专利名称：含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法 ...的制作方法
含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成 膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途本发明涉及用于局部施用的组合物，这种组合物的制备方法以及它们作为美容或 药物产品的用途，所述组合物为特别地用于治疗痤疮。痤疮是一种在富含皮脂腺的皮肤(脸、肩部区域、手臂和间擦部 (intertrigineuses)区域)发作的常见的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病。下面 5个发病机理因素在痤疮的形成中起决定性作用1.遗传易感性；
2.皮脂(皮脂溢)的过产生；3.男性激素；4.毛囊角质化紊乱(黑头粉刺生成(C0m6d0ger^Se))；以及5.细菌定殖(colonisation)和发炎因素。存在多种痤疮形式，它们全部共同的因素为伤害毛囊皮脂腺。特别可以提 及聚合性痤疮(acn6conglobata)，颈背的瘢痕瘤痤疮(acn6 ch0loi‘de )，药物性痤疮 (acnemedicamenteuse)，复发个生胃粒(acnemiliaire recidivante)，if (acnenecrotique)，新生JLJMi (acneneonatorum)，经期前瘦(acnepremenstruelle)， 耳只业个生瘦 & (acneprofessionnelle)， M S # 0 ^ (acnerosacee)，老年个生瘦 (acnesenile),曰晒瘦疫(acnesolaire)禾口寻常性瘦疫(acn6vulgaire)。寻常性痤疮，也称为多态性青少年痤疮(aCn6juV6nile polymorphe)是最为常见 的。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段-第1阶段对应着黑头粉刺性痤疮(acn6c0m6d0nienne)，其特征是大量开放和/ 或封闭的黑头粉刺(com6dons)和细小囊肿(microkystes)；-第2阶段，或丘疹脓疱型痤疮(acr^papulopustuleuse)，其严重程度从轻微到中 等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺、小囊肿，还存在红色丘疹(papules)和脓疱 (pustules)。其主要出现在脸部并留下少许疤痕；-第3阶段，或丘疹黑头粉刺型痤疮(acr^papulocon^donierme)，其更为严重，并 延伸到背，胸和肩。其伴随有更大量的疤痕；-第4阶段，或结节囊性痤疮(acMnodulokystique)，其伴随有大量疤痕。其出现 结节和具有疼痛的和淡紫色的大体积脓疱。如上所述的不同痤疮形式的可用活性剂如抗脂溢性剂和抗感染剂，例如过氧化苯 甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的产品Eclaran )，用类视黄醇如维甲酸(尤其是 Galderma公司出售的产品Retacnyl )或用异维甲酸(由Laboratoires Roche出售的 产品Roaccutane )，或用萘甲酸衍生物进行治疗。萘甲酸衍生物，特别如6_[3_(1_金刚 烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸(通常被称作阿达帕林(adapalSne) (Galderma公司出 售的产品Differine ))，被广泛地描述并已知为与维甲酸同样有效的治疗痤疮的活性成 分。几种局部治疗(抗生素、类视黄醇、过氧化物、锌)的组合还用于皮肤病学以便可以增强活性成分的效果和减少它们的毒性(Cunliffe W. J.，J. Dermatol. Treat.，2000， lKsuppl. 2)，S13-S14)。不同皮肤病学产品的多重施用对于患者可能是相当麻烦和要求技 能的。因此可理解的是，在稳定的组合物中寻求获得对所述皮肤病学状态的新的治疗效 果的益处，该组合物提供优良的美容性并其可以仅施用一次和对于患者来说轻松使用。在由本领域的技术人员提出的整 套治疗中，没有促使将过氧化苯甲酰和类视黄醇 组合在同一组合物中。然而，这样的组合物的配制具有几个问题。首先，过氧化苯甲酰的效果与当它与皮肤接触时它的分解有关。因为，是在该分解 期间产生的自由基的氧化性质导致所期望效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰的最优效果， 防止它在使用之前(即，在储存期间)的分解是重要的。然而，过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使得它在最终产品中难于配制。过氧化苯甲酰的溶解性和稳定性已经由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和聚乙 二醇400(PEG400)与水的不同混合物中进行了研究(Chellquist Ε. M.和Gorman W. G.， Pharm. Res.，1992，Vol. 9 :1341_1346).而且该文件精确说明了过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到制剂的化学组成和贮 存温度的影响。过氧化苯甲酰是极其活性的并且在低温溶液中由于它的过氧键的不稳定性 而被降解。