专利名称：四环素化合物的口服和注射制剂的制作方法
四环素化合物的口服和注射制剂相关申请本申请根据35U. S. C. 119(e)要求2008年3月观日提交的待审的美国专利临时 申请No. 61/040，398的优先权利益，该申请的全部内容以参考引用的方式并入本文。
背景技术：
四环素类抗生素的发展是系统筛选从世界各地收集的土壤样本，以提供能制造杀 菌和/或抑菌组合物的微生物的证据的直接结果。这些新化合物的第一种在1948年以金霉 素的名称推出。两年之后，土霉素问世。这些化合物的化学结构的阐明证实了它们的相似 性，并为这一族的第三个成员四环素在1952年的产生提供了分析基础。在1957年制备了 没有早期四环素中存在的连结环的甲基的新的四环素家族化合物，并在1967年公开上市； 米诺环素的使用不迟于1972年。近来，研究努力集中在开发在各种不同的治疗条件和给药途径下有效的新的四环 素抗生素组合物。还研究了新的四环素类似物，它们可以与原来推出的四环素化合物同样 有效或者更有效。实例包括美国专利No. 2，980，584,2, 990，331,3, 062，717,3, 165，531、 3，454，697,3, 557，280,3, 674，859,3, 957，980,4, 018，889,4, 024，272 和 4，126，680。这些 专利代表了一系列药学活性四环素和四环素类似物组合物。历史上，在四环素研发和推出之后不久，就发现它对防治以下微生物在药理上极 其有效立克次体；多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；造成性病性淋巴肉芽肿、包涵体性 结膜炎和鹦鹉热的病原体。因此，四环素成为闻名的“广谱抗生素”。随着后来确定了它们 的体外抗微生物活性，在实验性感染中的效力以及药理性质，四环素作为一类药物被广泛 用于治疗。然而，四环素对于无论大病或是小病的广泛使用直接导致了对这些抗生素的抗 性发生，即使在高度易感的共生和致病的细菌品种(例如肺炎球菌和沙门氏菌)中也是如 此。四环素抗性微生物的出现已经造成了四环素和四环素类似物组合物作为选用的抗生素 的全面减少。发明概要在一项实施方案中，本发明至少部分地涉及一种9-氨甲基四环素化合物，例如 9-[(2，2_二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐的口服制剂。该制剂可以是片剂或胶囊 的形式。在另一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，其中含有约15-30%，约 16-28 %，约18-25 %，约19-22 %，约19. 5-21. 5 %，或约20 %重量的活性成分，例如9- [ (2， 2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐(例如甲苯磺酸盐)。在又一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，包括带有核心的片剂，其重量约 为 450-550mg，约 480_520mg，约 490_510mg，约 495_505mg，或约 500mg。在另一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，其中含有约70-200mg，约 80-180mg,约 90-160mg,约 100_140mg，约 120_135mg，或约 132. 8mg 当量的活性成分，例如 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐。
在另一实施方案中，本发明还涉及一种片剂，其平均硬度为约2-20KP，约3-18KP， 约 4-16Kp，约 5-15Kp，约 6_15Kp，约 6. 3-14. 5Κρ,约 6. 3-10Κρ,约 6. 3_8Kp，约 6. 3_7Κρ，或约 6. 3-6. 8Κρ。在进一步的实施方案中，本发明还涉及平均硬度为约6. 5Κρ的片剂。在另一实施方案中，本发明还涉及一种片剂，其崩解时间为约5-30分，约7- 分， 约8-25分，约9-23分，约10-22分，或约11-21分。在又一实施方案中，本发明涉及一种片 剂，其崩解时间大于30分钟。在另一实施方案中，本发明还涉及一种片剂，其中含有约5-40%重量的9_[(2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐(例如甲苯磺酸盐)；约50-90%重量的稀释 剂；约0. 01-0. 5%重量的稳定剂；约0. 2-2. 0%重量的助流剂；约3-10%重量的崩解剂；约3-10%重量的润滑剂；任选地约0.5-3. 0%重量的缓冲剂；任选地约0. 1-2. 0%重量的防粘 连剂；以及任选地约1-6%重量的包衣组分，例如包衣着色剂。应当理解，在赋形剂和其它 添加剂方面，术语“一”或“一种”的应用(例如“一种稀释剂”或“一种防粘连剂”)也意味 着包括使用多种不同化合物起同样功能的情形。例如，一种含有数量为50-90%的“一种稀 释剂”的制剂，包括其中使用以该数量存在的单一化合物作为稀释剂的情形，以及合起来以 该数量存在的两种、三种或更多种不同化合物作为稀释剂使用的情形。