专利名称：对5-羟色胺转运蛋白、5-羟色胺受体和去甲肾上腺素转运蛋白具有亲和性的化合物的治 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有5-羟色胺和去甲肾上腺素转运抑制活性并对5-羟色胺受体具有亲和性的化合物的治疗用途。
背景技术：
多年来医生们都喜欢用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗多种CNS疾病，例如抑郁和焦虑，因为它们有效和安全，这比上一代的CNS药物(即，所谓的三环类药物)有利。然而，SSRI的问题是，存在相当多的无应答者，即，对治疗不响应或不完全响应的患者。另外，通常SSRI要在治疗数周后才开始显现效果。最后，虽然SSRI的副作用一般较三环类药物小，但服用SSRI常常也产生不利作用，例如睡眠障碍。已知对5-羟色胺转运蛋白(SERT)的抑制与对一种或多种5-羟色胺受体的活性相结合会造成5-羟色胺水平的更快增高。业已报道，作为5-HT1A部分激动剂的吲哚洛尔与5-羟色胺再摄取抑制剂结合，会造成效应更快发生Psych. Res.，125，81-86，2004]。类似地，已经发现5-羟色胺再摄取抑制剂与具有5-HT2C拮抗作用或逆激动作用的化合物(在 5-HT2。受体具有负效力的化合物)相结合，如微渗析实验所测定的，造成终末区域中5-HT水平的显著增加[W0 01/41701]。因为SERT化合物的疗效据信是由于诱导的5-羟色胺水平增高产生的，所以这些活性的结合意味着临床疗效显现时间较短和5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效扩大或增强。几种神经递质被设想参与了调节认知力的神经元活动。特别是，胆碱能系统在认知方面起着主要作用，因此，影响胆碱能系统的化合物有可能适用于治疗认知损伤。已经影响5-HT3受体的化合物会影响胆碱能系统，它们因此可能适用于治疗认知损伤。众所周知，5-HT2受体的拮抗剂，特别是5-HT2A和5-HT2。拮抗剂可用于治疗睡眠障碍[Neuropharmaco1.，33，467-471，1994 ；Bioorg. Med. Chem. Lett.，15，3665-3669，2005]。因此，作为SERT抑制剂和5_HT2A/e和5_HT3受体的抑制剂的那些化合物，预期在治疗还患有会从5-羟色胺水平增高受益的疾病的患者中的认知损伤方面会特别有用。这样的治疗性介入预期比使用SERT化合物常产生的对睡眠的不利作用要小。这些不利作用包括入睡和保持睡眠的问题，失眠问题，受抑的快速眼动(REM)睡眠，睡眠潜伏期增加，低效睡眠，夜间醒觉增多，和断裂性睡眠[Hum. Psychopharm. Clin. Exp.，20，533-559，2005 ； Int. Clin. Psychpharm. ,21 (Suppl. 1)，S25—S29，2006]。国际专利申请WO 2003/029232公开了游离碱及其相应的HCl盐形式的化合物 4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶。据报道，该化合物是5-羟色胺转运蛋白和5-HT2C 受体的抑制剂，并可用于治疗情感性障碍，例如抑郁和焦虑。WO 2007/144006公开了 4-[2_(4_甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶的进一步的药学应用，还公开了该化合物除了是5-羟色胺转运蛋白抑制剂以外，还是去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂，以及5-HT2A和5-HT3受体及α工肾上腺素能受体的拮抗剂。发明概要本发明人发现，除了已知的药理性质以外，4-[2-(4_甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶还是去甲肾上腺素再摄取的有效抑制剂和5-羟色胺受体3 (5-HT3)的拮抗剂。因此，本发明涉及治疗某些疾病的方法，包括向需要治疗的患者施用4-[2-(4_甲基苯基硫烷基)苯基] 哌啶及其可药用的盐。在一项实施方案中，本发明涉及4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及其可药用的盐制造用于治疗某些疾病的药物的用途。在一项实施方案中，本发明涉及4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及其可药用的盐用于治疗某些疾病。附1 化合物I的HBr加成盐的X射线衍射2 化合物I的HBr加成盐的溶剂化物的X射线衍射3 化合物I的DL-乳酸加成盐的X射线衍射4:化合物I的L-天冬氨酸加成盐(1 1)在与L-天冬氨酸的混合物中的X射线衍射5 化合物I的L-天冬氨酸加成盐(1 1)的水合物在与L-天冬氨酸的混合物中的X射线衍射6 化合物I的谷氨酸加成盐(1 1)在与谷氨酸一水合物的混合物中的X射线衍射图
