专利名称：联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物及其制备方法，以及此类化合物在制备治疗糖尿病和肥胖症的药物中的应用。
背景技术：
糖尿病是一种由环境因素和遗传因素共同作用所导致的慢性代谢混乱病。它是以高血糖为主要特征的。正常人体内有一定浓度的葡萄糖，为人类的生命活动提供能量。人体进食后，血糖浓度会升高，在胰岛素作用下，人类血液中的葡萄糖进入细胞内，经一系列生化反应，提供日常活动所需的能量。当人体缺乏胰岛素或者靶组织细胞(如骨骼肌细胞、 脂肪组织细胞等)对胰岛素敏感性降低时，血液中葡萄糖不能按正常方式进入组织细胞内进行代谢，导致血糖浓度异常增高，诱发糖尿病。糖尿病按照发病机制的不同，可分为两类1型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)和II型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者约占糖尿病患者总人数的5%，病因是由于人体胰岛β-细胞受到外界环境刺激，发生自身免疫性破坏，而导致人体自身不能合成和分泌胰岛素。II型糖尿病患者约占糖尿病患者总人数的95%，II 型糖尿病发病机制比较复杂，其共同的病理特征是胰岛素分泌的相对缺乏以及胰岛素的抵抗。胰岛素抵抗是指人体胰岛素受体与胰岛素之间的相互作用以及作用后的信号传导发生异常，从而正常剂量的胰岛素产生低于正常水平的生物学效应。糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性终身疾病。从世界范围来看，目前全世界约有2. 5亿患者，预计到2025年将上升到4. 3亿，其中主要为II型糖尿病患者。糖尿病在发达国家和发展中国家增加的幅度有着明显不同，欧美国家为45%，而在发展中国家则已经达到200%，中国糖尿病患者已达9000万人。因此糖尿病及其并发症成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，成为继癌症、心血管疾病之后的世界性第三大疾病。目前用于治疗II型糖尿病的药物有以下几类(1)胰岛素分泌促进剂如磺脲类药物格列吡嗪、格列本脲等，如钾离子通道抑制剂纳格列奈、瑞格列奈等；⑵双胍类如二甲双胍；(3) α-糖苷抑制剂如阿卡波糖；(4)胰岛素增敏荆如PPAR γ抑制剂，吡格列酮， 罗格列酮；(5)基于肠促胰素的相关药物如DPP4抑制剂捷诺维；(6)胰岛素。前5类药物均可口服，具有较好的药物顺应性，但对不同患者疗效各异，且长期服用可产生各种副作用。如，磺酰脲类药物可导致低血糖，PPARy抑制剂可导致肝、肾毒性，以及心血管事件。胰岛素虽然有效，但要达到最好的效果，每天需注射4次，且使用不当也可能导致低血糖。此外，II型糖尿病患者大多身体肥胖，而治疗II型糖尿病的药物中除双胍类药物外都可使患者体重增加。因此寻找有效的糖尿病药物，特别是那些不导致体重增加的药物具有特别的价值。II型糖尿病和肥胖症都与胰岛素抵抗有着密切的联系。遗传学和生化研究表明， 蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)是一种胰岛素信号的负性调节因子，它和蛋白酪氨酸激酶(PTK) 一起共同调节胰岛素信号的传导，从而调节着人体内脂肪和糖的能量代谢。研究表明，生物体内PTPlB表达过程中出现任何异常变化，都将会导致相关胰岛素及瘦素信号的变化，从而导致人的机体发生相应的病变。1999和2000年，Elchebly 和Klaman分别对小鼠进行PTPlB基因敲除实验，结果表明PTP1B敲除的小鼠对胰岛素敏感性明显增加，并且这种增敏效应具有一定的组织特异性，它可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，但对脂肪组织却无明显影响，同时它还对高脂肪饮食引起的肥胖有一定的抵抗作用(Elchebly M.，et al. science,1999,283(5407),1544-1548)(Klaman L. D.，et al. Molecular andCellular Biology，2000，20 (15)，5479-5489)。Goldstein 的研究还发现，由胰岛素抵抗引起的II型糖尿病患者体内的胰岛素靶组织中PTPlB的表达大大增加， 而PTPlB的过度表达阻断了胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号传导(Goldstein， B. J.，et al. J Clin Endocrinol Metab 2002，87，2474-2480)。以上的研究结果证实，PTPlB 在胰岛素信号传导中起负性调节作用，它的过度表达会引起PTPlB去磷酸化催化活性的增高，从而导致胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损，成为诱发II型糖尿病和肥胖症的主要因素。因此，PTPlB被认为是有效治疗由胰岛素抵抗导致的II型糖尿病的潜在药物靶标。PTPlB的研究和发现无疑成为糖尿病和肥胖症患者的新希望，为药物化学工作者们指出了一个重要研究方向。越来越多的药物研究机构投入到PTPlB抑制剂的研究当中， 寻找结构新颖、高活性、特异性、类药性好的PTPlB抑制剂成为当前药物化学和生物化学研究中的一个热点。
发明内容
本发明的一个目的是提供一系列对蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB有抑制作用的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物。本发明的另一目的是提供所述联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物的制备方法。本发明的又一目的是提供一种用于治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物。本发明的再一目的是提供所述化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB抑制剂的用途，即其在制备用于治疗糖尿病或肥胖症的药物中的应用。根据本发明的目的，提供一类具有如下结构通式⑴的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有的立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物或晶形
权利要求
1. 一类有如下结构通式(I)所示的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有
2.如权利要求1所述的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其特征是，所述的R5为-NR6R7，其中，&为H，R7为苄基，R1 R4 的定义与权利要求1相同。
3.如权利要求1所述的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其特征是，所述的&为-NR6R7，其中，R6为H，R7为哌啶基，且所述哌啶基的氮原子上带有取代基&，R1 R4、R8的定义与权利要求1相同。