在另一实施方案中，本发明包括片剂，其中含有约13-30%重量的9-[(2，2_ 二甲 基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约10-60%重量的乳糖；约10-50%重量的微晶 纤维素；约0. 05-0. 25%重量的亚硫酸氢钠；约0. 4-1. 6%重量的二氧化硅；约4. 5-6. 5% 重量的硬脂酸镁或硬脂基富马酸酯钠；约4-6%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；任选地 约1. 0-2. 0%重量的柠檬酸；任选地约0. 7-1. 2%重量的滑石粉；任选地约3-5%重量的 Eudragit E100，和约1-10%重量的0PADRY AMB Red。应当理解，当9_[ (2，2-二甲基丙基 氨基)甲基]米诺环素以盐的形式存在时，百分重量范围应包括游离碱和盐的反离子的重 量(除非重量百分数另外报道，例如表1中示例的那样)。在又一实施方案中，本发明还包括组成如下的片剂约13-30%重量的9_[(2， 2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约15-25%重量的乳糖；约35-45%重 量的微晶纤维素；约0. 17-0. 22%重量的亚硫酸氢钠；约0. 9-1. 重量的二氧化硅；约 4. 5-5. 5%重量的硬脂酸镁或硬脂基富马酸酯钠；约4. 5-5. 5%重量的交联的聚乙烯吡咯 烷酮；不含柠檬酸；不含滑石；不含Eudragit E100，和约3-4. 5%重量的0PADRY AMB Red。 在另一实施方案中，本发明的片剂基本上由以上列出的组分构成。在另一实施方案中，本发明还包括组成如下的片剂；约15-30%重量的9-[(2， 2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约15-25%重量的乳糖；约35-45%重 量的微晶纤维素；约0. 17-0. 22%重量的亚硫酸氢钠；约0. 4-0. 6%重量的二氧化硅；约4.5-5. 5%重量的硬脂酸钠；约4. 5-5. 5%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和约0. 9-1. 1% 重量的滑石粉。在进一步的实施方案中，本发明的片剂基本上由以上列出的组分构成。在又一进一步的实施方案中，本发明还包括组成如下的片剂约沈.56%重量 的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约20. 00%重量的乳糖；约 41. 74%重量的微晶纤维素；约0. 20%重量的亚硫酸氢钠；约0. 50%重量的二氧化硅；约5.00%重量的硬脂酸镁；约5. 00%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和约1. 00%重量的滑 石。在进一步的实施方案中，本发明的片剂基本上由以上列出的组分构成。
在另一实施方案中，本发明还包括组成如下的片剂约13-14%重量的9_[(2， 2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐，约45-55%重量的乳糖，约15-25%重 量的微晶纤维素；约0. 07-12%重量的亚硫酸氢钠；约0. 4-0. 55%重量的二氧化硅；约 5. 5-6. 0%重量的硬脂酸镁或硬脂基富马酸酯钠；约4. 5-5%重量的交联的聚乙烯吡咯烷 酮；约1. 25-1. 75%重量的柠檬酸；约0. 7-1. 2%重量的滑石；和约3_5%重量的Eudragit E100。在进一步的实施方案中，本发明的片剂基本上由以下列出的组分构成。在另一实施方案中，本发明还包括组成如下的一种片剂约195_205mg的9_[(2， 2- 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约155-165mg的乳糖；约295-310mg的 微晶纤维素；约1. 0-2. Omg的亚硫酸氢钠；约30-50mg的交联的微晶纤维素；约6_8mg的二 氧化硅；约30-50mg硬脂酸镁或硬脂基富马酸酯钠；任选地约12. 5-17. 5mg柠檬酸；任选地 约 7. 5-12. 5mg 滑石；任选地约 30_50mg Eudragit ElOO ；以及约 20_40mg0PADRY AMB Red。本发明还至少部分地涉及组成如下的一种片剂约202mg的9-[(2，2_二甲基丙基 氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约161mg乳糖；约3(X3mg微晶纤维素；约1. 5mg亚硫酸 氢钠；约37. 5mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约7. 5mg 二氧化硅；约37. 5mg硬脂基富马酸酯钠； 和约 30mg0PADRY AMB Red。在又一实施方案中，本发明还包括一种组成如下的片剂约120_135mg 9_[(2， 2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约90-110mg乳糖；约190-220mg微晶纤 维素；约0. 8-1. 