88(3H，m)，3.96—4.01(1H，m)，6.64(1H，brs)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.28(2H，t，J=7.4Hz)，7.33(1H，d，J=8.6Hz)，7.37(1H，s).(226—2)合成2-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丁氧基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐化合物(化合物226-2)[化学式670]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage301</formula>将化合物226-1(425毫克)溶于2M的氯化氢的乙醇溶液(5毫升)，然后将该混合物在5(TC搅动4个小时。将该反应混合物进行浓縮，获得的残留物用乙酸乙酯进行洗涤，得到目的产物(120毫克)，为一种白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:412[M+H]力-NMR(DMSO-cgd(ppm):1.25(3H，d，J=7.OHz)，1.73—1.77(2H，m)，1.91—2.07(2H，m)，2.57—2.62(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.51(4H，d，J=5.2Hz)，3.80—3.85(1H，m)，3.97—4.02(1H，m)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.07(1H，d，J=8.6Hz)，7.16—7.22(3H，m)，7.27—7.31(2H，m)，7.40(1H，dd，J=8.6，1.6Hz)，7.46(1H，d，J=1.8Hz)，7.85(3H，brs).实施例2272-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丙硫基)-3_三氟甲基苯基]乙基}丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(227-1)合成{2，2-二甲基-5-[2-(4-三氟甲基磺酰氧-3-三氟甲基苯基)乙基]_1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯(化合物227-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage302</formula>向将参考例化合物2-6(2.00克)溶于二氯甲烷(30毫升)的溶液中加入吡啶(1.85毫升)，将三氟甲基磺酸酐(0.963毫升)溶解于二氯甲烷(5毫升)，在冰冷却状态下，将该溶液逐滴加入上述溶液中，然后将该混合物在冰冷却状态下搅动5个小时。此外，将三氟甲磺酸(0.482毫升)溶解于二氯甲烷(3毫升)，然后在冰冷却状态下逐滴加入，将该混合物在冰冷却状态下搅动2个小时。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目的产物(2.46克)，为一种浅黄色固体状物质。丄H-画R(CDCl3)S(卯m):1.44(3H，s)，1.45(3H，s)，1.47(9H，s)，1.91-2.04(2H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.72(2H，d，J=11.7Hz)，3.89(2H，d，J=11.7Hz)，5.04(1H，brs)，7.39(1H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，dd，J=8.6，1.7Hz)，7.55(1H，d，J=1.7Hz)(227-2)合成2-氨基-2-{2-[4-(3-苯基丙硫基)-3-三氟甲基苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐化合物(化合物227-2)将1-溴-3-苯基丙烷(1.08克)溶于乙醇(8毫升)，然后加入硫氢化钠(0.871克)，将该混合物置于室温下搅动20个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到3-苯基丙三醇。将得到的3-苯基丙三醇溶于二氧六环(15毫升)，然后加入化合物227-1(500毫克)、二异丙胺(0.327毫升)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(27毫克)和三(双亚苄基丙酮)钯(0)-三氯甲烷加合物(24毫克)，将该混合物置于12(TC搅动2天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯基丙硫基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯和一原材料(化合物227-1)的混合物。然后，准备如上述同样量的3-苯基丙三醇，用上述获得的(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯基丙硫基)-3-三氟甲基苯基]乙基}-1，3-二氧六环_5_基)氨基甲酸叔丁酯和原材料代替化合物227-l，按照上述方法进行同样的操作，获得(2，2-二甲基-5-{2-[4-(3-苯基丙硫基)-3-三氟甲基苯基]乙基}_1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯，是一种浅黄色油状物。将该浅黄色油状物溶于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将反应混合物进行浓縮，获得的残留物应用乙醚进行洗涤，得到一种浅黄色物质。将该浅黄色物质通过HPLC进行纯化，在获得的残留物中加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，使获得的残留物转化为盐酸盐化合NH2HCI302物，通过过滤收集得到的沉淀物，经过干燥后，得到目的产物(90毫克)，是一种白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:414[M+H]力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.75—1.80(2H，m)，1.82—1.88(2H，m)，2.63-2.72(4H，m)，3.03(2H，t，J=7.2Hz)，3.52(4H，d，J=5.0Hz)，5.41(2H，t，J=5.2Hz)，7.16-7.20(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.46(1H，d，J=8.1Hz)，7.54(1H，d，J=8.lHz)，7.59(1H，d，J=0.9Hz)，7.87(3H，brs).