1)的X射线衍射图 1)(α型)的X射线衍射图 1)(β型)的X射线衍射7 化合物I的戊二酸加成盐(1图8 化合物I的丙二酸加成盐(1图9 化合物I的丙二酸加成盐(1
图10 服用化合物I时前额叶皮质和腹侧海马中的乙酰胆碱水平图11 服用本发明化合物时前额叶皮质中的多巴胺水平发明详述本发明涉及化合物I，即，甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶，及其可药用盐的用途。4-[2-(4_甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶的结构是
权利要求
1.一种治疗选自以下的疾病的方法精神运动迟缓；重症抑郁；心境恶劣障碍；环性气质；由于全身性医学状况造成的心境障碍；物质诱发的抑郁；复发性抑郁；单次发作抑郁症；儿童抑郁症；非典型抑郁症；中风后抑郁症；衰竭性抑郁；与胃肠疼痛、IBS、滥用、敌意、 易激惹、疲劳、焦虑(焦虑性抑郁)、路易体病、亨廷顿病或多发性硬化有关的抑郁；与疼痛有关的广泛性焦虑障碍；季节性情感障碍(SAD)；高血压风险增高的患者中的抑郁或焦虑； 有睡眠问题的患者的抑郁或焦虑；应激相关障碍；急性应激；痴呆；轻度认知损伤(MCI)； 血管性痴呆；脑白质稀疏；小血管病；与情感障碍、抑郁、广泛性抑郁、重症抑郁障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂、帕金森病、痴呆、艾滋病痴呆、ADHD、与年龄有关的记忆损伤、唐氏综合症、癫痫、创伤性脑损伤、Asperger综合症和色氨酸水解酶基因变异相关的认知损伤；经前、经期或经后焦虑障碍；病理性喊叫；自闭症；肥胖；厌食症；贪食症；狂食；冲动控制障碍；间歇性暴发性障碍；偷窃狂；纵火狂；病理性赌博；拨毛发癖；品行障碍；倦怠；紧张；慢性疲劳综合症；尽夜节律障碍；睡眠障碍；睡眠呼吸障碍； 呼吸不足综合症；行为障碍；老年行为障碍；与痴呆有关的行为障碍；与ADHD、Asperger综合症和自闭症有关的强迫和注意谱系障碍；痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和躁动行为；与 HPA轴活动过强有关的胰岛素抗性；鞭样损伤；害怕飞行、电梯和小房间；以及弱视；该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的4-[2-(4_甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及其治疗上可接受的盐(化合物I)。
2.权利要求1的方法，其中化合物I是晶态，条件是该化合物不是盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中化合物I是氢溴酸盐。
4.权利要求3的方法，其中化合物I是晶态，在大约6.08、14. 81、19.沈和25. 30° 2 θ 处有XRPD峰。
5.权利要求4的方法，其中化合物I有图1所描述的XRPD。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中化合物I以约l_60mg的单位剂量施用给患者。
7.权利要求6的方法，其中4-[2-(4_甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶的氢溴酸盐以约 10-40mg向患者口服给药。
8.4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及其治疗上可接受的盐(化合物I)在制造用于治疗下述疾病的药物中的应用精神运动迟缓；重症抑郁；心境恶劣障碍；环性气质； 由于全身性医学状况造成的心境障碍；物质诱发的抑郁；复发性抑郁；单次发作抑郁症；儿童抑郁症；非典型抑郁症；中风后抑郁症；衰竭性抑郁；与胃肠疼痛、IBS、滥用、敌意、易激惹、疲劳、焦虑(焦虑性抑郁)、路易体病、亨廷顿病或多发性硬化有关的抑郁；与疼痛有关的广泛性焦虑障碍；季节性情感障碍(SAD)；高血压风险增高的患者中的抑郁或焦虑；有睡眠问题的患者的抑郁或焦虑；应激相关障碍；急性应激；痴呆；轻度认知损伤(MCI)；血管性痴呆；脑白质稀疏；小血管病；与情感障碍、抑郁、广泛性抑郁、重症抑郁障碍、焦虑障碍、 