2mg亚硫酸氢钠；约20-30mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2_3mg 二氧化硅； 约20-30mg硬脂酸镁；和约4-6mg滑石。本发明至少部分地涉及一种组成如下的片剂约132.80mg9-[(2，2_ 二甲基丙基 氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约100. OOmg乳糖；约208. 70mg微晶纤维素；约1. OOmg 亚硫酸氢钠；约25. OOmg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2. 50mg 二氧化硅；约25. OOmg硬脂酸 镁；和约5. OOmg滑石粉。在又一实施方案中，本发明还包括一种组成如下的片剂约135_140mg 9_[(2， 2- 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约500-525mg乳糖；约200_210mg微晶 纤维素；约0. 5-1. 5mg亚硫酸氢钠；约40-60mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约4_5mg 二氧化 硅；约50-70mg硬脂酸镁；约12. 5-17. 5mg柠檬酸；约7. 5-12. 5mg滑石粉；和约30_50mg EudragitElOO0本发明至少部分地还涉及一种组成如下的片剂约138. 5mg9-K2，2_ 二甲基丙基 氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约515mg乳糖；约205. 5mg微晶纤维素；约1. Omg亚硫 酸氢钠；约50mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约5. Omg 二氧化硅；约60mg硬脂酸镁；约15mg柠 檬酸；约IOmg滑石粉；和约40mg Eudragit ElOO0在另一实施方案中，本发明的特色还在于一种口服制剂，其中含有90_120mg 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱和一种可药用的载体。在又一实施方案中，本发明的特色在于一种口服胶囊制剂，其中包含约95_115mg 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱，0.95-1. 15mg亚硫酸氢钠，约 0. 09-0. 115mg无水胶体二氧化硅，和一个胶囊。在另一实施方案中，本发明至少部分地还涉及一种注射制剂，其中含有约 90-1 IOmg 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱和一种可药用的载体(例如水性载体)。本发明至少部分地还涉及一种注射制剂，其中含有约90-110mg9_[(2，2-二甲基 丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱，一种冻干保护剂(lyoprotectant)，一种抗氧化剂，以及 载体。在进一步的实施方案中，本发明至少部分地涉及一种注射制剂，其中含有约 90-1 IOmg 9-[ (2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱，90_110mg蔗糖，0. 9-1. Img 亚硫酸氢钠和一种水性载体。在更进一步的实施方案中，本发明的特色还在于一种注射制剂，其中含有约IOOmg 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素游离碱，IOOmg蔗糖，Img亚硫酸氢钠，pH调节 化合物和水性载体。本发明的特色至少部分地还在于使用本发明的制剂治疗受治疗者的方法。在某些 实施方案中，治疗对象因细菌感染而被治疗。本发明涉及一种口服制剂，其中包含约5-40% 重量的9-[ (2，2- 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐，约50-90 %重量的稀释 剂，约0. 01-0. 5%重量的稳定剂，约0. 2-2. 0%重量的助流剂，约1-11%重量的润滑剂，约 0. 5-10%重量的崩解剂，和任选地0. 5-1. 5%的防粘连剂。例如，稀释剂可以包括乳糖、微晶 纤维素或其组合。在一些实施方案中，口服制剂中还包含缓冲剂、防粘连剂、包衣组分或它们的组I=I O例如，本发明的口服制剂包含约10-30 %重量的9- [ (2，2- 二甲基丙基氨 基)甲基]米诺环素或其盐；约50-90%重量的稀释剂；约0.01-0. 5%重量的稳定剂； 约0. 2-2. 0 %重量的助流剂；约3-10 %重量的润滑剂；约3-10 %重量的崩解剂，和约 0.01-0. 5%重量的防粘连剂。口服制剂的一个实例包含约重量的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲 基]米诺环素甲苯磺酸盐；约10-30%重量的乳糖；约30-50%重量的微晶纤维素；约 0. 05-0. 35%重量的亚硫酸氢钠；约0. 5-1. 5%重量的二氧化硅；约4. 5-6. 