实施例2282-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)-2-丙炔氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(228-1)合成3-(3-甲基苯基)-2-丙炔-l-醇(化合物228-1)将3-甲基碘苯(25.1克)、碘化亚铜(440毫克)、三苯基膦(1.50克)、三(双亚苄基丙酮)钯(O)-三氯甲烷加合物(2.39克)、丙炔醇(7.50毫升)、二异丙基乙胺(80.0毫升)、四氢呋喃(230毫升)混合，然后置于室温下搅动10个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)进行纯化，得到目的产物(8.6克)，为一种褐色油状物质。力-NMR(DMSO-cgS(ppm):2.29(3H，s)，4.29(2H，d，J=6.1Hz)，5.32(1H，t，J=6.1Hz)，7.17-7.28(4H，m).(228-2)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)-2-丙炔氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇盐酸盐化合物(化合物228-2)将三苯基膦(525毫克)溶于THF(3.5毫升)，然后在冰冷却状态下加入偶氮二甲酸二异丙酯(40%的甲苯溶液，1.05毫升)和化合物228-1(293毫克)，置于室温下搅动20分钟。在参考示例中加入化合物2-6(420毫克)，将该混合物置于室温下搅动4个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)进行初步纯化。将获得的黄色油状物溶于2M的氯化氢的乙醇溶液(10毫升)，该混合物置于5(TC搅动3个小时。将反应混合物进行浓縮，获得的残留物用乙醚进行洗涤，得到目的产物，得到目的产物(230毫克)，为一种白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:408[M+H]'H—NMR(DMS0_d6)d(ppm):1.74—1.79(2H，m)，2.28(3H，s)，2.59—2.63(2H，m)，3.51(4H，d，J=5.lHz)，5.18(2H，s)，5.40(2H，t，J=5.2Hz)，7.21—7.30(4H，m)，7.37(1H，d，J=9.lHz)，7.50-7.52(2H，m)，7.78(3H，brs).实施例2292-氨基_4_{4_[3-(3-甲基苯基)_2_丙炔氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(229-1)合成4-二(叔丁基)磷酰基氧甲基-2-甲基-4-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)-2-丙炔氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2-噁唑啉(化NH2HQ303合物229-1)[化学式675]将化合物228-2(170毫克)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.8毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.20毫升)和原乙酸三甲酯(0.IO毫升)，将混合物置于12(TC搅动6.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用水和饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸钠上干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的褐色油状物溶于二氯甲烷(3.8毫升)和乙腈(3.5毫升)组成的混合溶剂。在该溶液中加入1H-四唑(67毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.27毫升)，将该混合物在室温下搅动3小时。继续加入1H-四唑(38毫克)和二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.13毫升)，将该混合物在室温下搅动1.5小时。将反应溶液在冰上冷却，加入叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5-6M，0.38毫升)，将混合物在室温下搅动30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将有机相置于无水硫酸钠上进行干燥，在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(正己烷乙酸乙酯)，得到的目的产物(122毫克)，为一种浅黄色油状物置。力-NMR(DMSO-cgS(ppm):1.38(9H，s)，1.39(9H，s)，1.69—1.83(2H，m)，1.89(3H，s)，2.28(3H，s)，2.47—2.54(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，3.75—3.82(2H，m)，4.06—4.12(2H，m)，5.17(2H，s)，7.20—7.29(4H，m)，7.33(1H，d，J=8.5Hz)，7.49-7.52(2H，m)(229-2)合成2-氨基-4-{4-[3-(3_甲基苯基)_2-丙炔氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰基氧甲基)丁醇(化合物229-2)将化合物229-1(122毫克)溶解于乙醇(5毫升)，然后加入浓盐酸(1毫升)，将该混合物置于5(TC搅动4个小时。在减压情况下，溶剂得到浓縮，将甲醇(l毫升)和水(3毫升)加入到残留物中。经过过滤收集沉淀的粉末，用甲醇对收集的粉末进行洗涤，得到目的产物(50毫克)，为一种白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:488[M+HrH-NMR(CD30D)d(ppm):1.94-2.00(2H，m)，2.30(3H，s)，2.64—2.77(2H，m)，3.70(2H，s)，3.97—4.05(2H，m)，5.05(2H，s)，7.17(1H，d，J=8.2Hz)，7.17—7.22(4H，m)，7.31(1H，d，J=9.1Hz)，7.49-7.51(2H，m).