作者因此注意到溶液形式的过氧化苯甲酰在所研究的溶剂中根据溶剂类型和它 的浓度较快或较慢地被降解。在40°C过氧化苯甲酰在PEG 400中(0. 5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解时 间分别地是1、4、29和53天。这样的降解使其不能制备用于销售的产品。另一个在制备同时包含过氧化苯甲酰和类视黄醇的组合物中要克服的困难是大 多数类视黄醇对自然氧化作用、可见光和紫外线是特别敏感的，过氧化苯甲酰是强氧化剂， 在同一制剂中的这些化合物的化学相容性从物理和化学角度提出了许多稳定性问题。对两种类视黄醇的稳定性的研究通过组合两种销售获得的产品来进行，其中一种 包含类视黄醇(维甲酸或者阿达帕林)和第二种基于过氧化苯甲酰(B. Martinetal等人.， Br. J. Dermatol. (1998) 139，(suppl. 52)，8—11)。基于过氧化苯甲酰的制剂的存在引起对氧化作用敏感的类视黄醇非常快速的降 解测量出在2小时内50%的维甲酸被降解，在24小时内95%被降解。在其中类视黄醇是 阿达帕林的组合物中，在24小时内没有测量到阿达帕林的降解。该研究证实过氧化苯甲酰 随着时间通过在最终产品中逐渐盐析出苯甲酸而被降解和降解对氧化作用敏感的类视黄醇。然而，明显的是过氧化苯甲酰和类视黄醇的降解是不希望的，这是因为它有害于 包含它们的组合物的效果。既然通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使这类组合物在化学上和物理上不稳定， 没有动机促使将这两种活性剂组合以获得稳定组合物。而且，本领域的技术人员不断地设法改善包含过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的组 合物的效果和耐受性。用于改善效果的解决方案的一种是提高在组合物中存在的活性剂的量或者提高治疗时间。这种改进通常导致所引起的刺激的提高。因此，需要生产可以进一 步改善活性成分的耐受性的组合物。本发明提出解决的一个问题为获得稳定的并且比现有技术的那些更少刺激性的 组合物。这种组合物而且应该促进呈分散形式的活性成分的体表渗透。据知，申请人已经令人惊讶地证明已知用于向组合物提供成膜效果的成分也可以 改善两种刺激性活性成分(如抗痤疮活性成分，特别地过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如 阿达帕林)的组合的耐受性因此，本发明的目的之一是提供特别有效的用于局部施用的组合物，其包含至少 一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰，而不具有将阻止受试者在或长或短时间使用它的明显 刺激性效果。本发明的第一个目的为用于局部施用的组合物，其在在生理学上可接受的介质中 包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂，所述萘甲酸衍生物在所述 组合物中为分散形式。因此，本发明的第一个目的是组合物，优选地为药物组合物，尤其用于局部施用， 其在生理学上可接受的介质中至少包含(i)萘甲酸衍生物，(ii)过氧化苯甲酰，和(iii)成膜剂，所述萘甲酸衍生物和所述过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散形式。根据本发明，对于“呈分散形式的活性剂”，理解为被悬浮在给定的载体中的固体 颗粒的活性成分。这样的颗粒尤其具有大于ΙΟμπι的尺寸。 有利地，类视黄醇和过氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在数量上80 %的颗粒，优 选地在数量上至少90%的颗粒具有低于25 μ m的直径和在数量上至少99%的颗粒具有低 于100 μ m的直径。本发明的第二个目的为用于局部施用的组合物的制备方法，特征在于它包含以下 步骤使包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰的在生理学上可接受的载体与至少一 种成膜剂混合，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式。对于“在生 理学上可接受的载体”，理解为与皮肤、粘膜和/或表皮性组织相容的载体。最后，本发明的第三个目的是如上所述的组合物用于制备药物的用途，所述 药物用于治疗和/或预防与涉及细胞分化和增殖的角(质)化紊乱(d6sordre de Ia keratinisation)相关的皮肤学病症，尤其用于预防和/或治疗黑头粉刺性痤疮(acr^s comedoniennes)、 寻常性痤疮、丘疹脓疱性痤疮(acn6s papulopustuleuse)、丘疹黑 头粉刺性痤疮(acnespapulocom6doniennes)、结节囊性痤疮、多态性痤疮、酒渣鼻痤疮 (acnesr0sac6es)、聚合性痤疮、老年性痤疮、或继发性痤疮如日晒痤疮以及药物性痤疮或 职业性痤疮。当组合物在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲 酰和至少一种成膜剂时，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式， 其显示出非常好的耐受性而不改变已渗入皮肤中的活性剂的量。根据本发明的组合物包含过至少一种萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一种成膜剂。萘甲酸为下式的化合物
权利要求
组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂。