0%重量的硬脂 基富马酸酯钠或硬脂酸镁；约4-6%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和约0. 5-1. 5%重量的 滑石粉。口服制剂的一个实例包含约重量的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲 基]米诺环素甲苯磺酸盐；约15-25%重量的乳糖；约35-45%重量的微晶纤维素；约 0. 15-0. 25%重量的亚硫酸氢钠；约0. 8-1. 2%重量的二氧化硅；约4. 8-5. 2%重量的硬脂 基富马酸酯钠或硬脂酸镁；约4. 8-5. 2%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；约0. 15-0. 25%重 量的滑石粉和约3-5%的0PADRY AMB Red。在一项实施方案中，口服制剂含有约90_250mg 9_[ (2，2_二甲基丙基氨基)甲基] 米诺环素或其盐。例如，口服制剂为片剂形式，含有约125_140mg 9_[ (2，2_二甲基丙基氨基)甲基] 米诺环素甲苯磺酸盐；约90-110mg乳糖；约200-220mg微晶纤维素；约0. 75-1. 5mg亚硫 酸氢钠，约20-30mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2-3mg 二氧化硅；约20_30mg硬脂酸镁；约 4. 5-5. 5mg 滑石粉和约 20-40mg 0PADRY AMB Red。本发明还涉及9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐的口服制剂，其
在另一实施方案中，9-Κ2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素是以游离碱或甲 苯磺酸盐的形式口服给药，或以游离碱的形式注射给药。在又一实施方案中，本文中所述制剂施用给需要用该制剂治疗的患者。例如，需要 治疗的患者包括患有、疑似患有、有危险被感染或先前曾被感染(例如细菌感染)的患者。本文中使用的术语“患者”(也称为“受治疗者”)包括需要用本文中的制剂治疗 的任何动物。实例包括家畜，例如奶牛、绵羊、山羊等，以及人。术语“治疗”是指改善、消除或减轻要治疗的疾病(例如细菌感染)的一种或多种 症状。在某些实施方案中，该治疗(disorder)包括与所治疗的感染有关的细菌的主要部分 被消灭或排除。在一些情形，本发明组合物在感染前施用，即作为预防性治疗。在另一实施方案中，感染可以是由以下细菌引起的感染革兰氏阳性病原体 (例如，金黄色葡萄球菌(MSSA)，金黄色葡萄球菌(MRSA)，粪肠球菌，屎肠球菌，屎肠球菌 (VRE (耐万古霉素肠球菌))，肺炎链球菌，肺炎链球菌(PRSP(抗青霉素肺炎链球菌))，化脓含量超过制剂总重量的10%。例如，该制剂是总重量约为500mg的片剂。本发明还涉及一种压制的固体剂型，其中含有9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基] 米诺环素或其盐和至少一种可药用的稀释剂，其中的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米 诺环素或其盐的数量占压制的固体剂型总重量的约20%。例如，压制的固体剂型是总重量 约为500mg的片剂。本发明还涉及本文中描述的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐 的制剂在制造用于治疗受治疗者的感染的药物中的应用。附图简述
图1表示在成粒前被不同尺寸的筛阻留的颗粒的百分数。图2表示在成粒后被不同尺寸的筛阻留的颗粒的百分数。发明详述本发明至少部分地涉及9-氨甲基四环素化合物(例如9-[(2，2_ 二甲基丙基氨 基)甲基]米诺环素)或其盐的口服和注射制剂。本发明的制剂可用于治疗受治疗者(例 如人)的细菌感染。术语“9-氨甲基四环素化合物”包括具有与四环素及其类似物(例如米诺环素， 山环素，多西环素，美他环素等)相似的四环核心结构，并在9-位上被氨甲基部分(例 如-CH2-NR' R”，其中R’和R”彼此独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基，连结形 成环)取代的化合物。优选该四环素化合物是9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环 素或其盐。9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素的结构是
权利要求
1.一种9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐的口服制剂。
2.权利要求1的口服制剂，其中该制剂是片剂形式。
3.权利要求2的口服制剂，其中该制剂含有约5-40%重量的9-[(2，2_二甲基丙基氨 基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐，约50-90%重量的稀释剂，约0.01-0. 5%重量的稳定剂， 约0. 2-2. 0%重量的助流剂，约1-11%重量的润滑剂，约0. 5-10%重量的崩解剂，和任选地 0. 1-1. 5%的防粘连剂。