实施例2302-氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙硫基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(230-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙硫基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物230-1)304[1668][化学式677]'CH3NH2HCI将化合物15-2(0.967克)溶解于乙醇(10毫升)，然后加入硫氢化钠(0.729克)，将该混合物在室温下搅动20个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙醚对混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得3-(3-甲基苯基)丙硫醇。将获得的3-(3-甲基苯基)丙硫醇溶于二氧六环(15毫升)，然后加入化合物227-1(500毫克)、二异丙胺(0.327毫升)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(27毫克)和三(双亚苄基丙酮)钯(0)-三氯甲烷加合物(24毫克)，将该混合物置于12(TC搅动2天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯和一原材料(化合物227-1)的混合物。然后，准备如上述同样量的3-(3-甲基苯基)丙硫醇，用上述获得的[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯和原材料的混合物代替化合物227-1，按照上述方法进行同样的操作，获得浅黄色油状的[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙硫基]-3_三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯。将该浅黄色油状物溶于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。将反应混合物进行浓縮，获得的残留物应用乙醚进行洗涤，得到一种浅黄色固体。将该浅黄色固体通过HPLC进行纯化，在获得的残留物中加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，使获得的残留物转化为盐酸盐化合物，通过过滤收集得到的沉淀物，经过干燥后，即可得到目的产物(115毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:428[M+HrH-NMR(DMS0-cgS(卯m):1.75-1.86(4H，m)，2.26(3H，s)，2.62—2.68(4H，m)，3.02(2H，t，J=7.1Hz)，3.51(4H，d，J=5.lHz)，5.39(2H，t，J=5.1Hz)，6.94—7.01(3H，m)，7.16(1H，t，J=7.8Hz)，7.45(1H，d，J=8.lHz)，7.54(1H，d，J=8.1Hz)，7.58(1H，brs)，7.78(3H，brs).[1670]实施例2312-二甲氨基-2-(2-{4-[3-(3_甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇(231-1)合成2-二甲氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇(化合物231-1)将化合物15-4(0.470克)、37%甲醛(10毫升)和30%醋酸水溶液(1.5毫升)溶于乙腈(15毫升)，然后在冰冷却状态下加入氰基硼氢化钠(0.301克)，将该混合物搅动[化学式678]H〇'CF3H3CCH31.5小时。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)，在减压状态下，乙腈得到蒸发。在获得的浓縮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，得到一种无色油状物。将获得的无色油状物采用HPLC进行纯化，得到目的产物(210毫克)，为无色油状物质。MS(ESI)m/z:440[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.58-1.63(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.26(3H，s)，2.33(6H，s)，2.52—2.57(2H，m)，2.70(2H，t，J=7.5Hz)，3.44(2H，d，J=11.OHz)，3.52(2H，d，J=11.OHz)，4.03(2H，t，J=6.OHz)，4.37(2H，brs)，6.96-7.01(3H，m)，7.11(1H，d，J=9.OHz)，7.16(1H，d，J=7.4Hz)，7.39—7.41(2H，m).[1673]实施例2322-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4_二氯苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(232-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙硫基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐化合物(化合物232-1)将化合物38-3(0.500克)溶解于乙醇(8毫升)，然后加入硫氢化钠(0.300克)，将该混合物在室温下搅动20个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙醚对混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得3-(3，4-二氯苯基)丙硫醇。将获得的3-(3，4-二氯苯基)丙三醇溶于二氧六环(15毫升)，然后加入化合物227-1(500毫克)、二异丙胺(0.327毫升)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(27毫克)和三(双亚苄基丙酮)钯(O)-三氯甲烷加合物(24毫克)，将该混合物置于12(TC搅动2天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到[5-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸书丁酯和一原材料(化合物227-1)的混合物。然后，准备与上述同样量的3-(3，4-二氯苯基)丙三醇，用上述获得的[5-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯和原材料的混合物代替化合物227-1，按照上述方法进行同样的操作，获得浅黄色固体状的[5-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯。