专利名称：一种制备含有苯并呋咱环类抗高血压药物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，更具体地涉及药物达罗地平的制备方法。
背景技术：
达罗地平(darodipine)为强效的二氢吡啶类钙拮抗剂，具有很好的抗高血压的作用，并对稳定型心绞痛有效，其特点是具有较大的药物浓度分布，在人体血浆中半衰期长达llh。临床除有明显的降压和抗心绞痛效果外，对哮喘病人有支气管扩张作用，能防止支气管痉挛。达罗地平作用优于硝苯地平，用于轻、中度原发性高血压患者，可降低仰卧和标准动脉血压，对心率无不良影响。达罗地平(Darodipine)、尼卡地平和尼芬地平在10_6M时在低浓度5. 5mM)和高浓度Q2mM)的葡萄糖反应中对大鼠胰岛释放的胰岛素呈抑制作用。经12例哮喘志愿者的双盲、交叉、随机、安慰剂对照试验表明，达罗地平或者安慰剂经口服，第一天剂量为75mg，第二、三天为150mg，第二天服用达罗地平后，就基线值看， 一秒钟用力最大呼出量显著增加，平均最大、增长率为15士4%，而给安慰剂后为3士2%。 本品抑制运动诱发的支气管痉挛。19例心绞痛患者经双盲、交叉试验表明，服用达罗地平75或者150mg，每日3次， 连续2周，结果16/18例患者的踏旋器运动时何延长，两种剂量均增长运动时间50%。本品对静止心率和最大心率无明显作用，但是大剂量时诱发静止状态的立位性收缩血压略微降低(从130 123mm Hg)。未发现血象和生化异常。经6例慢性、稳定性心纹痛患者的双盲、交叉、随机试验表明，口服达罗地平25mg 和50mg显示了中等急速的抗心绞痛的效用。对照原来的动物和人的慢性试验.观察到反射性的心动过速作用，这说明对人的窦房结的抑制需要一些时间才产生。12例运动诱发较严重的哮喘成年患者，经双盲、随机试验比较了服用达罗地平 75mg，150mg,尼芬地平30mg和安慰剂的效果，服用达罗地平150mg和尼芬地平可观察到运动前轻微的支气管扩张，但是仅在尼芬地平用药后明显。唯有达罗地平150mg可显著抑制运动诱发性哮喘，其一秒钟用力呼出量最大降低率为对士13%。而安慰剂为40士 16%。服用尼芬地平、达罗地平150mg，达罗地平75mg和安慰剂后分别有6，5，1，0例头痛的报道，主观上认为服用尼芬地平后尤为严重。美国专利US4466972和欧洲专利EP0000150公开了达罗地平的合成方法。化合物
的合成方法及其结构如下
权利要求
1.一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，其特征在于，包括步骤A、在惰性溶剂中，在引发剂存在的条件下，使用卤代试剂对4-甲基苯并呋咱进行取代卤化，形成4-卤甲基苯并呋咱；B、在惰性溶剂中，4-卤甲基苯并呋咱与氧化剂进行反应、最终得到4-甲酰基苯并呋咱C、4-甲酰基苯并呋咱与乙酰乙酸酯，在催化剂存在的条件下，发生Hantzsch反应制备达罗地平。
2.根据权利要求1所述的一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，特征在于步骤A中惰性溶剂是指四氯化碳、氯苯；引发剂是指过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈；卤代化试剂是指溴素、NBS、NCS、1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙酰脲；
3.根据权利要求1所述的一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，特征在于步骤B中氧化剂是指二甲亚砜(DMSO)、5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DMAPO)、 N-氧化吡啶、氧化三甲胺(TMAO)、硝基烷烃钠盐、对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐。
4.根据权利要求1所述的一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，特征在于步骤C中催化剂是指氮化镁、碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵。
5.根据权利要求1所述的一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，特征在于步骤C中乙酰乙酸酯是指乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备含有呋咱环类抗高血压药物的合成方法，以4-甲基苯并呋咱为原料，经溴化、氧化反应制备重要中间体4-甲酰基苯并呋咱、再与乙酰乙酸酯发生Hantzsch反应制备目标化合物。本发明与其它工艺相比，它具有反应条件温和，操作简单，高效，收率高等特点，具有一定的工业化生产前景。
文档编号A61P9/12GK102285978SQ20111017569
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日
发明者何勇, 吴宗好, 李甲甲, 陈仕云, 高永好 申请人:合肥华方医药科技有限公司