2.根据权利要求1的组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生 物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂，所述成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮；多糖排除纤维素 和其衍生物，特别地羟丙基纤维素和黄原胶；丙烯酸共聚物；聚乙烯醇；聚季铵盐。
3.根据权利要求2的组合物，特征在于成膜剂选自水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求2的组合物，特征在于多糖选自果胶、树胶、透明质酸钠。
5.根据权利要求2的组合物，特征在于丙烯酸共聚物选自丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲 基氨基乙酯共聚物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
6.根据权利要求2的组合物，特征在于聚乙烯醇选自其聚合度为500-5000、水解度为 85-89%和粘度为20-65mPa. s(在20°C时在水中4% (w/w))的聚乙烯醇。
7.根据权利要求2的组合物，特征在于聚季铵盐选自聚季铵盐1、10和7。
8.根据权利要求1或2的组合物，特征在于萘甲酸衍生物和/或过氧化苯甲酰为分散 在所述组合物中的形式。
9.(I)
10.根据权利要求1、2或9的组合物，特征在于萘甲酸衍生物的浓度为该组合物总重 量的0. 001重量％ -10重量％，优选地0.01重量％ -5重量％，还更优选地0. 05重量％ -2重量％。
11.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于萘甲酸衍生物选自6-[3-(1-金 刚烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1_金刚烷基)-4_羟基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1_金刚烷基)-4_癸氧基苯基]-2_萘甲酸和6-[3-(1_金刚烷基)_4_己氧基苯 基]-2-萘甲酸。
12.根据权利要求11任一项的组合物，特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1_金刚烷 基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
13.根据权利要求12的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘 甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.1重量％。
14.根据权利要求12的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0. 3重量％。
15.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于成膜剂浓度为相对于组合物总重量 的 0.5% -20%，优选地 0.5% -10%，更优选地 0. 5% _6%。
16.根据权利要求15的组合物，特征在于成膜剂浓度为组合物总重量的0.5%、1%、 2%、3%、4%或 6%。
17.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于它以水分散体、水_醇分散体或油分 散体形式，含水、无水或亲脂性凝胶形式，通过将脂肪相分散在水相中或相反地而获得的液 体、半液体或固体稠度的乳状液形式，或软、半液体或固体稠度的悬浮液形式，或微乳状液 形式、微囊形式、微粒形式或离子类型和/或非离子类型的小泡状分散体形式存在。
18.根据权利要求17的组合物，特征在于其以凝胶形式存在。
19.根据权利要求17的组合物，特征在于其以乳状液形式存在。
20.根据权利要求19的组合物，特征在于乳状液以选自洗液、乳膏或无乳化剂的乳膏 的形式存在。
21.根据权利要求17的组合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0.3%萘甲酸衍生物；-1% -10%过氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-0. 5% -10%至少一种成膜剂；-0. 10% -3%—种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂； -0% -1. 5%—种或多种螯合剂； -0. 1% -10%—种或多种润湿剂；和 -0. 01% -3%防腐剂。
22.根据权利要求17的组合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0. 3%的萘甲酸衍生物；-2% -5%过氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-1% -10%至少一种成膜剂；-0. 1% -3%的一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与PH无关的胶凝剂；-0. 01% -1. 5%螯合剂；-0. 1% -10%—种或多种润湿剂；和-0. 1% -20% 润肤剂；-0. 01% -3%防腐剂。