将该浅黄色固体溶于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动1个小时。将反应混合物进行浓縮，获得的残留物应用乙醚进行洗涤，得到一种浅黄色物质。将该浅黄色物质通过HPLC进行纯化，在获得的残留物中加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，使获得的残留物转化为盐酸盐化合物，通过过滤收集得到的沉淀物，经过干燥后，即可得到目的产物(65毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:482[M+H]力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):1.75-1.79(2H，m)，1.80—1.89(2H，m)，2.63—2.68(2H，m)，2.71(2H，t，J=7.5Hz)，3.02(2H，t，J=7.2Hz)，3.52(4H，d，J=5.0Hz)，5.39(2H，t，J=5.0Hz)，7.19(1H，dd，J=8.2，1.9Hz)，7.44—7.47(2H，m)，7.52—7.59(3H，m)，7.79(3H，NH2HCI306[1676]实施例2332-氨基-2-(2-{4-[3-(4_三氟甲氧基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(233-1)合成2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫基]_3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇盐酸盐(化合物233-1)OCF3NH2HCI将化合物52-3(0.500克)溶解于乙醇(8毫升)，然后加入硫氢化钠(0.284克)，将该混合物置于室温下搅动20个小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙醚对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发，获得3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫醇。将获得的3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫醇溶于二氧六环(15毫升)，然后加入化合物227-1(500毫克)、二异丙胺(0.327毫升)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(27毫克)和三(双亚节基丙酮)钯(O)-三氯甲烷加合物(24毫克)，将该混合物置于12(TC搅动2天。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，然后置于无水硫酸镁上进行干燥。在减压状态下，溶剂得到蒸发。将获得的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯和一原材料(化合物227-1)的混合物。然后，准备与上述同样量的3-(4-三氟甲氧基苯基)丙三醇，用上述获得的[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-l，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯和原材料的混合物代替化合物227-1，按照上述方法进行同样的操作，获得浅黄色油状的[2，2-二甲基-5-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙硫基]-3-三氟甲基苯基}乙基)-1，3-二氧六环-5-基]氨基甲酸叔丁酯。将该浅黄色油状物溶于乙醇(15毫升)，然后加入浓盐酸(1.5毫升)，将该混合物置于8(TC搅动l个小时。将反应混合物进行浓縮，获得的残留物用乙醚进行洗涤，得到一种浅黄色物质。将该浅黄色物质通过HPLC进行纯化，在获得的残留物中加入氯化氢的醚溶液(1摩尔/升，15毫升)，使获得的残留物转化为盐酸盐化合物，通过过滤收集得到的沉淀物，经过干燥后，即可得到目的产物(100毫克)，为白色粉末状物质。MS(ESI)m/z:498[M+HrH-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.76-1.81(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，2.74(2H，t，J=7.5Hz)，3.04(2H，t，J=7.1Hz)，3.52(4H，d，J=5.2Hz)，5.41(2H，t，J=5.2Hz)，7.25—7.32(4H，m)，7.47(1H，d，J=8.4Hz)，7.56(1H，d，J=8.2Hz)，7.59(1H，d，J=1.2Hz)，7.86(3H，brs).实验例1:在小鼠体内进行药物对外周血淋巴细胞减少作用的评价将本发明化合物溶解或者悬浊于20%环糊精(日本食品化工社制造)中。对7至10周龄的雄性BALB/cAnNCrj小鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan,Inc.)通过腹腔内途径进行给药，给药剂量为0.001-10毫克/千克体重。将本发明化合物对小鼠给药24小时后，对小鼠实施乙醚麻醉，用经肝素钠(NovoNordiskPharmaLed.制造)处理过的结核菌素注射器(TERUM0CORPORATION制造)从小鼠的后腔静脉采集外周血(大约0.3毫升)。将采集的外周血取0.1毫升，使用自动溶血处理装置(TQ-Pr印，BeckmanCoulterInc.制造)进行溶血处理307后，使用流式细胞仪(CYTOMICSFC500，BeckmanCoulterInc.制造)，以已知数目的标准粒子Flow-CountTMFluorospheres(BeckmanCoulterInc.制造)为内部标准，并以激光束的前方和侧方散射为指标，根据门控方法(gatingmethod)，对淋巴细胞进行计数。计算使对照组小鼠的淋巴细胞数量(作为100%)减少50X的必需剂量，并将它作为ED5。值(毫克/千克体重)。结果如下表所示。[1680]Table1检测的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage308</column></row><table>[1681]实验例2:在大鼠体内进行药物对外周血淋巴细胞减少作用的评价将本发明化合物溶解或悬浊于0.5%羟丙基甲基纤维素(信越化学工业社制造)中。对6至10周龄雄性F344大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJ即an，Inc.)通过口服途径给药，给药剂量为0.001-10毫克/千克体重。