4.权利要求3的口服制剂，其中稀释剂包括乳糖、微晶纤维素或其组合。
5.权利要求3的口服制剂，其中还含有缓冲剂、防粘连剂、包衣组分或它们的组合。
6.权利要求2的口服制剂，其中该制剂含有约10-30%重量的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐； 约50-90%重量的稀释剂； 约0.01-0. 5%重量的稳定剂； 约0. 2-2.0%重量的助流剂； 约3-10%重量的润滑剂； 约3-10%重量的崩解剂；和 约0. 01-0. 5%重量的防粘连剂。
7.权利要求6的口服制剂，其中含有约沈-28%重量的9-[ (2，2- 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐； 约10-30%重量的乳糖； 约30-50%重量的微晶纤维素； 约0. 05-0. 35%重量的亚硫酸氢钠； 约0. 5-1. 5%重量的二氧化硅； 约4. 5-6. 0%重量的硬脂基富马酸酯钠或硬脂酸镁； 约4-6%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和 约0. 5-1. 5%重量的滑石粉。
8.权利要求7的口服制剂，其中含有约沈-28%重量的9-[ (2，2- 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐； 约15-25%重量的乳糖； 约35-45%重量的微晶纤维素； 约0. 15-0. 25%重量的亚硫酸氢钠； 约0. 8-1. 2%重量的二氧化硅； 约4. 8-5. 2%重量的硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁； 约4. 8-5. 2%重量的交联的聚乙烯吡咯烷酮； 约0. 15-0. 25%重量的滑石粉；和 约 3-5%重量的 OPADRY AMB Red。
9.权利要求1的口服制剂，其中该制剂含有约90-250mg9_[ (2，2-二甲基丙基氨基) 甲基]米诺环素或其盐。
10.权利要求9的口服制剂，其中该制剂是片剂形式，片剂的基本组成是 约125-140mg 9_[ (2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐；约90-1 IOmg乳糖；约0. 75-1. 5mg亚硫酸氢钠；约20-30mg交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2-;3mg 二氧化硅；约20-30mg硬脂酸镁；约4. 5-5. 5mg滑石粉；和约 20-40mg OPADRY AMB Red。
11.权利要求1的口服制剂，其中含有90-180mg9_[ (2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米 诺环素游离碱和可药用的载体。
12.权利要求2的口服制剂，其中该口服制剂用直接压制法、辊压法或其组合压制。
13.权利要求12的口服制剂，其中9-[(2，2_二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐 的含量超过制剂总重量的10%。
14.一种压制的固体剂型，其中含有9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其 盐及至少一种可药用的稀释剂，其中9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐的 含量约为该压制的固体剂型总重量的20%。
15.一种注射制剂，其中含有约90-110mg的9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环 素游离碱和一种可药用载体。
16.权利要求15的注射制剂，其中该制剂还含有选自冻干保护剂、抗氧化剂和pH调节 剂的一种或多种组分。
17.权利要求16的注射制剂，其中该制剂的基本组成是约100mg9-K2，2-二甲基丙 基氨基)甲基]米诺环素游离碱，IOOmg蔗糖，Img亚硫酸氢钠，pH调节剂化合物和水性载 体。
18.权利要求1的制剂在制造用于治疗受治疗者的感染的药物中的应用。
19.一种制备药物制剂的方法，包括将根据权利要求1的口服制剂成粒，然后将颗粒制 成口服剂型的形状，其中该口服制剂还含有约50-90%重量的稀释剂，约0. 01-0. 5%的稳 定剂，约0. 2-2. 0%重量的助流剂，约1-11%重量的润滑剂，和约0. 5-10%重量的崩解剂。
20.权利要求19的方法，其中的成粒包括辊压，并且该颗粒含有超过10%重量的 9-[(2，2_ 二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素。
全文摘要
描述了四环素化合物的注射和口服制剂。在一项实施方案中，本发明涉及9-氨基甲基四环素化合物或其盐的片剂或胶囊形式的口服制剂。该制剂可用于例如治疗感染。
文档编号A61K31/65GK102046177SQ200980119105
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月28日
发明者S·约翰斯顿 申请人:帕拉特克药品公司