4.如权利要求1所述的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其特征是，所述化合物选自如下化合物之一5-[3-(3_苯甲氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3-(3_苯乙氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3-(4_苯甲氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3-(4_苯乙氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；544-(4-苯甲氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4-(4_苯乙氨基苯基)苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[4-(3_苯甲氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5- [4- (3-苯乙氨基苯基)苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5- [3 ‘ - [3- (1-苄基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3 ‘ -[3-(1-苯乙基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-苄基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-苯乙基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苄基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苯乙基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苄基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苯乙基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[3-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮； 5-[3' -[3-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3 ‘ -[3-(1-苯基脲哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[3 ‘ 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[3 ‘ 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[4 ‘ 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4 ‘ 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[4 ‘ -[3-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2_硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮； 5-[4' -[3-(1-苯基脲哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基-2-甲氧基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[3' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[5-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苯磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' 44-(1-苄磺酰基哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基-6'-甲氧基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4 ‘ -[3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-(3-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；5-[4' -[3-(1-(3-氟苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮；和5- ' -[3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-4-氨基)苯基]苯亚甲基]-2-硫代-4-噻唑酮。
5. 一种制备联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有的立体异构体、其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的方法，其特征在于包括以下步骤
6. 一种制备联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有的立体异构体、其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的方法，其特征在于包括以下步骤
7.学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的方法，其特征在于包括以下步骤 R3a .R3
8.—种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所述的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有的立体异构体、其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物作为有效成分，并含有药学上可接受的载体及辅料。
9.如权利要求1-4任一项所述的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物或其所有的立体异构体、其药理学上可接受的盐、前药或其溶剂化物在制备用于预防、延缓或治疗由 PTPlB介导的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述由PTPlB介导的疾病为糖尿病或肥胖症。
全文摘要
本发明涉及结构一类如下通式(I)所示的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物及其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物。通过生物活性测试证明，该类化合物能够明显地抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP)1B的活性。因此，本发明的联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物可用作蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂而用于预防或对症治疗糖尿病或肥胖症。
文档编号A61K31/426GK102558088SQ20101062199
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者姜如炜, 孟韬, 张豹子, 李佳, 沈竞康, 王昕 , 马兰萍 申请人:中国科学院上海药物研究所