将本发明化合物给药24小时后，对大鼠实施乙醚麻醉，用经肝素钠(NovoNordiskPharmaLed.制造)处理过的结核菌素注射器(TERUMOCORPORATION制造)从大鼠的后腔静脉采集外周血(大约0.5毫升)。将采集的外周血取O.l毫升，使用自动溶血处理装置(TQ-Pr印，BeckmanCoulterInc.制造)进行溶血处理后，使用流式细胞仪(CYTOMICSFC500，BeckmanCoulterInc.制造)，以已知数目的标准粒子Flow-CountTMFluorospheres(BeckmanCoulterInc.制造)作为内部标准，并以激光束的前方和侧方散射为指标，根据门控方法(gatingmethod)，对淋巴细胞进行计数。计算使对照组大鼠的淋巴细胞数量(作为100%)减少50X的必需剂量，并将它作为ED5。值(毫克/千克体重)。结果如下表所示。[1682]Table2检测的化合物ED5。(毫克/千克体重)<table>tableseeoriginaldocumentpage309</column></row><table>实验例3:对大鼠心率的影响对雄性Crl:CD(SD)大鼠采用戊巴比妥钠(Daini卯onSumitomoPharmaCo.，Ltd.制造)通过腹腔内给药途径进行麻醉后，在其腹主动脉中插入一个连接到遥测发射器(TL11M2-C50-PTX，DataSciencesInternational制造)上的压力传感器，同时将一个发射器置于腹部皮下。将大鼠的血压和心率数据通过一个接收器(RPC—l，DataSciencesInternational带[J造)记录在一个分禾斤软^牛上(DataquestA.R.T.，DataSciencesInternational制造)。当大鼠的心率恢复生理节律并得到确认后，将这些大鼠用于实验。将本发明化合物混悬于0.5%羟丙基甲基纤维素(信越化学工业社制造)中，然后通过口服途径进行给药。从给药前72小时至给药后24小时，对大鼠的心率进行测量。结果显示，化合物11-4、化合物12-4、化合物15-4、化合物38-5和化合物52_5在不高于30毫克/kg体重的剂量下，对大鼠的心率不会产生减少作用；化合物204-1在不高于10毫克/kg体重的剂量下，对大鼠的心率不会产生减少作用。[1684]实验例4:在麻醉状态下对大鼠心率的影响对雄性Sprague-Dawley(IGS)大鼠采用戊巴比妥钠(Daini卯onS咖itomoPharmaCo.，Ltd.制造)通过腹腔内给药途径进行麻醉后，采用背卧位进行固定。将电极包埋于大鼠的四肢，依照标准肢导联II，采用心电图放大器(AC-601G，NIH0NKOHDENCORPORATION制造)对心电图进行测量。以心电图波形为触发点，采用瞬时心率记录装置(AT-601G，NIHONKOHDENCORPORATION制造)对大鼠的心率进行测量。将待测化合物溶解于20%环糊精(NihonShokuhinKakoCo.，Ltd.制造)，通过静脉途径进行给药，给药剂量为0.001-10毫克/千克体重，给药时间不少于30秒。在给药前和给药后1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟和15分钟后分别对大鼠的心率进行测量。结果显示，化合物132-2、化合物153-2、化合物158-2、化合物168_2、化合物192-2、化合物193-2、化合物209-2、化合物221-2和化合物223-2在不高于0.03毫克/kg体重的给药剂量下，与给药前相比，大鼠心率的减少量不超过20%。根据上述实验例1和实验例2的结果，本发明的化合物表现出很好的使外周血淋巴细胞减少的作用，因此，可以期望本发明的化合物具有很好的免疫抑制作用、排斥反应抑制作用或过敏反应抑制作用，并且对自身免疫性疾病的治疗或预防；对器官或组织移植产生的抵抗、急性排斥或慢性排斥反应的预防或抑制；对骨髓移植产生的移植物抗宿主(GvH)疾病的治疗或预防；或是对过敏反应性疾病的治疗或预防是有效的。并且，根据上述实验例3和实验例4的结果，可以认为本发明化合物具有较小的诸如心动过缓或类似的副作用。本专利申请是在申请号为No.2007-157128的日本专利申请基础上做出的，其全部内容包含在本说明书中。权利要求一种由以下式(I)表示的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物[化学式1]其中，R是氢原子或P(＝O)(OH)2；X是氧原子或硫原子；Y是-CH2CH2-或-CH＝CH-；Z是具有1-5个碳原子的亚烃基、具有2-5个碳原子的亚烯基或具有2-5个碳原子的亚炔基；R1是被卤素原子取代的具有1-4个碳原子的氰基或烃基；R2是具有1-4个碳原子的任选被羟基基团或卤素原子取代的烃基；R3和R4可以相同也可不同，各自为氢原子或具有1-4个碳原子的烃基；和A是具有6-10个碳原子的任选取代的芳基，具有5-10个构成环原子的任选取代的杂芳基，该杂芳基包括1或2个来自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为构成环的原子，具有3-7个碳原子的任选取代的环烃基，该环烃基任选与任选取代的苯缩合，或具有5-7个构成环原子的任选取代的杂环烃基，该杂环烃基包括1或2个来自氮原子和氧原子的原子作为构成环的原子。F2008800200551C00011.tif2.如权利要求1所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中X是氧原子，R3是氢原子和R4是氢原子。3.如权利要求1或2所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A是具有6-10个碳原子的任选取代的芳基，或具有5-9个构成环原子的任选取代的杂芳基，其包括1或2个原子来自硫原子和氧原子作为构成环的原子。4.如权利要求1-3中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A是未取代的，或者当其具有取代基时，该取代基的数量为1到3个，该取代基可以相同或不同，各自为具有1-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃基；具是有l-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃氧基；具有l-4个碳原子的烃硫基；具有1-4个碳原子的烃基亚硫酰基；具有1-4个碳原子的烃基硫酰基；具有2-5个碳原子的烃基羰基；卤素原子；氰基；硝基；具有3_7个碳原子的环烷基；具有6_10碳原子的芳基；具有7_14个碳原子的芳烷氧基；或具有6-10碳原子的芳氧基；或者具有3或4个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基、具有2或3个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基氧基、或具有1或2个碳原子的任选被氧基或卤素原子取代的亚烃基二氧基，其每一个都是由以上两种取代基结合形成的。