23.根据权利要求17至22任一项的组合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0. 3%的萘甲酸衍生物；-1% -10%，优选地2% -5%过氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-0. 5% -10%至少一种成膜剂；-0. 1% -3%的一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂； -0% -1. 5%—种或多种螯合剂；-0. 1% -10%—种或多种润湿剂；-0% -20%—种或多种保湿剂和/或润肤剂；-0-10%乳化剂；-0. 1% -30% 脂肪相；-0% -20%的一种或多种添加剂。
24.作为药物的根据前述权利要求任一项的组合物。
25.制备根据权利要求1-24任一项的组合物的方法，特征在于其包括以下步骤 m)制备包含所述两种活性剂中的一种的活性相1 ；η)制备包含另一种活性剂的活性相2 ； ο)制备水相；P)(任选地)制备形成膜的相； q)混合在a)和b)中制备的2个活性相； r)(任选地)制备脂肪相；s)(任选地)乳化在f)和c)中获得的相的混合物；t)使在g)或者c)中获得的相与在e)中获得的单一活性相混合；U)(任选地)加入聚丙烯酰胺；ν)(任选地)中和在h)中获得的配制剂；w)(任选地)加入形成膜的相；x)(任选地)用水调节。
26.根据权利要求25的制备方法，特征在于使活性成分在根据权利要求25的方法的第 一步骤中混合；因此步骤a)和b)用步骤a’ )替代a’ )制备包含两种活性剂的单一活性相。然后从根据权利要求25的方法的步骤c)开始如描述地继续该方法。
27.根据权利要求25的制备方法，特征在于包括以下步骤 步骤a 制备活性相1 使净化水、活性成分1 (阿达帕林)与至少一种润湿剂混合直到所述萘甲酸衍生物被完 全分散，以获得活性相1 ； 步骤b 制备活性相2 使净化水和活性成分2 (过氧化苯甲酰)与至少一种润湿剂混合直到所述过氧化苯甲 酰完全分散，以获得活性相2 ； 步骤c 制备水相在搅拌下，必要时在高温下，向烧杯引入净化水和一种或多种胶凝剂和/或与PH无关 的胶凝剂(排除聚丙烯酰胺)和/或悬浮剂和任选地一种或多种螯合剂、一种或多种防腐 剂、一种或多种亲水乳化剂、一种或多种稳定剂、一种或多种保湿剂和/或润肤剂、一种或 多种成膜剂；步骤d 仵诜地,使至少一种成膜剂与水混合以获得形成膜的相； 步骤θ 混合活性相将分别地在a)和b)中获得的两个活性相混合，维持搅拌直到完全均勻化； 步骤f (仵诜地用于获得乳状液)制备脂肪相使油类化合物、固体脂肪物质和任选地亲脂乳化剂、防腐剂混合，加热该混合物并在均勻化后，最后引入挥发性硅酮，如果后者存在于该组合物中；步骤g (仵诜地)乳化在高温下，将脂肪相引入到水相中以进行乳化，维持加热几分钟，然后使产物冷却； 步骤h:加入单活件相:将在e)中获得的单活性相引入到在c)中获得的水相中以获得凝胶或者引入到在g) 中获得的相以获得乳状液；步骤i (仵诜地)加入聚丙烯酰胺在搅拌下将聚丙烯酰胺引入到在h)中获得的相中，维持搅拌直到完全均勻； 步骤i 中和:必要时，将胶凝剂的中和试剂引入到在步骤h)或者i)中获得的相中； 步骤k (仵诜地)加入形成膜的相如果所述一种或多种成膜剂还没有引入水相中，加入在步骤d)中制备的形成膜的相。 步骤1 (仵诜地)用水调节 必要时，用水进行调节。
28.根据权利要求27的制备方法，特征在于使活性成分在根据权利要求27的方法的第 一步骤中混合；因此步骤a)和b)用步骤a’ )替代a’ )制备包含该两种活性剂的单一活性相然后从根据权利要求27的方法的步骤c)开始如描述地继续该方法。
29.根据权利要求1-24任一项的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物 用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症。
30.根据权利要求29的用途，特征在于与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱 相关的皮肤学病症选自寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤 疮、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生 儿痤疮、职业性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮。
31.根据权利要求30的组合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防和 /或治疗寻常性痤疮。
32.根据权利要求1-23任一项的组合物的美容用途，其用于处理具有发生痤疮趋势的 皮肤、抗皮肤或头发油腻外观，用于防护阳光有害方面或用于处理在生理学上油腻性皮肤， 或用于预防和/或对抗光引起的老化或年龄性老化。
全文摘要
本发明涉及用于局部施用的组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂。本发明的特征在于所述过氧化苯甲酰和所述的萘甲酸衍生物为在所述组合物中的分散形式。本发明特别适用于人类制药学或美容中。
文档编号A61K31/192GK101969923SQ200880118297
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月1日 优先权日2007年11月30日
发明者C·马拉德 申请人:盖尔德马研究及发展公司