广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂、帕金森病、痴呆、艾滋病痴呆、ADHD、与年龄有关的记忆损伤、唐氏综合症、癫痫、创伤性脑损伤、Asperger综合症和色氨酸水解酶基因变异相关的认知损伤；经前、经期或经后焦虑障碍；病理性喊叫；自闭症；肥胖；厌食症；贪食症；狂食；冲动控制障碍；间歇性暴发性障碍；偷窃狂；纵火狂；病理性赌博；拨毛发癖；品行障碍；倦怠；紧张；慢性疲劳综合症；尽夜节律障碍；睡眠障碍；睡眠呼吸障碍；呼吸不足综合症；行为障碍；老年行为障碍；与痴呆有关的行为障碍；与ADHD、Asperger综合症和自闭症有关的强迫和注意谱系障碍；痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和躁动行为；与HPA轴活动过强有关的胰岛素抗性；鞭样损伤；害怕飞行、电梯和小房间；以及弱视。
9.权利要求8的应用，其中化合物I是晶态，条件是该化合物不是盐酸盐。
10.权利要求8的应用，其中化合物I是氢溴酸盐。
11.权利要求10的应用，其中化合物I是在大约6.08、14.81、19.沈和25.30° 2 θ处有XRPD峰的晶体。
12.权利要求11的应用，其中化合物I具有图1描述的XRPD。
13.权利要求8-12中任一项的应用，其中所述的药物是约l_60mg化合物I的单位剂量。
14.权利要求13的应用，其中所述的药物是用于口服的约10-40mg单位剂量的 4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶的氢溴酸盐。
15.4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及基治疗上可接受的盐用于治疗选自下述的一种疾病精神运动迟缓；重症抑郁；心境恶劣障碍；环性气质；由于全身性医学状况造成的心境障碍；物质诱发的抑郁；复发性抑郁；单次发作抑郁症；儿童抑郁症；非典型抑郁症；中风后抑郁症；衰竭性抑郁；与胃肠疼痛、IBS、滥用、敌意、易激惹、疲劳、焦虑(焦虑性抑郁)、路易体病、亨廷顿病或多发性硬化有关的抑郁；与疼痛有关的广泛性焦虑障碍；季节性情感障碍(SAD)；高血压风险增高的患者中的抑郁或焦虑；有睡眠问题的患者的抑郁或焦虑；应激相关障碍；急性应激；痴呆；轻度认知损伤(MCI)；血管性痴呆；脑白质稀疏； 小血管病；与情感障碍、抑郁、广泛性抑郁、重症抑郁障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂、帕金森病、痴呆、艾滋病痴呆、ADHD、与年龄有关的记忆损伤、唐氏综合症、癫痫、创伤性脑损伤、Asperger综合症和色氨酸水解酶基因变异相关的认知损伤；经前、经期或经后焦虑障碍；病理性喊叫；自闭症；肥胖；厌食症；贪食症；狂食；冲动控制障碍；间歇性暴发性障碍；偷窃狂；纵火狂；病理性赌博；拨毛发癖；品行障碍；倦怠；紧张；慢性疲劳综合症；尽夜节律障碍；睡眠障碍；睡眠呼吸障碍；呼吸不足综合症；行为障碍 ’老年行为障碍；与痴呆有关的行为障碍；与ADHD、Asperger综合症和自闭症有关的强迫和注意谱系障碍；痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和躁动行为；与HPA轴活动过强有关的胰岛素抗性；鞭样损伤；害怕飞行、电梯和小房间；以及弱视。
16.权利要求15的化合物，它是晶体，条件是，该化合物不是盐酸盐。
17.权利要求15的化合物，该化合物是氢溴酸盐。
18.权利要求16的化合物，该化合物是在约6.08、14. 81、19. 26和25. 30° 2 θ处有 XRPD峰的晶体。
19.权利要求18的化合物，其具有图1中描述的XRPD。
20.权利要求15-19中任一项的化合物，它以约l_60mg的单位剂量施用给患者。
21.权利要求20的化合物，它是以约10-40mg向患者口服给药的4_[2_(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶的氢溴酸盐。
全文摘要
提供了4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶及其治疗上可接受的盐的治疗用途。
文档编号A61K31/451GK102202666SQ200880120391
公开日2011年9月28日 申请日期2008年12月11日 优先权日2007年12月14日
发明者A·巴特拉, E·E·詹森, J·琼恩, N·赫夫廷, S·米勒 申请人:H.隆德贝克有限公司, 武田制药北美公司