5.如权利要求1-4中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中A用化学式2表示，[化学式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，Rs和Re可以相同，也可不同，且各自为氢原子、具有l-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃基、具有1-4个碳原子的任选被卤素原子取代的烃氧基，或卤素原子。6.如权利要求1-5中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中Z是三甲撑。7.如权利要求1-6中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中&是三氟甲基。8.如权利要求1-7中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中R2是羟甲基。9.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中R是氢原子。10.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其中所述式(I)化合物是以下a-z及aa-ff中的任何一种化合物a.2-氨基-2-(2-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物b.2-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物c.2-氨基-2-(2-(3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物d.2-氨基-2-(磷酰氧甲基)-4-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物[6.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3_二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物f.2-氨基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物g.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3_二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物h.2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}_2_(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物[i.2-氨基-2-(2-(4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物j.2-氨基-2-(磷酰氧基甲基)-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物k,2-氨基-2-(2-(4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物[1.2-氨基-2-(磷酰氧基甲基)-4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物m.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物n.2-氨基-4-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物o.(R)-2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]-苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物P.(R)-磷酸单(2-氨基-2-甲基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物q.(1)-2-氨基-2-乙基_4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物r.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物s.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3_二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物t.2-氨基-4-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-(磷酰氧基甲基)丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物u.(E)-2-氨基-2-(2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物v.(E)-2-氨基-4-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]-2-磷酰氧基甲基)_3_丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物w.(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-1，3-二醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物x.(E)-2-氨基-4-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-磷酰氧基甲基)_3-丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物y.(R)-2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物z.磷酸单(2-氨基_4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物aa.(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物bb.(R)-磷酸单(2-氨基-4-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-乙基丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物cc.(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物dd.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物ee.(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物ff.(R)-磷酸单(2-氨基-2-乙基_4-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}丁基)S旨，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物11.2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。12.2-氨基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。13.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷_1，3-二醇，或其盐酸盐。14.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其盐酸盐。15.2-氨基-2-(2-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。16.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基-3-三氟甲基]苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。17.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}乙基)丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。18.(R)-2-氨基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其盐酸盐。19.(R)-2-氨基-2-乙基-4-{3-三氟甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苯基}丁醇，或其盐酸盐。20.2-氨基-2-(2-{4-[3-(3-氯苯基)烯丙基氧基]-3_三氟甲基苯基}乙基)丙烷-1，3-二醇，或其盐酸盐。21.(E)-2-氨基-2-(2-[4-(3-苯基丙氧基)-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。22.(E)-2-氨基-2-(2-(4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基]乙烯基}丙烷-l，3-二醇，或其盐酸盐。23.(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}-2-甲基丁醇，或其盐酸盐。24.(R)-2-氨基-4-(4-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]_3_三氟甲基苯基}-2-乙基丁醇，或其盐酸盐。25.(R)-2-氨基-2-乙基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其盐酸盐。26.(R)-2-氨基-2-乙基-4-(4-[3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基]-3-三氟甲基苯基}丁醇，或其盐酸盐。27.—种药物组合物，含有如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如权利要求11-26中任一项所述的化合物或其盐酸盐，以及药物可接受载体。28.如权利要求27所述的药物组合物，其是用于自身免疫性疾病的治疗或预防；器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的预防或抑制；由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的治疗或预防；或过敏性疾病的治疗或预防。29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣或I型糖尿病。30.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。31.如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如权利要求11-26中任一项所述的化合物或其盐酸盐，在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病的药剂，用于预防或抑制器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的药剂，用于治疗或预防由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的药剂，或用于治疗或预防过敏性疾病的药剂中的应用。32.如权利要求31所述的应用，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣I型糖尿病。33.如权利要求31所述的应用，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。34.—种用于自身免疫性疾病的治疗或预防，器官或组织移植中的抗性或急、慢性排异反应的预防或抑制，由骨髓移植造成的移植物抗宿主(GvH)的治疗或预防，或过敏性疾病的治疗或预防的方法，该方法包括对受治疗者给予有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其药物可接受的酸附加盐、或其水合物或溶剂化物，或如权利要求11-26中任一项所述的化合物或其盐酸盐。35.如权利要求34所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣或是I型糖尿病。36.如权利要求34所述的方法，其中所述过敏性疾病是特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘。全文摘要本发明提供一种由以下式(I)表示的新型胺化合物，或其药物可接受的酸附加盐，或其水合物或溶剂化物，其具有优越的外周血淋巴细胞减少作用、免疫抑制作用和排异抑制作用，其显示出降低的副作用，例如心动过缓等。，其中的各符号如说明书中的定义。文档编号A61K31/36GK101730677SQ20088002005公开日2010年6月9日申请日期2008年6月13日优先权日2007年6月14日发明者城内正寿,滨田真以子,田代薰,菅原邦夫申请人:田边三菱制药株式会社